1. A GYÓGYSZER NEVE. Simvastatin 1 A Pharma 40 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Átírás

1 1. A GYÓGYSZER NEVE Simvastatin 1 A Pharma 20 mg filmtabletta Simvastatin 1 A Pharma 30 mg filmtabletta Simvastatin 1 A Pharma 40 mg filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 20,0 mg szimvasztatin filmtablettánként. 30,0 mg szimvasztatin filmtablettánként. 40,0 mg szimvasztatin filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Egy 20 mg-os filmtabletta 190 mg laktóz monohidrátot tartalmaz. Egy 30 mg-os filmtabletta 286 mg laktóz monohidrátot tartalmaz. Egy 40 mg-os filmtabletta 381 mg laktóz monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Simvastatin 1 A Pharma 20 mg filmtabletta: narancssárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán törőbemetszéssel, másik oldalán "SIM 20" jelöléssel. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Simvastatin 1 A Pharma 30 mg filmtabletta: fehér, vagy majdnem fehér, ovális alakú, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán törőbemetszéssel, másik oldalán "SIM 30" jelöléssel. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. Simvastatin 1 A Pharma 40 mg filmtabletta: vörösesbarna, ovális alakú, mindkét oldalán domború, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán törőbemetszéssel, másik oldalán "SIM 40" jelöléssel. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK 4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia: Primaer hypercholesterinaemia vagy kevert dyslipidaemia kezelésére, diéta mellett, amikor a diéta vagy az egyéb, nem-farmakológiai módszerek (pl. testmozgás, súlycsökkenés) hatástalannak bizonyulnak. Homozigóta familiaris hypercholesterinaemia kezelésére diéta, és egyéb lipid-csökkentő eljárások (pl. LDL-ferézis) mellett, illetve abban az esetben, amikor ezek az eljárások nem javalltak. Cardiovascularis prevenció: A cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentésére, mind a normál, mind pedig az emelkedett koleszterin-szinttel rendelkező, atherosclerotikus cardiovascularis betegségben, vagy diabetes mellitusban szenvedő betegek részére, egyéb rizikó faktorok csökkentésére, illetve más cardioprotektív terápiák mellett kiegészítő eljárásként (lásd 5.1 pont). 4.2 Adagolás és alkalmazás A Simvastatin 1 A Pharma napi dózistartománya napi mg, amit naponta egyszer, szájon át, OGYI/34844/2012 OGYI/34845/2012 OGYI/34846/2012

2 esténként kell bevenni.. Az adagolás módosításai, amennyiben szükségesek, legalább 4 hetes időintervallumokban történjenek, és az adag ne lépje túl a napi egyszeri 80 mg-ot, este bevéve. A 80 mg-os dózis kizárólag azoknál a súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, illetve a cardiovascularis komplikációk fellépése szempontjából nagy kockázatának kitett betegek számára ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat. (lásd 4. pont) Hypercholesterinaemia A Simvastatin 1 A Pharma adása előtt a beteget standard koleszterincsökkentő étrendre kell állítani, és ezt a diétát a kezelés alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő adag naponta egyszer mg, este bevéve. Azon betegeknél, akiknél az LDL-koleszterinszint nagymértékű (több mint 45%-os) csökkentése szükséges, a kezdő dózis mg is lehet, naponta egyszer, este bevéve. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Homozigóta familiáris hypercholesterinaemia Egy kontrollált klinikai vizsgálat eredményei alapján homozigóta familiáris hypercholesterinaemiában az ajánlott napi adag 40 mg, este bevéve, vagy napi 80 mg, 3 részre osztva (20-20 mg és este 40 mg). Ezen betegeknél a készítményt egyéb lipidcsökkentő kezelések (pl. LDL-aferézis) mellett adjuváns kezelésként kell használni, vagy akkor, ha ezek a kezelések nem elérhetőek. Cardiovascularis prevenció: A Simvastatin 1 A Pharma szokásos kezdő adagja szívkoszorúér-betegség fokozott kockázata esetén (CHD, hyperlipidaemiával vagy anélkül) mg, naponta egyszer, este bevéve. A gyógyszeres kezelést a diétával és a testmozgással egyidőben lehet elkezdeni. Amennyiben szükséges az adagolás módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Kombinált kezelés A Simvastatin 1 A Pharma monoterápiában vagy epesavkötő szerekkel együtt adva is hatékony. A Simvastatin 1 A Pharma az epesavkötő szerek adása előtt legalább 2 órával, vagy azok adása után legalább 4 órával adható. A Simvastatin 1 A Pharma-val egyidejűleg ciklosporint, danazolt, gemfibrozilt vagy egyéb fibrátokat (a fenofibrát kivételével) szedő betegeknéla készítmény napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A Simvastatin 1 A Pharma-val egyidejűleg amiodaront vagy verapamilt szedő betegeknél a Simvastatin 1 A Pharma napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot. A Simvastatin 1 A Pharma-val egyidejűleg diltiazemet vagy amlodipint szedő betegeknél a Simvastatin 1 A Pharma napi adagja nem haladhatja meg a 40 mg-ot.(lásd 4.4 és 4.5 pont). Adagolás veseelégtelenségben Közepesen súlyos veseelégtelenségben nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél (kreatinin clearance <30 ml/perc) a napi 10 mg feletti adagok alkalmazása alapos megfontolást igényel, és amennyiben azt szükségesnek ítélik, körültekintően kell eljárni. Alkalmazás idős korban Nincs szükség az adagolás módosítására. Alkalmazás gyermekeknél és (10-17 éves) serdülőkorúaknál: Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülőkorúak (10-17 éves, a Tanner féle táblázat 2. stádiumában lévő fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) esetében az általában javallt kezdő adag naponta egyszer 10 mg, este bevéve. Gyermekeknek és serdülőkorúaknak a szimvasztatin kezelés megkezdése előtt standard koleszterincsökkentő étrendet kell előírni, melyet a szimvasztatin kezelés ideje alatt is folytatniuk kell. A javallt adagolási tartomány napi mg, a maximális javallt adag napi 40 mg. Az adagolást a 2

