Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta: 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-l-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Amlator 10 mg/5mg filmtabletta Amlator 10 mg/10mg filmtabletta Amlator 20 mg/5mg filmtabletta Amlator 20 mg/10mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta: 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-l-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta: 10 mg atorvasztatin (atorvasztatin-l-lizin formájában) és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta: 20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-l-lizin formájában) és 5 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta: 20 mg atorvasztatin (atorvasztatin-l-lizin formájában) és 10 mg amlodipin (amlodipin-bezilát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Amlator 10 mg/5 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán CE3 mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. Amlator 10 mg/10 mg filmtabletta: Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, egyik oldalán CE5 mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. Amlator 20 mg/5 mg filmtabletta: Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, egyik oldalán CE4 mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta: Fehér, hosszúkás, mindkét oldalán domború, egyik oldalán CE6 mélynyomású jelöléssel ellátott, másik oldalán jelzés nélküli filmtabletta. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok OGYI/38791/2011 OGYI/38794/2011 OGYI/38798/2011 OGYI/38800/ verzió

2 2 Az Amlator azon felnőtt betegek számára javasolt szubsztitúciós kezelésként, akiknél a magas vérnyomás (krónikus stabil koronária-betegséggel, vagy anélkül) mellett az alábbi kórállapotok valamelyike szintén fennáll, és ugyan olyan dózisú atorvasztatin és amlodipin monokomponensű készítménnyel kontrolálható a betegségük, mint az Amlator atorvasztatin és amlodipin dózisai: - primér hypercholesterolaemia (beleértve a familiáris eredetű hypercholesterolaemia heterozigóta formáját, vagy a kevert hyperlipidaemia (IIa és IIb típusnak megfelelő a Fredrickson-féle osztályozás szerint), - homozigóta familiáris eredetű hypercholesterolaemia. 4.2 Adagolás és alkalmazás Az Amlator nem javasolt kezdeti terápiaként. Az Amlator összetevőinek, az amlodipinnek és az atorvasztatinnak a gyógyszeradagolási előírások szerint egyedileg megállapított adagjai határozzák meg az Amlator dózisát. A dózistitrálások eredménye alapján az ajánlott adag naponta 1 darab Amlator 10 mg/5 mg, 1 darab Amlator 10 mg/10 mg, 1 darab Amlator 20 mg/5 mg vagy 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta. A maximális dózis naponta 1 darab Amlator 20 mg/10 mg filmtabletta. A gyógyszer bármely napszakban, étkezéstől függetlenül bevehető. Időskorú betegek A 70 évesnél idősebb betegek esetében a javasolt dózis szedése mellett a hatékonyság és a biztonságosság az átlagpopulációéval megegyező. Gyermekek és serdülőkorúak Gyermekek és serdülők esetében nincs adat az Amlator biztonságosságát és hatásosságát illetően, ezért alkalmazása ebben a populációban nem ajánlott. Májkárosodásban szenvedő betegek Az atorvasztatin használata elővigyázatosságot igényel májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd a 4.4 és a 5.2 pontot). Az atorvasztatin ellenjavallt az aktív májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd a 4.3 pontot). Veseelégtelenségben szenvedő betegek A vesekárosodás mértéke nem korrelál a plazmában mért amlodipinszinttel, és a vesebetegségnek sincs hatása sem az atorvasztatin plazmakoncentrációjára, sem a lipidekre kifejtett hatására. Erre való tekintettel vesebetegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd a 4.4 pontot). Az amlodipin nem dializálható. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, vagy dihidro-piridinekkel, sztatinokkal, vagy a készítmény bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos hipotenzió. Sokk, beleértve a kardiogén sokkot is. A balkamra jelentős kiáramlási akadálya (pl. nagymértékű aorta-sztenózis). Akut myocardialis infarktust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Aktív májbetegség, vagy a szérum transzamináz-szintek tisztázatlan okból a normális érték felső határának háromszorosát meghaladó, tartósan magas szintje (lásd a 4.4 pontot). Terhesség és szoptatás. Fogamzóképes kor, ha a nőbeteg nem használ megfelelő fogamzásgátló eljárást (lásd a 4.6 pontot). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Szívelégtelenség

3 3 A kalcium-csatorna gátlókat általában óvatosan kell adagolni szívelégtelenségben szenvedő betegeknek. Egy hosszantartó placebó kontrollált vizsgálatban (PRAISE-2) kimutatták, hogy a NYHA III-IV súlyossági csoportba tartozó betegeknél az amlodipinnel történő kezelés összefüggést mutatott ugyan a pulmonalis ödéma előfordulásának növekedésével, de a szívelégtelenség rosszabbodásának gyakorisága az amlodipinnel kezelt csoportban nem mutatott szignifikáns különbséget a placebóhoz képest (lásd az 5.1 pontot). Hipertenziv krízis Az amlodipin biztonságossága és hatékonysága hipertenziv krízisben nem bizonyított. Májra gyakorolt hatás A kezelés megkezdése előtt és majd az alatt is szabályos időközökben el kell végezni a májfunkciós próbákat. Azon betegek esetében, akiken májkárosodásra utaló bármilyen jelek vagy tünetek jelentkeznek az Amlator szedése idején, haladéktalanul el kell végezni a májfunkciós próbákat. Azokat a betegeket, akiknél a transzamináz-értékek emelkednek, a lelet normalizálódásáig megfigyelés alatt kell tartani. Ha a transzamináz-értékek (ALAT vagy ASAT) tartósan meghaladják a normál érték felső határának háromszorosát, ajánlott az Amlator adagját csökkenteni vagy a kezelést abbahagyni (lásd a 4.8 pontot). Az amlodipin felezési ideje a plazmában károsodott májfunkciójú betegeknél megnő. Adagolási ajánlásokat még nem dolgoztak ki az ilyen betegek számára. Ezt figyelembe véve náluk az amlodipint óvatosan kell alkalmazni. Az Amlatort óvatosan kell alkalmazni olyan betegek esetében, akik jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztanak és/vagy akiknek kórtörténetében májbetegség szerepel. Sztrók megelőzése agresszív koleszterinszint csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels -SPARCL) A sztrók alcsoportjainak post-hoc analízise során azoknál a koronáriabetegség nélküli betegeknél, akik nemrég sztrókon vagy tranziens ischaemiás rohamon estek át, a hemorrhagias sztrók nagyobb arányú előfordulását találták a 80 mg-nyi atorvasztatint szedőknél, mint a placebót kapóknál. Ez a megemelkedett kockázat különösen a prior hemorrhagias sztrókon vagy lacularis infarctuson a tanulmány kezdete előtt áteső betegeknél volt figyelemreméltó. Esetükben a 80 mg-os dózisban adott atorvasztatin kockázat/előny egyenlegének megítélése bizonytalan. A kezelés megkezdése előtt a hemorrhagias sztrók potenciális kockázatát figyelembe kell venni (lásd az 5.1 pontot). Alkalmazás időskorú betegeknél Idős betegek kezelésekor a dózisemelést óvatosan kell végrehajtani (lásd az 5.2 pontot). Alkalmazás gyermekkorban Az Amlator gyermekkorban nem indikált. Használata veseelégtelenség fennállásakor Ezen betegeknél az amlodipin a szokásos adagban alkalmazható. A vesekárosodás mértéke nem korrelál a plazmában mért amlodipinszinttel. Az amlodipin nem dializálható. A vázizomzatra gyakorolt hatások Egyéb HMG-CoA-reduktázgátló (sztatin) kezeléshez hasonlóan az atorvasztatin is kapcsolatba hozható myalgia, myositis, myopathia ritka kialakulásával, ami progresszálódhat rhabdomyolysissé is. Ez az akár veseelégtelenséghez vezető, potenciálisan életveszélyes állapot, amire a jelentősen megemelkedett kreatin-kináz(ck)-szintek (a normál érték tízszeresét meghaladó), a myoglobinaemia és a myoglobinuria jellemzőek. A terápia megkezdése előtt Az Amlator kezelés előtt, a monokomponensként atorvasztatint tartalmazó gyógyszer adagolásának elkezdésekor körültekintően kell eljárni rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők meglétekor. A sztatinterápia megkezdése előtt meg kell mérni a kreatin-kináz (CK) szintjét az alábbi esetekben:

