Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-1 AQUA AD INIECTABILIA Injekcióhoz való víz 01/2009:0169 H 2 O M r 18,02 DEFINÍCIÓ Az injekcióhoz való vizet parenterális felhasználásra szánt gyógyszerek előállításához oldószerként (letöltetlen, injekcióhoz való víz), továbbá, parenterális alkalmazásra szánt gyógyszeranyagok/készítmények oldására, illetve hígítására (sterilezett, injekcióhoz való víz) használják. Letöltetlen, injekcióhoz való víz ELŐÁLLÍTÁS A letöltetlen, injekcióhoz való vizet desztillálással állítják elő tisztított vízből vagy olyan, emberi fogyasztásra szánt vízből, amely megfelel az illetékes hatóság által meghatározott előírásoknak. Olyan desztilláló berendezést kell használni, amelynek vízzel érintkező részei semleges üvegből, kvarcból vagy alkalmas fémből készülnek, és amely olyan feltéttel van ellátva, amely megakadályozza a vízcseppek átjutását. A készülék gondos karbantartása alapvető fontosságú. A desztillátumnak a desztillálás megkezdése után kapott első részletét elöntjük és a desztillátum további részleteit fogjuk fel. A víz megfelelő minőségének biztosítása érdekében validált eljárásokat kell alkalmazni, az egyes eljárások folyamán monitorozni kell az elektromos vezetést, és szükséges a rendszeres mikrobiológiai monitorozás is. A nagytisztaságú víz tárolási és széttöltési körülményeit úgy kell kialakítani, hogy a mikroorganizmusok szaporodása és az anyag minden egyéb szennyeződése kizárt legyen.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-2 Mikrobiológiai monitorozás. Az előállítás és az azt követő tárolás során megfelelő intézkedésekkel biztosítani kell a mikroorganizmus-szám kielégítő ellenőrzését és monitorozását. A nemkívánatos folyamatok észlelése érdekében megfelelő figyelmeztető és beavatkozási határértékeket kell megállapítani. Szokásos körülmények között megfelelőnek tekinthető az összes életképes mikroorganizmus-számra (2.6.12) vonatkozó, 10 CFU/100 ml-es beavatkozási határérték; ezt membránszűréses eljárással (0,45 μm-nél nem nagyobb névleges pórusméretű membránt alkalmazva), R2A agar táptalaj és legalább 200 ml letöltetlen, injekcióhoz való víz felhasználásával, legalább 5 napon át 30 35 C-on történő inkubálással kell meghatározni. Aszeptikus műveletekhez esetenként szigorúbb beavatkozási határértékeket kell alkalmazni. R2A agar élesztő-kivonat proteózpepton kazein-hidrolizátum glükóz keményítő dikálium-hidrogén-foszfát 0,5 g 0,5 g 0,5 g 0,5 g 0,5 g 0,3 g vízmentes magnézium-szulfát 0,024 g nátrium-piruvát agar tisztított víz 0,3 g 15,0 g ad 1000 ml A táptalaj ph-ja sterilezés után 7,2±0,2 legyen. A sterilezést autoklávban 15 percen át 121 C-on végezzük. Az R2A agar mikroorganizmusok növekedését elősegítő hatása Teszt-törzsek készítése. Vagy standardizált, stabil teszt-törzs szuszpenziókat használunk, vagy magunk készítünk ilyeneket a 0169-1. táblázat alapján. A törzsfenntartás technikáit (seed-lot system) alkalmazzuk, úgy, hogy az eredeti törzstenyészetnek legfeljebb az első öt átoltásából veszünk ki beoltásra szánt, életképes mikroorganizmusokat. Az egyes baktériumtörzseket a 0169-1.