3 javallt egyéni terápiás cél függvényében kell meghatározni, a pediátriai kezelésre vonatkozó javaslatok ajánlásai alapján (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagolás módosítása 4 hetente vagy ennél hosszabb idő intervallum után történjen. Pre-pubertás korú gyermekek esetében a szimvasztatin kezeléssel kapcsolatban kevés tapasztalat áll rendelkezésre. 4.3 Ellenjavallatok - A szimvasztatinnal, vagy a készítmény bármely (6.1 pontban felsorolt) segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Aktív májbetegség vagy tisztázatlan eredetű, tartós transzamináz emelkedés. - Terhesség vagy szoptatás (lásd 4.6 pont). - Erős CYP3A4 inhibitorok (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, HIV-proteázgátlók [pl. nelfinavir], eritromicin, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) együttes alkalmazása (lásd 4.5 pont). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myopathia/Rhabdomyolysis A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség formájában jelentkezik, és a kreatinin-kináz (CK) a normál felső határérték tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritka esetekben halálesetek is bekövetkeztek. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása. A myopathia / rhabdomyolysis kockázata dózisfüggő, akár csak egyéb HMG-CoA reduktáz gátlók alkalmazása esetén. Egy klinikai vizsgálati adatbázis adatai szerint, amelyben beteg kapott simvastatin kezelést, és ezek közül mintegy beteget (kb. 60 %) kezeltek legalább 4 éven át, a myopátia incidenciája kb. 0,02%, 0,08%, illetve 0,53% volt a napi 20 mg, 40 mg, illetve 80 mg-os kezelésnek megfelelően. Ebben a klinikai vizsgálatban a betegeket gondosan megfigyelték és az interakciót okozó gyógyszereket kizárták Kreatinin kináz mérése A kreatinin kinázt (CK) nem ajánlott megterhelő fizikai tevékenységet követően mérni, illetve bármely olyan elfogadható alternatív ok jelenlétében, amely hozzájárul a CK-szint emelkedéséhez, mivel az eredmények kiértékelését megnehezíti. Amennyiben a CK-értékek már alapszinten emelkedettek (normál felső határérték ötszöröse feletti), 5-7 napon belül újra meg kell mérni a szinteket az eredmények megerősítése céljából. A kezelés megkezdése előtt Szimvasztatin-kezelés kezdetekor, illetve a szimvasztatin dózisának emelésekor a betegeket fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és arról, hogy minden nem tisztázott eredetű izomfájdalmat, -érzékenységet, ill. -gyengeséget haladéktalanul jelenteni kell. Azon betegek esetében, akiknél a rhabdomyolysis pre-diszponáló tényezői állnak fenn, körültekintően kell eljárni. Egy referencia alapérték meghatározása céljából, a vizsgálat megkezdése előtt meg kell mérni a CK-szintet a következő esetekben: Időskorúak (kor 65 év) Női nem Vesekárosodás Kezeletlen hypothyreosis Az egyéni, vagy a családi kórtörténetben szereplő örökletes izombetegségek A kórtörténetben szereplő sztatin-, vagy fibrát-okozta izomtoxicitás 3

4 Alkoholizmus Ezekben az esetekben a kezeléssel járó kockázatot mérlegelni kell, a várható haszonnal összefüggésben, és klinikai monitorozás ajánlott. Amennyiben egy beteg már előzőleg tapasztalt izom-rendellenességet fibráttal, vagy sztatinnal történő kezelés során, a terápiát célszerű a gyógyszercsalád egy másik tagjával elkezdeni, nagy körültekintéssel. Amennyiben a CK-értékek már alapszinten emelkedettek (normál felső határérték ötszöröse feletti), a kezelést nem ajánlott megkezdeni. A kezelés során Amennyiben egy betegnél izomfájdalom, gyengeség vagy görcsök lépnek fel sztatinnal való kezelés során, a CK-szintet meg kell mérni. Amennyiben azt találják, hogy kimerítő fizikai tevékenység hiányában is szignifikánsan emelkedettek az értékek (normál felső határérték több mint ötszöröse), a kezelést le kell állítani. Amennyiben az izomtünetek súlyosak, és naponta diszkomfortot okoznak, még abban az esetben is ha a CK-szint kisebb, mint a normál felső határérték ötszöröse, a kezelés felfüggesztését meg kell fontolni. Amennyiben mármi okból kifolyólag a myopathia gyanúja felmerül, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a tünetek elmúlnak, és a CK-szint normalizálódik, megfontolandó a sztatin újbóli alkalmazása, vagy egy másik sztatin bevezetése alacsonyabb dózissal, szigorú monitorozás mellett. A szimvasztatin-terápiát időlegesen fel kell függeszteni pár nappal az előre tervezett jelentős operáció előtt, illetve amennyiben bármilyen jelentős gyógyszeres kezelésre szoruló, vagy műtéttel járó állapot bekövetkezik. A gyógyszer-interakció okozta myopathia kockázatát csökkentő intézkedések (lásd még 4.5 pont) A myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata szignifikánsan növekszik amennyiben a szimvasztatint a CYP3A4 erős inhibitoraival (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteázgátlók (pl. nelfinavir), nefazodon) alkalmazzák, hasonlóképpen a gemfibrozil, ciklosporin, és a danazol esetében (lásd 4.2 pont). A myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata szintén növekszik fibrátokkal történő együttes alkalmazás során, illetve amiodaron és verapamil szimvasztatin magasabb dózisaival történő együttadása során (lásd 4.2 és 4.5 pont). ). A kockázat megnő 80 mg szimvasztatin és diltiazem vagy amlodipin együttes adása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia beleértve a rhabdomyolysist is kockázata fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor fokozódhat (lásd 4.5 pont). Formatted: Hungarian Formatted: Hungarian Formatted: Hungarian Formatted: Hungarian Következésképpen, a CYP3A4 inhibitorok tekintetében, a szimvasztatin együttes alkalmazása itrakonazollal, ketokonazollal, flukonazollal, pozakonazollal, HIV-proteázgátlókkal, pl. nelfinavir, erythromycinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal kontraindikált (lásd 4.3 és 4.5 pont). Amennyiben az itrakonazol-, ketokonazol-, flukonazol-, pozakonazol, erythromicin-, ill. klaritromicin-, telitromicin-kezelés elkerülhetetlen, a kezelés idejére a szimvasztatin-kezelést fel kell függeszteni. Azonfelül, óvatossággal kell eljárni, amennyiben a szimvasztatint valamely kevésbé erős CYP3A4 inhibitorral (flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem) kombináljuk (lásd 4.2 és 4.5 pont). A szimvasztatin grapefruit juice-szal történő együttes bevételét el kell kerülni. Az egyidejűleg ciklosporinnal, danazollal, gemfibrozillal kezelt betegek esetén a szimvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. Gemfibrozil és a szimvasztatin együttadását kerülni kell, kivéve, ha a kombináció alkalmazásából származó előny várhatóan felülmúlja az ezzel járó fokozott kockázatot. Gondosan mérlegelni kell a napi 10 mg dózisú szimvasztatin és az egyéb fibrátok (kivéve fenofibrát), a ciklosporin vagy danazol együttadásából származó előnyöket az ezen kombinációk alkalmazásából adódó lehetséges kockázatokkal szemben (lásd 4.2 és 4.5 pont). Fokozott óvatossággal kell eljárni a fenofibrát és a szimvasztatin egyidejű felírásakor, mivel önmagában adva mindkét készítmény okozhat myopathiát. 4