4 4 vesekárosodás, hypothyreosis, örökletes eredetű vázizomzati megbetegedések az egyéni vagy családi kórelőzményben, sztatin vagy fibrát okozta muscularis toxicitás előfordulása a kórelőzményben, májbetegség a kórelőzményben és/vagy nagy mennyiségű alkohol fogyasztása, idős korban (>70 év) a CK-szint ellenőrzésének szükségessége megfontolandó egyéb, a rhabdomyolysisre hajlamosító tényezők függvényében, olyan esetekben, amikor a plazmaszintek emelkedése előfordulhat, pl. kölcsönhatások (lásd 4.5 pontot) miatt, vagy speciális betegcsoportoknál, beleértve a genetikai szubpopulációkat is (lásd 5.2 pontot). Ezekben az esetekben a kezelés kockázata a lehetséges terápiás előny figyelembevételével megfontolandó, a klinikai monitorozás javasolt. A kezelést nem szabad megkezdeni, ha a CK-szint jelentősen (a normális érték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett. A kreatin-foszfokináz mérése A kreatin-kináz (CK) mérését nem szabad kimerítő fizikai aktivitás után, vagy bármilyen, CK-szint növekedését kiváltó tényező fennállásakor végezni, mivel ezen körülmények az értékek értelmezését megnehezítik. Amennyiben a CK-szint jelentősen (a normális érték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben) emelkedett az alapvizitkor, az értéket 5-7 nap múlva elvégzett méréssel ellenőrizni kell. A kezelés alatt A betegeket meg kell kérni, hogy azonnal jelentsék, ha izomfájdalmat, izomgörcsöt vagy izomgyengeséget tapasztalnak, különösen, ha azt rossz közérzet vagy láz kíséri. Ha ilyen tünetek jelentkeznek az Amlator kezelés során, CK-szint mérést kell végezni. Amennyiben a mért értékek jelentősen emelkedettek(a normál érték felső határának ötszörösét meghaladó mértékben), a kezelést le kell állítani. Ha az izomzattal kapcsolatban jelentkező tünetek súlyosak és napi kellemetlenséget okoznak, a kezelés leállítását akkor is meg kell fontolni, ha a CK-szint nem haladja meg a normál érték felső határának ötszörösét. Ha a tünetek megszűnnek és a CK-szint visszatér a normál tartományba, szoros monitorozás mellett mérlegelhető a legalacsonyabb dózissal az Amlator-kezelés újbóli elindítása. Az atorvasztatint el kell vonni, ha klinikailag szignifikánsan megemelkednek a CK-szintek (a normális érték felső határának tízszeresét meghaladó mértékben) vagy ha rhabdomyolysis gyanúja merül fel, vagy a betegség diagnosztizálásra kerül. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A rhabdomyolysis kockázatát növeli az atorvasztatin bizonyos szerekkel történő együttadása, melyek megnövelhetik az atorvasztatin plazmakoncentrációját. Ezek a szerek a CYP3A4 erős inhibitorai vagy transzportfehérjék (úgymint a ciklosporin, a telitromicin, a klaritromicin, a delavirdin, a sztiripentol, az itrakonazol, a ketokonazol, a vorikonazol, a pozakonazol és a HIV-proteáz gátlószerei, köztük a ritonavir, a lopinavir, az atazanavir, az indinavir és a darunavir, stb.). A myopathia kockázatát szintén növelheti a párhuzamos gyógyszerhasználat a következő szerekkel: gemfibrozil és egyéb fibrinsavszármazékok, eritromicin, niacin és ezetimib. Amennyiben lehetséges, alternatív (kölcsönhatást nem mutató) terápiát kell fontolóra venni a fent említett gyógyszerek helyettesítésére. Azokban az esetekben, amikor ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása atorvasztatinnal egyidejűleg szükséges, az együttadás előnyét és kockázatát gondosan mérlegelni kell. Amikor a beteg az atorvasztatin plazmaszintjét növelő gyógyszert kap, az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazása ajánlott. Emellett a CYP3A4 erős inhibitorainak alkalmazása esetén az atorvasztatin alacsonyabb kezdődózisának adása megfontolandó és a páciensek megfelelő klinikai monitorozása ajánlott (lásd 4.5 pont).