5 A szimvasztatin napi 20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal vagy verapamillal való együttadása kerülendő, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia megnövekedett kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pont). A szimvasztatin napi 40 mg-nál magasabb dózisainak diltiazemmel vagy amlodipinnel való együttadása kerülendő, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia megnövekedett kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pont). HMG-CoA reduktáz inhibitorok és niacin (nikotinsav) lipidmódosító adagjának (napi 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat. A szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacin-tartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi 1 g) együttes alkalmazását tervező orvos körültekintően mérje fel a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően figyeljen oda a betegnél fellépő izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának emelésekor. Egy jelenleg folyamatban lévő, a betegség klinikai kimeneteleit értékelő vizsgálatban egy független, biztonságosságot monitorozó bizottság időközi elemzése kimutatta, hogy 40 mg szimvasztatinnal és 2000 mg/40 mg nikotinsav/laropipranttal együttesen kezelt kínai betegeknél a myopathia előfordulási aránya a vártnál magasabb volt. Ezért óvatosan kell eljárni (főként 40 mg vagy magasabb dózisú) szimvasztatinnal és lipidmódosító adagban (napi 1 g) együttesen adott niacin (nikotinsav) vagy niacin-tartalmú készítményekkel kezelt kínai betegek kezelése során. Mivel a sztatinok alkalmazása mellett fellépő myopathia kockázata dózisfüggő, 80 mg szimvasztatin és lipidmódosító adagban (napi 1 g) együttesen adott niacin (nikotinsav) vagy niacin-tartalmú készítmények együttes alkalmazása kínai betegeknek nem javallt. Nem ismert, hogy a szimvasztatin és lipidmódosító adagban (napi 1 g) együttesen adott niacin (nikotinsav) vagy niacin-tartalmú készítmények együttes alkalmazása más ázsiai betegek esetében is növeli-e a myopathia kockázatát. Amennyiben a kombinációs terápia elkerülhetetlen, a fuzidinsavval és szimvasztatinnal kezelt betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.5 pont). A szimvasztatinnal történő kezelés átmeneti felfüggesztését meg kell fontolni. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hiperglikémiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vaszkuláris betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hiperglikémia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhomi glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m 2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia) a nemzeti irányelveknek megfelelően klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Májfunkcióra gyakorolt hatások Klinikai vizsgálatokban egyes, szimvasztatinnal kezelt felnőtt betegekben a szérum transzamináz tartós (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó) emelkedését figyelték meg. Amikor megszakították vagy beszüntették a szimvasztatin adását, a transzamináz-értékek általában lassan visszasüllyedtek a kezelés előtti szintre. Ajánlott májfunkciós vizsgálatokat végezni a kezelés megkezdése előtt, valamint a későbbiekben, amennyiben klinikailag indokolt. A 80 mg-ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, majd 3 hónappal a 80 mg elérése után, és azt követően bizonyos időközönként (pl. félévenként) újabb tesztet kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkednek a szérum transzaminázszintek, és ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután sűrűbben kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a felső határérték háromszorosát, 5

6 és tartósan megmaradnak ezen a szinten, akkor a gyógyszer adását fel kell függeszteni. A gyógyszert körültekintően kell alkalmazni a rendszeresen jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegek esetében. A szimvasztatin-kezelés alatt, egyéb lipidcsökkentő szerekhez hasonlóan, enyhe (a normál felső határérték háromszorosa alatti) szérum transzamináz-emelkedésről beszámoltak. Ezek a változások nem sokkal a szimvasztatin-kezelés megkezdése után jelentkeztek, gyakran átmenetiek voltak, nem kísérte őket egyéb tünet, és nem vált szükségessé a kezelés megszakítása. Interstitialis tüdőbetegség: Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, - a szimvasztatint is ide értve -,különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improductiv köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. Alkalmazás gyermekeknél és (10-17 éves) serdülőkorúaknál: A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő, a Tanner-féle táblázat 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő serdülőkorú fiúkkal és legalább egy évvel a menarche után lévő lányokkal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban értékelték. A szimvasztatinnal kezelt betegek mellékhatásprofilja általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt betegekéhez. A 40 mg-nál magasabb adagokat ebben a populációban nem vizsgálták. Ebben a korlátozott, kontrollos vizsgálatban nem volt kimutatható hatás a serdülő fiúk vagy lányok növekedésére vagy szexuális érésére, illetve a lányok menstruációs ciklusának hosszára. (Lásd 4.2, 4.8 és 5.1 pont.). A szimvasztatin-kezelés ideje alatt a serdülőkorú lányokat fel kell világosítani a megfelelő fogamzásgátló módszerekről (lásd 4.3 és 4.6 pont). A 18 évesnél fiatalabb betegek esetén a hatásosságot és biztonságosságot 48 hetesnél hosszabb kezelési periódus során nem vizsgálták, a fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hosszútávú hatások pedig ismeretlenek. A szimvasztatint sem 10 évesnél fiatalabb, sem pre-pubertás korú gyermekek vagy menarche előtt álló lányok esetében nem vizsgálták. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A gyógyszerinterakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végezték. Farmakodinámiás interakciók Interakciók lipidcsökkentő szerekkel, amelyek önmagukban történő alkalmazásuk esetén is okozhatnak myopathiát. A myopathia, beleértve a rhabdomyolysist, kockázata növekszik fibrátokkal történő együttes alkalmazás során. Továbbá, farmakokinetikai interakció lép fel a gemfibrozillal, melynek eredményeképpen a szimvasztatin plazmakoncentrációja emelkedik (lásd lent a Farmakokinetikai interakciók c. részben és a 4.2 és a 4.4 pontban). Szimvasztatin és fenofibrát együttes alkalmazása során nincs arra bizonyíték, hogy a myopathia kockázata meghaladja az egyes hatóanyagok külön történő szedésekor fennálló kockázatok összességét. Más fibrátokkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő farmakovigilanciai és farmakokinetkiai adat. Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók 6

7 A kölcsönhatásba lépő szerek rendelési ajánlásának összefoglalását az alábbi táblázat tartalmazza (a további részletek a szövegben találhatók, lásd még 4.2, 4.3 és 4.4 pont). A myopathyia/rhabdomyolysis megnövekedett kockázatával összefüggő gyógyszerkölcsönhatások Kölcsönhatásba lépő szer Erős CYP3A4 inhibitorok: Itrakonazol, Ketokonazol, Pozaconazol, Eritromicin, Klaritromicin, Telitromicin, HIV-proteázgátlók, (pl.: nelfinavir), Nefazodon Rendelési ajánlások Szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásuk ellenjavallt Gemfibrozil Ciklosporin, Danazol, egyéb fibrátok (kivéve fenofibrát) Lehetőleg el kell kerülni a szimvasztatinnal történő együttes alkalmazást; amennyiben mégis szükséges, a szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Amiodaron, Verapamil Diltiazem, Amlodipin Fuzidinsav Grapefruit lé A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot. A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 40 mg-ot. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. A szimvasztatin-terápia időleges felfüggesztését meg kell fontolni. Szimvasztatin szedése alatt a grapefruit lé fogyasztását el kell kerülni. Egyéb gyógyszerek hatásai a szimvasztatinra Interakciók, beleértve a CYP 3A4 inhibitorokat A szimvasztatin a cytokróm P450 3A4 enzim szubsztrátja.a CYP3A4 erős gátlószerei a HMG-CoA reduktáz plazmában történő gátlásával fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát a szimvasztatin terápia alatt. Ezek közé az inhibitorok közé tartozik az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin,a HIV-proteázgátlók, (pl.: nelfinavir) és a nefazodon. Az itrakonazollal történő együttes alkalmazás tízszeresére növelte a szimvasztatin-sav (az aktív béta-hidroxisav metabolit) expozíciót. Míg a telitromicin tizenegyszeresére növelte a szimvasztatin-sav expozíciót. Ennélfogva az itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, HIV-proteázgátlókkal, (pl.: nelfinavir), eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal történő kombináció kontraindikált. Amennyiben az itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel vagy telitromicinnel történő terápia elkerülhetetlen, a terápia idejére a szimvasztatin-kezelést fel kell függeszteni. Körültekintően kell eljárni a szimvasztatin a CYP3A4 bizonyos kevésbé erős inhibitoraival történő együttes alkalmazása során: flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem (lásd 4.2 és 4.4 pont). Flukonazol: ritkán rhabdomyolysis eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). Ciklosporin A myopathia/rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekszik ciklosporinnal történő együttes 7

8 alkalmazás során, különös tekintettel a szimvasztatin magasabb dózisaira (lásd 4.2 és 4.4 pont). Ennélfogva, a szimvasztatin napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot azoknál a betegeknél, akik a szimvasztatint a ciklosporinnal egy időben szedik. Bár a folyamat mechanizmusa nem teljesen ismert,, a ciklosporinról kimutatták, hogy növeli a HMG-CoA reduktáz inhibitorok AUC-értékét. A szimvasztatin-sav AUC-értékének növekedése részben feltehetően a CYP3A4 gátlásából adódik. Danazol A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata fokozódik a danazol és a szimvasztatin nagyobb dózisainak együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.4 pont) Gemfibrozil A gemfibrozil 1,9-szeresére növeli a szimvasztatin-sav AUC-értékét, feltehetően a glükuronidációs folyamat gátlásán keresztül (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amiodaron és verapamil A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron és a szimvasztatin nagyobb dózisainak együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80 mg) amiodaronnal szedő betegek 6%-ánál jelentettek myopathiát. Ennélfogva, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek, kivéve, ha a klinikai előny várhatóan felülmúlja a myopathia és rhabdomyolysis megnövekedett kockázatát. Kalcium-csatorna blokkolók: Verapamil: Verapamil 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3-szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia és rhabdomyolysis megnövekedett kockázatát. Diltiazem: A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont). A 40 mg szimvasztatint szedő betegeknél a diltiazem egyidejű alkalmazása esetén nem fokozódott a myopathia kockázata (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav expozíció 2,7-szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia és rhabdomyolysis megnövekedett kockázatát. Amlodipin: Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint 80 mg szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Azon betegek esetében, akik az amlodipint 40 mg szimvasztatinnal szedték, a myopathia kockázata nem növekedett. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatin sav-expozíció 1,6-szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 40 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia és rhabdomyolysis megnövekedett kockázatát. Niacin (nikotinsav) Szimvasztatin és niacin lipidmódosító adagjának (napi 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2 g egyszeri adag, nyújtott hatóanyagleadású nikotinsav és 20 mg szimvasztatin együttadása a szimvasztatin és szimvasztatinsav AUC-értékeinek, valamint a szimvasztatinsav plazma-koncentrációk C max értékeinek közepes mértékű emelkedését eredményezte. 8