5 Az atorvasztatin fuzidinsavval való együttadása nem ajánlott, ezért a fuzidinsav-terápia alatt az atorvasztatin szedésének átmeneti felfüggesztése megfontolandó (lásd 4.5 pont). 5 Intersticiális tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improductiv köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egy egészséges résztvevőkkel végzett, 10 mg amlodipint és 80 mg atorvasztatint vizsgáló gyógyszergyógyszer kölcsönhatási tanulmány adatai azt mutatják, hogy az atorvasztatin AUC értéke 18%-kal emelkedett. A 10 mg amlodipin többszörösével együtt adott 80 mg atorvasztatin nem mutatott szignifikáns változásokat az atorvasztatin egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikai paramétereiben. Nem folytattak gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatokat az atorvasztatin és amlodipin kombinációjával és egyéb gyógyszerekkel, de az amlodipinnel és az atorvasztatinnal külön-külön végeztek ilyen tanulmányokat az alábbiak szerint: Kölcsönhatások amlodipinnel Más gyógyszerek hatásai az amlodipinre CYP3A4 inhibitorok: A CYP3A4 inhibitor eritromicin párhuzamos használata fiatal betegeknél, és a diltiazem az időskorú betegek esetében az amlodipin plazmakoncentrációit 22%-kal, illetve 50%-kal emelte meg. A klinikai jelentősége azonban még bizonytalan ezeknek az eredményeknek. Nem zárható ki, hogy a CYP3A4 erős inhibitorai (pl. a ketokonazol, az itrakonazol és a ritonavir) nagyobb mértékben növelhetik az amlodipin plazmakoncentrációit, mint a diltiazem. Az amlodipin együttes alkalmazásacyp3a4 inhibitorokkal elővigyázatosságot igényel. Azonban ezidáig nem jelentettek ilyen kölcsönhatásoknak tulajdonítható mellékhatásokat. CYP3A4 induktorok: Nincsenek elérhető adatok a CYP3A4 induktorok amlodipinre gyakorolt hatására vonatkozóan. A CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin, lyukaslevelű orbáncfű) párhuzamos használata alacsonyabb amlodipin koncentrációt eredményezhet. Ezért az amlodipin és a CYP3A4 induktorok együttadása óvatosságot igényel. Klinikai interakciós vizsgálatokban a cimetidin, a grépfrút-juice, alumínium/magnézium tartalmú antacidum, szildenafil együttadása nem befolyásolta az amlodipin farmakokinetikáját. Az amlodipin hatása egyéb gyógyszerekre Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik egyéb vérnyomáscsökkentő szerek antihipertenziv hatásához. Klinikai interakciós vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta szignifikánsan az atorvasztatin, a digoxin, az etanol (alkohol), a warfarin és a ciklosporin farmakokinetikáját. Az amlodipinnek nincs hatása a laboratóriumi paraméterekre. Kölcsönhatások atorvasztatinnal Más gyógyszerek hatásai az atorvasztatinra Az atorvasztatint a citokróm P450 3A4 metabolizálja. A transzportfehérjék (pl. a hepatikus uptake transzporter OATP1B1-é) szubsztrátja az atorvasztatin. Az atorvasztatint citokróm P450 3A4 gátlókkal vagy a transzportfehérjék gátlóival együttadva az atorvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedhet, ami a myopathia megnövekedett kockázatához vezethet. Ennek a kialakulásának valószínűsége abban az esetben is nő, ha az atorvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel szedik együtt,

6 amik önmagukban is kiválthatják a myopathiat. Ilyenek pl. a fibrinsav-származékok és az ezetimib (lásd 4.4 pont). 6 CYP 3A4 inhibitorok CYP3A4-et erősen gátló gyógyszerek az atorvasztatin plazmaszintjét jelentősen növelik (lásd az 1. táblázatot és az alábbi információt). Ezért együttes alkalmazása potens CYP3A4 inhibitorokkal (pl. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, sztiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, pozakonazol, és HIV-proteáz gátlók, beleértve a ritonavirt, a lopinavirt, az atazanavirt, a darunavirt, stb.) lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben ezeknek a gyógyszereknek a szedése atorvasztatin mellett is elkerülhetetlen, alacsonyabb kezdő adag és maximális dózis alkalmazását kell fontolóra venni. A betegek alapos klinikai monitorozása ajánlatos ilyen esetekben (lásd az 1. táblázatot). A közepesen erős CYP3A4 gátló gyógyszerek (pl. eritromicin, diltiazem, verapamil, flukonazol) is megnövelhetik az atorvasztatin plazmaszintjét (lásd az 1. táblázatot). A myopathia megnövekedett kockázatát figyelték meg a sztatinokkal kombinált eritromicin-kezelés mellett. Interakciós vizsgálatokat az amiodaron és a verapamil atorvasztatinra gyakorolt hatására vonatkozóan még nem végeztek. Mind az amiodaron, mind a verapamil közismerten gátolja a CYP3A4 aktivitását, így együtt adásuk atorvasztatinnal megnövelheti az atorvasztatin expozícióját. Ezért az atorvasztatin alacsonyabb maximális dózisának alkalmazását kell fontolóra venni. A betegek alapos klinikai monitorozása ajánlatos, ha párhuzamosan mérsékelten potens CYP3A4 gátlókat szednek. Ez a gátlószerrel való kezelés megkezdésekor és dózismódosításainak alkalmával különösen fontos. CYP3A4 induktorok A citokróm P450 3A induktoraival (pl. efavirenz, rifampin, lyukaslevelű orbáncfű) való egyidejű adagolás az atorvasztatin plazmaszintjét különböző mértékben csökkentheti. A rifampin - kettős interakciós mechanizmusa (a citokróm P450 3A indukciója és a hepatocita uptake transzporter OATP1B1 inhibitora) miatt atorvasztatinnal való szimultán adása ajánlott, mivel a rifampin bevételét követően késleltetetten adagolt atorvasztatin az utóbbi szignifikáns plazmakoncentráció csökkenését okozza. Mindemellett a rifampinnak az atorvasztatin májsejtekben mérhető koncentrációira gyakorolt hatása ismeretlen, és ha a két gyógyszer egyidejű szedése elkerülhetetlen, a beteg körültekintő monitorozása szükséges a hatékonyság ellenőrzésére. Transzporter-gátlók A transzportfehérjék inhibitorai (pl. ciklosporin) megnövelhetik az atorvasztatin szisztémás expozícióját (lásd az 1. táblázatot). A hepatikus uptake transzportfehérjék gátlásának az atorvasztatin májsejt-koncentrációkra gyakorolt hatása ismeretlen. Ha az egyidejű szedés elkerülhetetlen, az adag csökkentése és a hatékonyság ellenőrzésére klinikai monitorozás ajánlatos (lásd az 1. táblázatot). Gemfibrozil és fibrát-származékok A fibrátok önmagukban való használata alkalmanként összefüggésbe hozható a vázizomzatot érintő eseményekkel, beleértve a rhabdomyolysist is. Az ilyen esetek kockázata nőhet, ha a fibrátszármazékot atorvasztatinnal egyidejűleg szedik. Amennyiben az együtt adás elkerülhetetlen, az atorvasztatin legalacsonyabb dózisát kell alkalmazni, amivel a terápiás cél elérhető. A beteget megfelelően kell monitorozni (lásd 4.4 pontot). Ezetimib Az ezetimib önmagában történő alkalmazása a vázizomzatot érintő eseményekkel járhat, beleértve a rhabdomyolysist is. Az ilyen esetek kockázata ezetimib és atorvasztatin egyidejű alkalmazása során megnövekedhet. Ezen betegek megfelelő klinikai monitorozása ajánlatos. Kolesztipol A kolesztipol és az atorvasztatin egyidejű alkalmazása az atorvasztatin és aktív metabolitjainak plazmaszintje csökkent (kb. 25%-kal). Ugyanakkor a két szer együttes szedésekor a lipidekre gyakorolt hatások nagyobb mértékűek voltak, mint monoterápiában való alkalmazásuk során. Fuzidinsav Interakciós vizsgálatokat a fuzidinsav atorvasztatinra gyakorolt hatására vonatkozóan még nem végeztek. A forgalomba hozatalt követően más sztatinokhoz hasonlóan vázizomzatot érintő eseményeket beleértve a rhabdomyolysist is jelentettek a fuzidinsav atorvasztatinnal való egyidejű