9 Fuzidinsav A fuzidinsav sztatinokkal - beleértve a szimvasztatint is - történő együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kialakulásának kockázatát. Szimvasztatint szedő betegeknél kialakult rhabdomyolysis egyedi eseteiről számoltak be. A szimvasztatin-terápia időleges felfüggesztését érdemes megfontolni. Amennyiben az együttes alkalmazás szükségesnek bizonyul, a szimvasztatint és fuzidinsavat egy időben szedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 pont). Grapefruit lé A grapefruit juice gátolja a cytokróm P450 3A4-et. A grapefruit juice nagy mennyiségű (több, mint 1 liter/nap) fogyasztása szimvasztatin terápia alatt a szimvasztatin-sav expozíciót 7-szeresére növelte. 240 ml grapefruit juice fogyasztása reggel, és a szimvasztatin bevétele este szintén az expozíció 1,9-szeres növekedéséhez vezetett. Ennélfogva, a grapefruit juice szimvasztatin terápia alatti fogyasztása kerülendő. Kolhicin Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Rifampicin Mivel a rifampicin a P450 3A4 erős induktora, a hosszútávú (pl.: tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatinsav plazmakoncentrációjának görbe alatti területe (AUC) 93%-kal csökkent rifampicinnel történő együttes alkalmazás során. A szimvasztatin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A szimvasztatin nem rendelkezik cytokróm P450 3A4 gátló aktivitással. Ennélfogva, nem várható, hogy a szimvasztatin módosítaná a cytokróm P450 3A4-en keresztül metabolizálódó egyéb gyógyszerek plazmakoncentrációját. Oralis antikoagulánsok Két klinikai vizsgálatban, melyek közül az egyiket egészséges önkénteseken, a másikat hypercholesterinaemiás betegeken végezték, a szimvasztatin napi mg-os adagban mérsékelten fokozta a kumarin-típusú antikoagulánsok hatását: az International Normalized Ratio-ban (INR) kifejezett protrombin idő önkéntesekben a kezdeti 1,7-ről 1,8-ra emelkedett illetve betegekben 2,6-ról 3,4-re. Nagyon ritka esetben jelentettek emelkedett INR értékeket. A kumarin antikoagulánst szedő betegekben a protrombin időt meg kell határozni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés kezdeti időszakában kellő gyakorisággal ahhoz, hogy a protrombin idő szignifikánsan ne változzon. Ha a protrombin idő dokumentáltan stabilizálódott, akkor elegendő monitorozni olyan időközönként, ami a kumarin antikoagulánsok szedése esetén általában ajánlott. A szimvasztatin-kezelés befejezése vagy az adagolás módosítása esetén ugyanez az eljárás követendő. Antikoaguláns-kezelésben nem részesülő betegekben a szimvasztatin-kezelés nem járt vérzéssel vagy a protrombin idő változásával. 4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhesség alatt a Simvastatin 1 A Pharma alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szimvasztatin terhességben történő alkalmazásának biztonságosságát nem állapították meg. A szimvasztatinnal terhes nőkön nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat. Néhány jelentés szerint veleszületett fejlődési rendellenességek fordultak elő olyan csecsemőkben, akik az anyaméhen belül HMG-CoA-reduktáz-gátló expozíciónak voltak kitéve. Mindazonáltal, a mintegy 200, az első trimeszter alatt szimvasztatinnal, illetve más, hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátlóval kezelt terhes nő prospektív követéses vizsgálatának elemzése szerint a veleszületett fejlődési 9