7 7 használata mellett. A kölcsönhatás mechanizmusa ismeretlen. A betegeket alaposan monitorozni kell, és szükségessé válhat az atorvasztatin-terápia ideiglenes felfüggesztése. Az atorvasztatin hatása az egyidejűleg szedett gyógyszerekre Digoxin Digoxin és 10 mg atorvasztatin többszöri dózisban való egyidejű bevétele a digoxin egyensúlyi koncentrációit enyhén megnövelte. Ezért azokat a betegeket, akik digoxint is szednek, megfelelő megfigyelés alatt kell tartani. Orális fogamzásgátlók Az orális fogamzásgátlók atorvasztatinnal való együttadása a noretiszteron és etinil-ösztradiol plazmakoncentrációinak emelkedéséhez vezet. Warfarin Klinikai vizsgálat alapján a 80 mg atorvasztatin és a krónikusan szedett warfarin egyidejű bevétele a kezelés első 4 napjában a protrombinidő kismértékű (kb. 1,7 sec.) csökkenését eredményezte, ami a folytatólagos atorvasztatin terápia mellett 15 nap alatt normalizálódott. Bár csak nagyon ritka eseteket jelentettek, amikor az antikoaguláns hatás klinikailag szignifikánssá vált, azoknál a betegeknél, akik kumarint szednek, a protrombinidőt az atorvasztatinos kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. A kezelés korai szakában is elég gyakran kell meghatározni ezt a paramétert ahhoz, hogy biztosak lehessünk a szignifikáns eltérések hiányában. Amikor már stabil protrombinidőt lehet regisztrálni, a monitorozást a kumarin terápiában ajánlottaknak megfelelő gyakorisággal elegendő elvégezni általában ha az atorvasztatin dózisát módosítják, vagy a terápiát megszakítják, a fentiekhez hasonlóan kell eljárni. Az atorvasztatin szedését nem hozták ezidáig összefüggésbe vérzésekkel vagy a protrombinidő változásaival az antikoagulánst nem szedő páciensek esetében. 1. táblázat: A párhuzamosan adott gyógyszerek hatása az atorvasztatin farmakokinetikájára Párhuzamosan adott gyógyszer megnevezése és adagolási rendje Tipranavir 500 mg naponta kétszer/ Ritonavir 200 mg naponta kétszer, 8 nap (14-21 nap) Dózis (mg) 40 mg az 1. nap, 10 mg 20 napig Atorvasztatin AUC Klinikai ajánlások # változások & 9.4-szeres Ha az egyidejű adás szükséges, atorvasztatin dózisa ne haladja meg a napi 10 mg-ot. Klinikai monitorozás ajánlott. Ciklosporin 5.2 mg/kg/nap, állandó dózis Lopinavir 400 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig 10 mg naponta egyszer 28 napig 20 mg naponta egyszer 4 napig 8.7-szeres 5.9-szeres Ha az egyidejű adás szükséges, atorvasztatin legalacsonyabb fenntartó dózisának alkalmazása ajánlott. 20 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisnál a klinikai monitorozás ajánlott.

8 8 Klaritromicin 500 mg naponta kétszer, 9 napig Szakvinavir 400 mg naponta kétszer / Ritonavir 300 mg naponta kétszer 5-7 napig, naponta kétszer 400 mg-ra emelve a 8. napon, 5-18 napig, 30 perccel az atorvasztatin adása után 80 mg naponta egyszer 8 napig 40 mg naponta egyszer 4 napig 4.4-szeres 3.9-szeres Ha az egyidejű adás szükséges, atorvasztatin legalacsonyabb fenntartó dózisának alkalmazása ajánlott. 40 mg-ot meghaladó atorvasztatin dózisnál a klinikai monitorozás ajánlott Darunavir 300 mg naponta kétszer/ Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 9 napig Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 4 napig Fozamprenavir 700 mg naponta kétszer / Ritonavir 100 mg naponta kétszer, 14 napig Fozamprenavir 1400 mg naponta kétszer, 14 napig Nelfinavir 1250 mg naponta kétszer, 14 napig Grépfrút lé, 240 ml naponta egyszer* 10 mg naponta egyszer 4 napig 40 mg egyszeri dózis 10 mg naponta egyszer 4 napig 10 mg naponta egyszer 4 napig 10 mg naponta egyszer 28 napig 40 mg, egyszeri dózis 3.3-szeres 3.3-szeres 2.5-szeres 2.3-szeres 1.7- szeres^ 37% Nincs különleges ajánlás. Atorvasztatin szedése mellett nagy mennyiségű grépfrút lé fogyasztása nem ajánlott. Diltiazem 240 mg naponta egyszer 28 napig Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig Amlodipin 10 mg, egyszeri dózis Cimetidin 300 mg naponta négyszer, 2 hétig Magnézium- és alumínium-hidroxid savkötő, 30 ml naponta négyszer, 2 hétig Efavirenz 600 mg naponta egyszer, 14 napig Rifampin 600 mg naponta egyszer, 7 napig (együtt adva) 40 mg, egyszeri dózis 10 mg, egyszeri dózis 80 mg, egyszeri dózis 10 mg naponta egyszer 4 napig 10 mg naponta egyszer 4 hétig 51% 33%^ 18% kevesebb mint 1%^ 35%^ A diltiazem terápia kezdetekor vagy a dózisának módosításakor a beteg megfelelő klinikai monitorozása ajánlott. A legalacsonyabb maximális dózis és klinikai monitorozás ajánlott. Nincs különleges ajánlás. Nincs különleges ajánlás. Nincs különleges ajánlás. 10 mg 3 napig 41% Nincs különleges ajánlás. 40 mg egyszeri dózis 30% Ha az együtt adás elkerülhetetlen a szimultán szedés ajánlatos klinikai monitorozás mellett.