10 rendellenességek előfordulási aránya hasonló volt a normál populációban tapasztalt arányhoz. A vizsgált terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességeknek a normál populációhoz viszonyított 2,5-szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni. Bár nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága azokban a csecsemőkben, akiknél az anya szimvasztatin- vagy hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátló kezelésben részesült, eltérne a normális populációban megfigyelttől, a terhesség alatt alkalmazott szimvasztatin lecsökkentheti a mevalonát (ami a koleszterin-bioszintézis prekurzora) szintjét a magzatban. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidcsökkentő szerek terhesség alatti felfüggesztése valószínűleg nem befolyásolja a primer hypercholesterinaemia hosszú távú kezelésének eredményét. Emiatt, a Simvastatin 1 A Pharma- t tilos alkalmazni olyan nők esetében, akik terhesek, teherbe kívánnak esni, vagy akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Simvastatin 1 A Pharma-kezelést a terhesség idejére, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség, fel kell függeszteni. (Lásd 4.3 és 5.3 pont.) Szoptatás Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, és mivel ezek potenciálisan súlyos mellékhatásokat okozhatnak, Simvastatin 1 A Pharma-ral kezelt nőknek nem szabad szoptatni csecsemőjüket (lásd 4.3 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Simvastatin 1 A Pharma terápiás adagokban adva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal gépjárművezetésnél és gépek kezelésénél figyelembe kell venni, hogy a készítmény forgalomba hozatalt követő alkalmazása során ritkán szédülésről számoltak be Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi, klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett nemkívánatos események gyakoriságát előfordulási arányaik széleskörű, hosszú távú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során értékelték. Ezek közé a klinikai vizsgálatok közé tartozott a Heart Protection Study (HPS) vizsgálat, amelyben személy vett részt, valamint a 4S vizsgálat, amelyben 4444 személy vett részt (lásd 5.1 pont). A HPS vizsgálatban csak a súlyos eseteket jelentették, valamint a myalgiát, a szérum transzamináz értékek és a szérum CK-szint emelkedését. A 4S vizsgálatban az alább felsorolt összes nemkívánatos eseményt jelentették. Ha a nemkívánatos esemény előfordulása a szimvasztatinnal kezelt személyek körében kisebb, vagy hasonló volt a placebóval kezelt személyek körében tapasztaltnál, és a spontán jelentések körében hasonló volt az oksági összefüggés, a nemkívánatos eseményt ritkának minősítették. A beteg bevonásával végzett Heart Protection Study (HPS) vizsgálat (lásd 5.1 pont) során a betegek napi 40-mg szimvasztatint (n=10269) vagy placebót (n=10267) kaptak; a biztonságossági profil mindkét csoportban hasonló volt a vizsgálat átlag 5 éves időtartama alatt. A vizsgálatot mellékhatások miatt abbahagyók aránya hasonló volt a két csoportban (4,8% a 40 mg szimvasztatinnal, ill. 5,1% a placebóval kezelt betegekben). A myopathia előfordulási gyakorisága a 40 mg szimvasztatint szedőknél kevesebb volt 0,1%-nál. A transzaminázszint (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó mértékű, ismételt méréssel megerősített) emelkedése a 40 mg szimvasztatint szedők 0,21%-ánál (n=21), míg a placebót szedők 0,09%-ánál (n=9) fordult elő. Az alább használt gyakorisági kategóriák definíciója a következő: Nagyon gyakori (>1/10), Gyakori ( 1/100 - <1/10), Nem gyakori ( 1/ <1/100), Ritka (1/ <1/1000), 10

11 Nagyon ritka (<1/10 000), beleértve az egyedi jelentéseket is. nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: anaemia Pszichiátriai kórképek: Nagyon ritka: álmatlanság Nem ismert: depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: fejfájás, paraesthesia, szédülés, perifériás neuropathia Nagyon ritka: memóriazavar Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: székrekedés, hasi fájdalom, puffadás, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, pancreatitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem ismert: interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Ritka: hepatitis, sárgaság Nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: Ritka: kiütések, pruritus, alopecia A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Ritka: myopathia* (beleértve a myositist), rhabdomyolysis akut veselégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont), myalgia, izomgörcsök, * Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg simvastatinnal kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20 mg-mal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%). Nem ismert: ínbántalmak, ritkán ínszalagszakadással kísérve A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem ismert: erectilis dysfunctio Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Ritka: asthenia Egy olyan, kétségtelenül túlérzékenységi tünetegyüttesről tettek jelentést ritka esetekben, amely a következő jellemzők némelyikével járt együtt: angio-oedema, lupus-szerű szindróma, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, emelkedett vörösvérsejtsüllyedés, arthritis and arthralgia, urticaria, fényérzékenységi reakció, pyrexia, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Ritka: szérum transzamináz-emelkedés (alanin-aminotranszferáz, aszpartát-aminotranszferáz, -glutamil-transzpeptidáz) (lásd 4.4 pont Májfunkcióra gyakorolt hatások), emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett szérum CK-szint (lásd 4.4 pont). A következő mellékhatások kialakulásáról számoltak be néhány sztatinnal kapcsolatban Alvászavarok, beleértve az insomniát és a rémálmokat Emlékezet kiesés Sexuális dysfunkció Depresszió Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ 11