9 9 Rifampin 600 mg naponta egyszer, 5 napig (dózisszeparációval) Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig Fenofibrate 160 mg naponta egyszer, 7 napig 40 mg egyszeri dózis 40 mg egyszeri dózis 40 mg egyszeri dózis 80% 35% 3% Alacsonyabb kezdő dózis és klinikai monitorozás ajánlott. Alacsonyabb kezdő dózis és klinikai monitorozás ajánlott. & Az adatok valahányszoros változásának megadása egy egyszerű arányt ad meg az együtt adás és az atorvasztatin monokomponens között (pl. 1-szeres = nincs változás). A % -ban megadott adatok a %- os relatív változást adják meg az atorvasztatin monokomponenshez viszonyítva (pl. 0% = nincs változás). # Lásd 4.4 és 4.5 pontot a klinikai jelentőségért. * Egy vagy több olyan komponenst tartalmaz, ami a CYP3A4-t gátolja és növeli a CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációit. Egy pohár (240 ml) grépfrút lé elfogyasztása már 20,4%-kal csökkentette az aktív ortohidroxi-metabolit AUC értékét. Nagy mennyiségű grépfrút lé (5 napig napi 1,2 l felett) elfogyasztása az atorvasztatin AUC értékét 2,5-szörösére növelte, és emelkedett az aktív származékok AUC-je is. ** Egyszeri mintavétel 8-16 órával a dózis után. ^ Teljes atorvasztatin equivalens aktivitás. A növekedést jellel, a csökkenést jellel tüntettük fel. 2. táblázat: Az atorvasztatin hatása a párhuzamosan adott gyógyszerek farmakokinetikájára Atorvasztatin és adagolási rendje 80 mg naponta egyszer, 10 napig 40 mg naponta egyszer, 22 napig 80 mg naponta egyszer, 15 napig Gyógyszer/Dózis (mg) Digoxin 0,25 mg naponta egyszer, 20 napig Orális fogamzásgátló, naponta egyszer 2 hónapig - noretindron 1 mg -etinil-östradiol 35 μg * Fenazon, 600 mg egyszeri adag Párhuzamosan adott gyógyszer megnevezése AUC & változás 15% 28% 19% 3% Klinikai ajánlások A digoxint szedő betegeket körültekintően kell monitorozni. Nincs különleges ajánlás. Nincs különleges ajánlás. & A % -ban megadott adatok a %-os relatív változást adják meg az atorvasztatin monokomponenshez viszonyítva (pl. 0% = nincs változás). * Az atorvasztatin és fenazon többszörös dózisának együttadása kismértékű vagy kimutathatatlan hatást mutatott a fenazon clearence-ére nézve. A növekedést jellel, a csökkenést jellel tüntettük fel. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Amlator ellenjavallt terhesség és szoptatás alatt (lásd a 4.3 pontot). Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes nőknek megfelelő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt (lásd 4.3 pontot). Terhesség

10 10 Az atorvasztatin és az amlodipin biztonságos voltát terhesség idején eddig nem bizonyították. Patkányokkal végzett szaporodási vizsgálatokban az ajánlott maximális emberi dózis 50-szeresénél nagyobb dózisánál nem tapasztaltak toxicitást, kivéve a szülési idő kitolódását és a megnyúlt szülési időt. Az atorvasztatin ellenjavallt a terhesség alatt (lásd a 4.3 pontot). Biztonságos voltát terhesség és szoptatás idején eddig nem bizonyították. Kontrollált klinikai vizsgálatokat mindezidáig nem végeztek vele terhes nőkön. A HMG-CoA reduktáz inhibitoroknak való intrauterin kitettséget követő fejlődési rendellenességeket ritkán jelentettek. Az állatkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pontot). Az anya atorvasztatinos kezelése csökkentheti a magzat mevalonát-szintjét, ami a koleszterinbioszintézis prekurzora. Az atheroscerosis krónikus folyamat, ahol a lipidcsökkentő terápia terhesség alatti megszakítása csekély kihatással van a primer hypercholesterolaemiával összefüggő hosszú távú kockázatra. Ezeket az ismereteket figyelembe véve az atorvasztatin terhesség alatt, terhesség tervezésekor és feltételezett terhesség esetén nem adható. Az atorvasztatin-terápiát fel kell függeszteni a terhesség idejére, illetve amíg a terhesség fennállásának lehetőségét ki nem zárják (lásd a 4.3 pontot). Szoptatás Nem ismeretes, hogy az amlodipin, az atorvasztatin és a metabolitjaik kiválasztódnak-e az anyatejbe. Patkányok anyatejében a plazmáéhoz hasonló atorvasztatin és aktív metabolit koncentrációkat mértek (lásd a 5.3 pontot). A súlyos mellékhatások potenciális kockázata miatt az Amlatort szedő nők nem szoptathatják csecsemőjüket (lásd a 4.3 pontot). Az atorvasztatin szoptatás idején ellenjavallt. Termékenység Állatkísérletekben az atorvasztatin nem befolyásolta a nőstények és hímek termékenységét. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az amlodipinnek csekély vagy mérsékelt befolyása lehet a gépjárművezetés és a gépek kezelése során szükséges képességekre. Ha az amlodipint szedő beteg szédülésre, fejfájásra, fáradtságra vagy émelygésre panaszkodik, a reagálóképessége csökkenhet. Az atorvasztatin befolyása a gépjárművezetés és a gépek kezelése során szükséges képességekre elhanyagolható 4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az atorvasztatinnal és az amlodipinnel külön-külön megfigyelt nemkívánatos hatások az Amlator kezelés esetén is potenciálisan előfordulhatnak. A beteg (8755 atorvasztatint, 7311 placebót kapott) adataiból összeállított atorvasztatinplacebó-kontrollos klinikai vizsgálat szerint az átlagosan 53 héten keresztül kezelt betegek 5,2% hagyta abba a kezelést az atorvasztatinos csoportból a nemkívánatos hatások miatt, míg a placebót kapók 4,0%-a. Klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő széleskörű alkalmazásból az atorvasztatin nemkívánatos esemény-profilját az alábbi csoportosítás mutatja be: A mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriák szerint csoportosítottuk: gyakori ( 1/100 <1/10), nem gyakori ( 1/1000 <1/100), ritka ( 1/ <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000).

11 Szervrendszer MedDRA 12.0 Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immunrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek 11 Gyakoriság Atorvasztatin mellékhatásai Gyakori Nasopharyngitis Ritka Thrombocytopenia Nagyon ritka Gyakori Allergiás reakciók Nagyon ritka Anafilaxia Gyakori Nem gyakori Hyperglykaemia Hypoglykaemia, Anorexia Nagyon ritka Nem gyakori Álmatlanság Amlodipin mellékhatásai Thrombocytopenia, Leukopenia Allergiás reakciók Hyperglykaemia Álmatlanság, Hangulatzavarok (beleértve a szorongást), Depresszió Ritka Rémálmok Konfúzió Idegrendszeri betegségek és tünetek Szembetegségek és szemészeti tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Aluszékonyság, Szédülés, Fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Nem gyakori Szédülés, Paraesthesia, Hypoaesthesia, Dysgeusia, Amnézia Ritka Perifériás neuropathia Nagyon ritka Nem gyakori Homályos látás Ritka Látászavarok Nem gyakori Fülcsengés Nagyon ritka Hallásvesztés Nem gyakori Nagyon ritka Gyakori Nem gyakori Syncope, Remegés, Dysgeusia, Hypoaesthesia, Paraesthesia Hipertónia (izmokban), Perifériás neuropathia Látásromlás (beleértve a kettőslátást) Fülcsengés Palpitatio Myocardialis infarctus, Arrhythmia (beleértve a Bradycardiát, a Kamrai tachycardiát és a Pitvarfibrillációt) Kipirulás Hipotónia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Garat-gégetáji fájdalom, Epistaxis Vasculitis Nehézlégzés, Rhinitis, Köhögés