12 (éhomi glükóz 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hipertónia a kórtörténetben). Formatted: Hungarian Gyermekek és (10-17 éves) serdülőkorúak Egy 48 hetes vizsgálat során, melyet éves, heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában (n = 175) szenvedő gyermekekkel és serdülőkkel (a Tanner-féle táblázat 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő serdülő fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) a szimvasztatinnal kezelt csoportban megfigyelt biztonságossági és tolerálhatósági profil általánosságban hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz. A fizikai, intellektuális és szexuális érésre gyakorolt hosszútávú hatások ismeretlenek. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat egy évet meghaladó kezelésre vonatkozóan. (Lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont.) 4.9 Túladagolás Néhány esetben jelentettek túladagolást; a maximális bevett dózis 3,6 g volt. Az összes beteg felépült szövődmények nélkül. Nincs specifikus terápia túladagolás esetén, tüneti és támogató kezelést kell alkalmazni. 5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: HMG-CoA reduktáz inhibitoratc kód: C10A A01 A szimvasztatin inaktív lakton, ami per os alkalmazást követően a megfelelő béta-hidroxisavvá hidrolizálódik. Ez utóbbi a fő metabolit, gátolja a 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A(HMG-CoA) reduktáz enzimet, ami a koleszterinszintézis egyik korai, sebesség-meghatározó lépését katalizálja. Kimutatták, hogy a szimvasztatin rendkívül hatékonyan csökkenti mind a normál, mint pedig az emelkedett értékű alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL, low-density-lipoprotein) koncentrációt. Az LDL a nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinből (VLDL, very-low-density-lipoportein) képződik, és túlnyomórészt LDL-lé alakul át. A szimvasztatin LDL-csökkentő mechanizmusa során hatással lehet mind a VLDL-koncentráció csökkentésére, mind pedig az LDL-receptor aktivizálására, amely az LDL-termelődés csökkenéséhez, illetve az LDL katabolizmusához vezet. Az Apolipoprotein B szintje is lényegesen csökken szimvasztatin kezelés alatt. Továbbá, a szimvasztatin kis mértékben emeli a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL, high-density-lipoprotein) szintjét, és csökkenti a plazma triglicerid szintet. Ezen változások eredményeként a teljes koleszterinszint és a HDL-C, illetve a LDL és a HDL-C aránya csökkent. A koronáriabetegség kialakulásának magas kockázata (Coronary Heart Disease, CHD), illetve már meglévő koronáriabetegség Heart Protection Study-nak (HPS) elnevezett vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés hatását vizsgálták (40-80 év) hyperlipidaemiás és nem-hyperlipidaemiás betegben, akiknél koronáriabetegség, egyéb okkluzív artériabetegség, illetve diabetes szerepel az anamnézisben. Ebben a vizsgálatban beteget 40 mg napi dózisú szimvasztatinnal kezeltek, és beteg kapott placebo-t, átlagosan öt éven keresztül.kiinduláskor a betegek közül 6793-nak (33%) volt 116 mg/dl alatti, 5063 betegnek volt (25%) mg/dl közötti, és 8680 betegnek volt (42%) 135 mg/dl feletti LDLkoleszterin-szintje. A napi 40 mg szimvasztatin kezelés a placebo-val összevetve szignifikánsan csökkentette az összmortalitást (1328 [12,9 %] a szimvasztatint kapó betegeknél szemben 1507 [14,7 %] a placebo-t kapó betegeknél; p = 0,0003), a koszorúér-betegséggel összefüggő elhalálozások 18%-os csökkentése által (587 [5,7 %] szemben 707 [6,9 %]; p = 0,0005; a teljes kockázatcsökkenés 1,2%). A nem-vaszkuláris eredetű elhalálozások csökkenésének aránya nem volt jelentős. A szimvasztatin emellett 27%-kal (p < 0,0001) csökkentette a jelentősebb coronaria-események (nem-halálos kimenetelű myocardialis infarktus vagy koszorúér-betegség eredetű halálozás összetett végpontja) kockázatát. A szimvasztatin 30%-kal (p < 0,0001) csökkentette a myocardialis revascularisatiós beavatkozások 12

13 (coronaria arteria bypass graft beültetés vagy percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét és 16%-kal (p= 0,006) a perifériás és egyéb nem-myocardialis revascularisatiós beavatkozások szükségességének mértékét. A szimvasztatin a stroke kockázatát 25%- kal (p < 0,0001) mérsékelte, ami az ischaemiás stroke 30%-os (p< 0,0001) csökkentésének tulajdonítható. Ezen kívül a diabeteses betegek alcsoportjában a szimvasztatin 21%-kal (p= 0,0293 %) csökkentette a macrovascularis szövődmények, beleértve a perifériás revascularisatiós eljárások (sebészet vagy angioplastica), az alsó végtagi amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát. A történések terén bekövetkezett arányos csökkenés hasonló volt a vizsgált betegek minden alcsoportjában, beleértve azokat a betegeket, akik nem szenvedtek koronáriabetegségben, de cerebrovaszkuláris, vagy perifériás artériabetegségük volt, függetlenül attól, hogy férfiról vagy nőről volt szó, illetve, hogy 70 év alatti vagy feletti volt a beteg a vizsgálatra való jelentkezés időpontjában, szenvedett-e hypertoniában, vagy sem, illetve kifejezetten azon betegek esetében, akik 3,0 mmol/l LDL koleszterinnel rendelkeztek a vizsgálatba történő felvételkor. A 4S vizsgálat során ("Scandinavian Simvastatin Survival Study"; Skandináv Szimvasztatin Túlélési vizsgálat) a szimvasztatin terápia összmortalitásra kifejtett hatását 4444, koronária-betegségben szenvedő betegnél értékelték, akiknek a kezdeti összkoleszterin-szintje mg/dl (5,5-8,0 mmol/l) között volt. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, anginás vagy korábban myocardiális infarktuson (MI) átesett betegeket diétáztatták, általános orvosi ellátásban részesítették, illetve napi mg szimvasztatinnal (n=2221) kezelték, vagy placebo-t (n=2223) kaptak középértékben 5,4 év követési idővel. A szimvasztatin 30%-kal (teljes kockázatcsökkenés 3,3%) a halálozás kockázatát. A coronaria-eredetű elhalálozások 42%-kal (teljes kockázatcsökkenés 3,5%) csökkentek. A szimvasztatin szintén csökkentette a jelentősebb coronaria-történéseket (coronaria-eredetű elhalálozás, illetve kórházban megerősített és csendes, nem halálos kimenetelű MI) 34%-kal. Továbbá, a szimvasztatin szignifikánsan csökkentette a halálos és a nem halálos cerebrovasculáris történések (stroke és tranziens ischaemiás attack) kialakulásának kockázatát 28%-kal. A nem-cardiovascularis eredetű halálozások tekintetében nem volt jelentős különbség a csoportok között. Primaer Hypercholesterinaemia és kombinált hyperlipidaemia Hypercholesterinaemiában szenvedő betegeken végzett, a 10, 20, 40 és 80 mg szimvasztatin hatásosságát és biztonságosságát összevető vizsgálatok során az LDL-C szint csökkenése átlagosan 30, 38, 41, és 47% volt. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a résztvevő betegek kombinált (kevert) hyperlipidaemiában szenvedtek, és 40 illetve 80 mg szimvasztatin terápiában részesültek, a triglicerid-szint átlagos csökkenése 22 és 33% (placebo esetében 2%) volt, míg az átlagos HDL-szint növekedés 13 és 16%-os (placebo esetében 3%) volt. Gyermekekkel és (10-17 éves) serdülőkorúak bevonásával végzett klinikai vizsgálatok Egy kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban 175, éves (14,1 év átlagéletkor) (a Tanner féle táblázat 2., illetve ennél magasabb stádiumában lévő 99 serdülőkorú fiú és 76, legalább egy évvel a menarche után lévő lány), heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő beteg szedett a randomizációt követően 24 hétig szimvasztatint vagy placebót (alapvizsgálat). A vizsgálatba történő bevonás feltétele a 160 és 400 mg/dl kiindulási LDL C érték, valamint legalább egy szülőnél a > 189 mg/dl LDL C érték volt. A szimvasztatin adagja (naponta egyszer, este bevéve) az első 8 héten 10 mg, a második 8 héten 20 mg, majd ezt követően 40 mg volt. Egy 24 hetes kiterjesztés során 144 beteget választottak be a kezelés folytatására, akik 40 mg szimvasztatint vagy placebót kaptak. A simvastatin szignifikánsan csökkentette az LDL-C, TG és Apo B plazmaszintjeit. A kiterjesztett vizsgálat 48. hetének eredményei hasonlóak voltak az alapvizsgálat során megfigyeltekhez. 24 hetes kezelést követően a 40 mg szimvasztatint szedő csoportban az átlagos elért LDL-C érték 124,9 mg/dl (tartomány: 64,0-289,0 mg/dl) volt, szemben a placebo-csoportban megfigyelt 207,8 mg/dl (tartomány: 128,0-334,0 mg/dl) értékkel. 24 hetes (naponta 10, 20 és legfeljebb 40 mg, 8 hetente emelkedő adagban szedett) szimvasztatin-kezelést követően az átlagos LDL-C szintjét 36,8%-kal (placebo: 1,1% emelkedés a kiindulási értékhez képest), az Apo B értékét 32,4%-kal (placebo: 0,5%) és a TG-értékek középértékét 7,9%-kal (placebo: 3,2%) csökkentette, valamint az átlagos HDL-C értékeket 8,3%-kal növelte 13