12 Szervrendszer MedDRA 12.0 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek 12 Gyakoriság Atorvasztatin mellékhatásai Gyakori Hasmenés, Székrekedés, Flatulentia, Emésztési zavar, Hányinger Nem gyakori Hányás, Hasi fájdalom (felső és alhasi), Böfögés, Pancreatitis Amlodipin mellékhatásai Hasi fájdalom, Hányinger Hányás, Emésztési zavar, Megváltozott székelési szokások (beleértve a Hasmenést és a Székrekedést), Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei A csontizomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Nem gyakori Hepatitis Ritka Cholestaticus icterus Nagyon ritka Májkárosodás Nem gyakori Csalánkiütés, Alopecia, Bőrkiütés, Pruritus Ritka Nagyon ritka Angioneurotikus ödéma, Hólyagos bőrkiütések (ideértve Erythema multiforme, Stevens-Johnson szindróma és Toxikus epidermalis necrolysis) Gyakori Izomfájdalom, Izületi fájdalom, Végtagfájdalom, Izomgörcs, Ízületek megduzzadása, Hátfájás Nem gyakori Nyakfájás, Izomgyengeség Ritka Myopathia, Myositis, Rhabdomyolysis, Ínrendellenességek, néha Ínszakadással komplikálva Pancreatitis, Gastritis, Fogínyhyperplasia Hepatitis, Sárgaság Alopecia, Purpura, Bőr elszíneződés, Verejtékezés, Pruritus, Exanthema Angioödema, Erythema multiforme, Csalánkiütés, Exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson szindróma, Quincke ödéma, Fényérzékenységi reakció Boka ödéma Izületi fájdalom, Izomfájdalom, Izomgörcsök, Hátfájás Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Nem gyakori Nagyon ritka Gynecomastia Vizeletürítési zavar, nocturia, Gyakori vizelés Impotencia, Gynecomastia

13 Szervrendszer MedDRA 12.0 Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 13 Gyakoriság Atorvasztatin mellékhatásai Gyakori Nem gyakori Rossz közérzet, Gyengeség, Mellkasi fájdalom, Perifériális ödéma, Fáradtság, Pyrexia Amlodipin mellékhatásai Ödéma, Fáradtság Gyengeség, Mellkasi fájdalom, Fájdalom, Rossz közérzet Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori Májenzimszint-emelkedés*, Kreatin-foszfokinázszint emelkedés** Nem gyakori Testtömeg-gyarapodás, Vizeletben fehérvérsejtek megjelenése Nagyon ritka Testtömeg-gyarapodás vagy csökkenés Májenzimszint-emelkedés*** * Mint más HMG-CoA reduktázgátlóknál, úgy az atorvasztatinnal kezelt betegeknél is emelkedett szérum ALAT szintet mutattak ki. Ezek az eltérések általában enyhék, átmenetiek és nem kényszerítik ki a kezelés megszakítását. Klinikailag jelentős (a normális tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó mértékű) ALAT-szint emelkedést az atorvaszatinnal kezelt betegek 0,8%-ánál lehetett tapasztalni. Az enzimemelkedés dózistól függő mértékben jelentkezett, és minden esetben átmenetinek bizonyultak. ** A szérum kreatin-kináz (CK)-szint emelkedését (a normális tartomány felső értékének 3-szorosát meghaladó mértékben) a klinikai vizsgálatok során az atorvasztatinnal kezelt betegek 2,5%- ánál lehetett kimutatni. Más HMG-CoA-reduktázgátlóknál is hasonló arányban észleltek ilyen mértékű CK emelkedést. A normális felső határt több mint 10-szeresen meghaladó CK-értéket az atorvasztatinnal kezelt betegek 0,4%-ában lehetett kimutatni (lásd a 4.4 pontot). *** leginkább az epepangással összefüggésben Számos sztatin esetében a következő mellékhatásokat jelentették: szexuális dysfunkció, depresszió, és kivételes esetekben intersticiális tüdőbetegség, különösképpen hosszú időtartamú kezelés kapcsán (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Az Amlator humán túladagolásáról nem számoltak még be. Amlodipin Tünetek: Szándékos túladagolással kapcsolatban kevés a tapasztalat. Az irodalmi adatok alapján nagymértékű túladagolás során fokozott perifériás értágulatra és reflex tachycardiára lehet számítani. Jelentős és valószínűleg tartós szisztémás hypotensiot jelentettek, amibe a halálos kimenetelű sokkig való fokozódás is beleértendő. Kezelés: Amennyiben klinikailag súlyos hypotensio következne be az amlodipin túladagolása miatt, biztosítani kell a kardiovaszkuláris rendszer aktív támogatását, beleértve a szívműködés és a légzésfunkció monitorozását, a végtagok megemelését, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzését.

14 14 Perifériás vasoconstrictor adását kell megfontolni az értónus és a vérnyomás támogatására, amennyiben ezen gyógyszerek használatának nincs kontraindikációja. A kalcium-csatorna blokkoló hatás megszüntetésére i.v. kalcium-glukonát adása hasznos lehet. Gyomormosás néhány esetben hatékony lehet. Egészséges önkéntesekben az aktív szén használata az amlodipin 10 mg tabletta bevétele után 2 órán belül az amlodipin felszívódási sebességének csökkentését eredményezte. Az amlodipin nem dializálható, mivel nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Atorvasztatin Az atorvasztatin-túladagolás esetében nem áll rendelkezésre specifikus kezelés. Amennyiben túladagolás fordul elő, a beteget tüneti terápiában kell részesíteni és szükség szerint támogató kezeléseket kell végezni. A májfunkciót és a szérum CK-szintet monitorozni kell. Mivel a hatóanyag jelentős mértékben kötődik a plazmafehérjékhez, a hemodialízis várhatóan nem növeli jelentős mértékben az atorvasztatin clearance-ét. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidcsökkentő szerek, HMG CoA reduktáz gátlók, egyéb kombinációk (atorvasztatin és amlodipin), ATC kód: C10BX03 Atorvasztatin Az atorvasztatin a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A mevalonáttá (a szterolok, beleértve a koleszterint is, prekurzorává) történő átalakulása sebesség-meghatározó lépését, a HMG-CoAreduktáz aktivitását szelektív, kompetitív módon gátolja. A májban a trigliceridek és a koleszterin beépülnek a VLDL-be (nagyon kis sűrűségű lipoprotein) és a szövetekhez történő továbbszállítás céljából a plazmába kerülnek. Az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) a VLDL-ből keletkeznek és túlnyomórészt a nagyaffinitású LDL-receptorok révén bomlanak le. Az atorvasztatin a HMG-CoA-reduktáz és a májban folyó koleszterinszintézis következményes gátlása révén csökkenti a plazmában a koleszterin- és a lipoproteinszintet, és emeli a májban lévő sejtfelszíni LDL-receptorok számát, ami gyorsítja az LDL felvételét és lebomlását. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-produkciót és az LDL-részecskék számát. Az atorvasztatin az LDL-receptoraktivitás kifejezett és tartós növekedését hozza létre, a keringő LDL-részecskék minőségének kedvező változásával egybekötve. Az atorvasztatin csökkenti az LDL-koleszterinszintet homozigóta familiáris hypercholesterinaemiás betegekben. A betegek ezen csoportja általában nem reagál a lipidcsökkentő gyógyszerekre. Egy dózis-hatástanulmányban kimutatták, hogy az atorvasztatin csökkenti az összkoleszterin-szintet (30%-46%), az LDL-koleszterinszintet (41% -61%), az apolipoprotein-b-t (34% -50%) és a trigliceridszintet (14% -33%). Ezzel egyidejűleg változó mértékben emeli a HDL-koleszterinszintet és az apolipoprotein-a1-szintet a plazmában. Ezek az eredmények azonos mértékben vonatkoznak a heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában, a hypercholesterinaemia nem familiáris formájában és a kevert hyperlipidaemiában beleértve a nem-inzulinfüggő diabetes mellitust is szenvedő betegre. Az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és az apolipoprotein-b-szintjének csökkentése bizonyítottan mérsékeli a cardiovascularis események és a cardiovascularis halálozás kockázatát. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia

15 15 Egy többközpontú, 8 hetes időtartamú, nyitott végű, a különböző időtartamok szabadon választható extenziós fázisával jellemezhető, 335 beteg bevonásával végzett terápiás hasznú (törzskönyvezés előtti gyógyszerrel kényszerből végzett) vizsgálatban 89 homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteget azonosítottak. Ennek a 89 betegnek az esetében az átlagos LDL-koleszterinszint átlagosan kb. 20%-kal csökkent. Az atorvasztatint maximum 80 mg/nap dózisig adagolták. Atherosclerosis Az (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering (REVERSAL)) atherosclerosis folyamatának visszafordítása agresszív lipid csökkentéssel tanulmányban angiográfiás vizsgálatot követően intravascularis ultrahang vizsgálattal (IVUS) mérték a 80 mg atorvasztatinnal való intenzív lipid csökkentés és a 40 mg pravasztatin standard lipidcsökkentő kezelésnek a koronária artériák atherosclerosisára kifejtett hatását koronáriabetegségben szenvedő betegekben. Ebben a randomizált, kettősvak, többközpontú, kontrollos klinikai tanulmányban 502 betegben végezték el az IVUS vizsgálatot a tanulmány kezdetén és a vizsgálat 18. hónapjában. Az atorvasztatin csoportban (n=253) az atherosclerosis nem progrediált. Az atorvasztatin csoportban az atheroma teljes térfogatában (a vizsgálat elsődleges paraméterében) a kiinduló értékhez képest -0,4% mediánváltozást mértek (p=0,98), míg a pravasztatin csoportban (n=249) a mediánváltozás +2,7% volt (p=0,001). A pravasztatin és az atorvasztatin kezelések hatása között mért különbség statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (p=0,02). Az intenzív lipidcsökkentő terápia kardiovaszkuláris végpontokra (revaszkularizáció szükségessége, nemfatális myocardiális infarktus, koronária-halál) kifejtett hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Az atorvasztatin csoportban az LDL-koleszterinszint a kiinduló 3,98 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) értékről átlagosan 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) értékre csökkent. Ugyanakkor a pravasztatin csoportban az LDL-koleszterinszint (LDL-C) a kiinduló 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) értékről átlagosan 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) értékre csökkent (p<0,0001). Az atorvasztatin ugyancsak szignifikánsan, 34,1%-kal csökkentette az átlagos teljes koleszterinszintet (TC) (pravasztatin: -18,4%, p<0,0001), 20%-kal az átlagos trigliceridszintet(tg) (pravasztatin: -6,8%, p<0,0009) és 39,1%-kal az átlagos apolipoprotein-b-szintet (pravasztatin: -22,0%, p<0,0001). Az atorvasztatin 2,9%-kal növelte az átlagos HDL-koleszterinszintet (HDL-C) (pravasztatin: +5,6%, p=ns). Az atorvasztatin csoportban a C-reaktív protein (CRP) szintje átlagosan 36,4%-kal csökkent, míg a pravasztatin csoportban 5,2%-os csökkenést mértek (p<0,0001). A vizsgálati eredményeket a 80 mg-os hatáserősség alkalmazásával nyerték, ezért az adatok nem extrapolálhatók kisebb hatáserősségekre. A biztonságosságra és tolerálhatóságra vonatkozó adatok a két kezelési csoportban összehasonlíthatóak voltak. Az intenzív lipidszint-csökkentés major kardiovaszkuláris végpontokra gyakorolt hatását ebben a tanulmányban nem vizsgálták. Ebből adódóan a fenti eredmények elsődleges és másodlagos kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatásának klinikai jelentősége ismeretlen. Akut koronária szindróma Az atorvastatin hatása a korai rekurráló ischaemiás eseményekre akut koronária szindrómában (azaz Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes, MIRACL) megnevezésű vizsgálatban 80 mg atorvasztatin hatását értékeltek 3086 (atorvasztatin n=1538; placebo n=1548) akut koronária szindrómás betegben (ideértve a Q-hullám nélküli MI-t és az instabil anginás betegeket is). A kezelés a kórházból való elbocsátás utáni akut fázisban indult és 16 héten át tartott. A napi 80 mg atorvasztatin 16%-kal (P=0.048) csökkentette az elsődleges kombinált végpont kockázatát, amit a következőképp határoztak meg: bármely okból bekövetkező halál, nemhalálos myocardialis infarktus, újraélesztés és szívmegállás után, vagy hospitalizációt igénylő angina pectoris diagnosztizált myocardialis ischaemiával. A diagnosztizált myocardialis ischaemiával járó angina pectoris rehospitalizációjának kockázata szignifikánsan, 26%-kal csökkent (p=0,018). A másik másodlagos végpont kockázatában bekövetkezett változás nem érte el önmagában a statisztikailag szignifikáns mértéket (placebó: 22,2%, atorvasztatin: 22,4%).