14 (placebo: 3,6%). A szimvastatin cardiovascularis eseményekre vonatkozó hosszútávú előnyei heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén nem ismertek. Heterozigóta familiáris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekekben a napi 40 mg-ot meghaladó adagok biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A gyermekkorban alkalmazott szimvasztatin-terápia hosszútávú hatásosságát a felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentése terén nem vizsgálták. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szimvasztatin olyan inaktív lakton, ami in vivo gyorsan a megfelelő béta-hidroxisavvá hidrolizálódik, ami egy hatékony HMG-CoA-reduktáz-gátló. A hidrolízis többnyire a májban zajlik, a humán plazmában a hidrolízis nagyon lasan megy végbe. A szimvasztatin farmakokintikai tulajdonságait csak felnőttekben vizsgálták. Gyermekekre és serdúlőkorúakra vonatkozóan nincsenek farmakokinetikai adadtok. Felszívódás A szimvasztatin emberi szervezetben jól felszívódik, és kifejezett first-pass effektus megy végbe a májban. Az effektus mértéke függ a máj vérellátásától. Az aktív forma elsődlegesen a májban fejti ki a hatását. A szisztémás keringésben fellelhető béta-hidroxisav mennyisége a szimvasztatin per os történő bevételét követően kevesebb, mint 5 % volt. Az aktív inhibitorok a maximális plazmakoncentrációt 1-2 órával a szimvasztatin bevétele után érik el. A bevétellel egyidőben történő ételfogyasztás nem befolyásolja a felszívódást. A szimvasztatin egyszeri és többszörös dózisának farmakokinetikai profilja azt mutatta, hogy a többszörös dózis bevétele után a gyógyszer nem akkumulálódott a szervezetben. Eloszlás A szimvasztatin és aktív metabolitjának plazmakötődése > 95 %. Elimináció A szimvasztatin a CYP3A4 szubsztrátja (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szimvasztatin emberi plazmában fellelhető fő metabolitja a béta-hidroxisav, és négy másik aktív metabolit. Radioaktív szimvasztatin oralis adagját követően, az emberi szervezetben kiválasztódott radioaktív anyag 13%-a volt a vizeletben, és 60%-a volt a székletben, 96 óra leforgása alatt. A székletben fellelhető gyógyszermennyiség kifejezi a felszívódott és az epével kiválasztott gyógyszermennyiség-ekvivalenst, illetve a fel nem szívódott gyógyszermennyiséget is. A béta-hidroxisav metabolitjának intravénás injekcióval történő beadását követően az átlagos felezési idő 1,9 óra volt. Az iv dózisból átlagosan 0,3% választódott ki a vizeletbe inhibitorként. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Konvencionális állatkísérletek alapján, a farmakodinámiás paraméterek, az ismételt dózisból eredő toxicitás, a genotoxicitás, és a karcinogenitás tekintetében a betegek számára nincs nagyobb kockázat, mint amennyi a farmakológiai mechanizmus alapján várható. A maximálisan tolerálható dózis alkalmazása mellett mind a patkány, mind pedig nyulak esetében, a szimvasztatin nem okozott foetalis malformációkat, és nem volt hatással a fertilitásra, a reproduktív funkciókra, vagy a neonatalis fejlődésre. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta: butil-hidroxi-anizol, magnézium-sztearát, citromsav-monohidrát, aszkorbinsav, mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, laktóz-monohidrát. Filmbevonat: 20 mg: vörös vas-oxid E 172, sárga vas-oxid E 172, talkum, hipromellóz 5 cps, titán-dioxid, 14

15 hipromellóz 15 cps. 30 mg: talkum, hipromellóz 5 cps, titán-dioxid, hipromellóz 15 cps. 40 mg: vörös vas oxid E 172, talkum, hipromellóz 5 cps, titán-dioxid, hipromellóz 15 cps. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 C-on tárolandó. 6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta PVC/Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V) 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA 1A Pharma GmbH, Keltenring Oberhaching, Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T- 9842/01 OGYI-T- 9842/02 OGYI-T- 9842/03 (20 mg filmtabletta) (30 mg filmtabletta) (40 mg filmtabletta) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: november 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: október A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA október 5. 15