16 16 A MIRACL vizsgálatban megfigyelt atorvasztatin biztonságossági profil megegyezett a 4.8 fejezetben leírttal. Cardiovascularis megbetegedés prevenciója Az angol-skandináv kardiológiai kimenetel vizsgálat lipidcsökkentő ágában (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT-LLA) az atorvasztatin hatását a halálos és nemhalálos kimenetelű koszorúér-betegségre mérték fel randomizált, kettősvak, placebó-kontrollos vizsgálatban. Olyan hipertóniás, év közötti betegeket választottak, akiknek még nem volt myocardialis infarktusuk vagy nem kezelték őket anginával, és összkoleszterin (TC)-szintjük <6,5 mmol/l (251 mg/dl) volt. Mindegyikőjüknél legalább három cardiovascularis kockázati tényező is jelen volt az előre meghatározott kockázati tényezőkből: férfiak, >55 év, dohányzás, diabetes, szívkoszorúérbetegség előfordulása első fokú rokonnál, TC:HDL>6, perifériás érbetegség, bal kamra hypertrophia, már előfordult cerebrovascularis esemény, bizonyos EKG-eltérések, proteinuria/albuminuria. nem minden résztvevőt soroltak a nagy rizikójú csoportba kardiovaszkuláris szempontból. Ebben a vizsgálatban a betegek vérnyomáscsökkentő kezelést kaptak (vagy amlodipint, vagy atenololt), valamint vagy naponta 10 mg atorvasztatint (n=5168), vagy placebót (n=5137). Az atorvasztatin abszolút és a relatív kockázatcsökkentő hatása a következő volt: Esemény Relatív kockázat csökkenés (%) Események száma (atorvasztatin vs. placebó) Abszolút kockázat csökkenés 1 (%) p-érték Fatális CHD és nemfatális MI 36% 100 vs % 0,0005 Összes cardiovascularis esemény 20% 389 vs % 0,0008 és revascularisaciós beavatkozás Összes coronaria-esemény 29% 178 vs % 0, A medián 3,3 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. CHD = szívkoszorúér-betegség; MI = myocardialis infarctus. Az összmortalitás és a kardiovaszkuláris mortalitás nem csökkent szignifikánsan (185 szemben 212 esemény, p= 0,17, illetve 74 szemben 82 esemény, p=0,51). A nemek szerinti alcsoport-analízisben (81% férfi, 19% nő), az atorvasztatin előnyös hatását csak a férfiaknál észlelték, a nőknél feltehetően az alacsony eseményráta miatt nem. Az összmortalitás és kardiovaszkuláris mortalitás szám szerint magasabb volt nőbetegek esetében (38 vs.30, illetve 17 vs. 12), de ez a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Statisztikailag szignifikáns terápiás interakciót észleltek az alap antihipertenzív terápiával. Azokban a páciensekben, akiket amlodipinnel kezeltek, az atorvasztatin szignifikánsan csökkentette a primer végpont (fatális CHD és nemfatális MI) (HR 0.47 ( ), p= ) előfordulását, szemben az atenolollal kezelt csoportban (HR 0.83 ( ), p=0.287). Az Együttműködésen alapuló atorvasztatin diabétesz tanulmány (A Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS) randomizált, kettősvak, többközpontú, placebó-kontrollos vizsgálatban az atorvasztatin halálos és nemhalálos kimenetelű kardiovaszkuláris betegségre gyakorolt hatását értékelték év közötti, II-es típusú diabéteszben szenvedő betegek részvételével, akiknél előzőleg nem fordult elő kardiovaszkuláris betegség, valamint LDL-C értékük 4,14 mmol/l (160 mg/dl), TG értékük 6,78 mmol/l (600 mg/dl) volt. Továbbá minden betegnél fennállt legalább egy a következő kockázati tényezőkből: hipertónia, aktív dohányzás, retinopathia, microalbuminuria vagy macroalbuminuria. Ebben vizsgálatban a betegek vagy naponta 10 mg atorvasztatint (n=1428) vagy placebót (n=1410) kaptak medián 3,9 évig tartó utánkövetési periódusban.

17 Az atorvasztatin abszolút és relatív kockázatcsökkentő hatása a következő: Esemény Jelentős cardiovascularis események (halálos és nemhalálos kimenetelű AMI, néma MI, akut CHD miatti halál, instabil angina, CABG, PTCA, revaszkularizáció, sztrók) MI (halálos és nemhalálos Relatív kockázat csökkenés (%) 17 Abszolút kockázat csökkenés 1 (%) Események száma (atorvasztatin vs. placebó) p-érték 37% 3,2% 83 vs , % 1,9% 38 vs. 64 0,0070 kimenetelű AMI, néma MI) Sztrók (halálos és nemhalálos) 48% 1,3% 21 vs. 39 0, medián 3,9 évig tartó utánkövetési szakaszban előfordult események nyers adatainak aránya alapján. AMI=akut myocardialis infarktus; CABG=koronária arteria bypass graft; CHD=koszorúér-betegség; MI=myocardialis infarktus; PTCA=percutan transluminalis koronária angioplastica. Nem mutatkozott különbség a kezelés hatásában a betegek nemét, korát vagy a kiindulási LDL-C szintet figyelembe véve. A halálozási arányban kedvező trend volt megfigyelhető (82 haláleset a placebó csoportban, összehasonlítva a 61 halálesettel az atorvasztatinnal kezelt csoportban; p=0,0592. Rekurráló sztrók A stroke prevenciója agresszív koleszterin-szint csökkentéssel (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)) elnevezésű vizsgálatban napi 80 mg atorvasztatin vagy placebó hatását értékelték a sztrók előfordulására 4731 beteg részvételével, akiknél a megelőző 6 hónapban sztrók vagy átmeneti ischaemiás megbetegedés (transient ischemic attack-tia) fordult elő, azonban szívkoszorúér-betegség (CHD) nem volt megfigyelhető. A betegek 60%-a férfi volt, életkoruk év (az átlag életkor 63 év) közé esett, és az átlagos kiindulási LDL-C szintjük 3,4 mmol/l (133 mg/dl) volt. Az atorvasztatin-kezeléssel elért átlagos LDL-C szint 1,9 mmol/l (73 mg/dl) volt, míg a placebóval 3,3 mmol/l (129 mg/l). Az utánkövetési periódus középértéke 4,9 év volt. A napi 80 mg atorvasztatin 15%-kal csökkentette a halálos vagy nemhalálos sztrók elsődleges végpont kockázatát (kockázati arány 0,85; 95%-os Cl, 0,72-1,00; p=0,05, illetve 0,84; 95,5%-os Cl, 0,71-0,99; p=0,03 az alapértékekhez való igazítás után). Az összhalálozás 9,1% volt (216/2365) az atorvasztatincsoportban, szemben a placebó-csoportban észlelt 8,9%-kal (211/2366). Egy post-hoc értékelésben a 80 mg atorvasztatin csökkentette az ischaemiás sztrók előfordulását (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) és megnövelte a haemorrhagiás stroke előfordulását (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) a placebó-csoporttal összehasonlítva. A haemorrhagiás sztrók kockázata megnövekedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően is haemorrhagiás sztrók fordult elő (7/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebó; kockázati arány 4,06; 95%-os CI, 0,84-19,57), míg az ischaemiás sztrók kockázata közel azonos volt a két csoportban (3/45 atorvasztatin vs. 2/48 placebó; kockázati arány 1,64; 95%-os CI, 0,27-9,82). A haemorrhagiás sztrók kockázata emelkedett azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálatot megelőzően lacunaris infarctus fordult elő (20/708 atorvasztatin vs. 4/701 placebó; kockázati arány 4,99; 95%-os CI, 1,71-14,61), de ugyanakkor az ischaemiás sztrók kockázata szintén csökkent ezeknél a betegeknél (79/708 atorvasztatin vs. 102/701 placebó; kockázati arány 0,76; 95%-os CI, 0,57-1,02). Lehetséges,