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-3 táblázat szerint külön-külön tenyésztjük. A tesztszuszpenziókat nátriumklorid pepton tompítóoldattal (ph 7,0) vagy foszfát tompítóoldattal (ph 7,2) készítjük. A szuszpenziókat 2 órán belül, vagy ha 2 8 C-on tároljuk 24 órán belül fel kell használni. Azonkívül, hogy a Bacillus subtilis vegetatív sejtjeiből készítve, majd hígítva, friss szuszpenziót nyerünk, úgy is eljárhatunk, hogy stabil spóraszuszpenziót készítünk, és a beoltást a spóraszuszpenzió megfelelő térfogatával végezzük. A stabil spóraszuszpenzió 2 8 C-on validált ideig eltartható. A növekedés elősegítése. A felhasználásra kész táptalajok és egyéb akár dehidratált táptalajból, akár az előírt összetevőkből készült táptalajok minden egyes gyártási tételét meg kell vizsgálni. A 0169-1. táblázatban feltüntetett mikroorganizmusok kis mennyiségeivel (legfeljebb 100 CFU) külön-külön beoltunk R2A agar lemezeket, amelyeket ezután a táblázatban megadott körülmények között inkubálunk. Standardizált inokulum esetén az észlelt növekedés nem zérhet el 2-nél nagyobb faktorral a számított értéktől. Ha az inokulum frissen készült, a mikroorganizmus növekedésének összemérhetőnek kell lennie egy korábban vizsgált és megfelelőnek bizonyult gyártási tételnél észlelt mikroorganizmus-növekedéssel. 0169-1. táblázat. Az R2A agar mikroorganizmusok növekedését elősegítő képessége Mikroorganizmusok A teszt-törzsek előkészítése A növekedés elősegítése Pseudomonas aeruginosa pl.: ATCC 9027 NCIMB 8626 CIP 82.118 NBRC 13275 Szója-kazein-agar vagy szójakazein folyékony táptalaj 30-35 C 18-24 h R2A agar 100 CFU 30-35 C 3 nap
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-4 Bacillus subtilis pl.: ATCC 6633 NCIMB 8054 CIP 52.62 NBRC 3134 Szója-kazein-agar vagy szójakazein folyékony táptalaj 30-35 C 18-24 h R2A agar 100 CFU 30-35 C 3 nap Összes szerves szén (2.2.44): legfeljebb 0,5 mg/l. Elektromos vezetés. Az elektromos vezetést off-line vagy in-line módon a következő körülmények között határozzuk meg. KÉSZÜLÉK Konduktometriás cella: alkalmas anyagból, pl. rozsdamentes acélból készült elektródok; cellaállandó: értékét általában a gyártó bizonylattal adja meg, és ezt az értéket bizonylattal ellátott, 1500 μs cm -1 -nél kisebb elektromos vezetésű, referenciaoldattal, vagy bizonylatolt cellaállandójú mérőcellához viszonyítva, megfelelő időközönként ellenőrizni kell. A megadott cellaállandó hitelesnek tekinthető, ha a mért érték 2%-on belül megegyezik a bizonylatolt értékkel; ellenkező esetben újabb kalibrálásra van szükség. Konduktométer: pontossága a legalsó tartományban 0,1 μs cm -1 vagy ennél jobb. A rendszer (konduktometriás mérőcella és konduktométer) kalibrálása: egy vagy több alkalmas, bizonylattal ellátott refeenciaoldattal szemben; torzítás: legfeljebb a mért elektromos vezetés 3 %-a, plusz 0,1 μs cm -1.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-5 A konduktométer kalibrálása: a kalibrálást a konduktometriás mérőcella kikapcsolása után bizonylatolt preciziós ellenállások vagy ezzel egyenértékű eszközök segítségével az összes használatos mérési tartományban elvégezzük. A torzítás legfeljebb a bizonylatolt érték 0,1%-a lehet. Amennyiben olyan in-line konduktometriás mérőcellákkal dolgozunk, amelyek nem szerelhetők szét, a rendszert közvetlenül a kalibrálandó cella mellé, a vízáramba helyezett konduktometriás cellával ellátott kalibrált konduktométerrel szemben is kalibrálhatjuk. Hőmérsékletmérés: tűréshatár ±2 C. Formázott: Magyar VIZSGÁLAT 1. mérésszakasz 1. Az elektromos vezetés mérését hőmérséklet-kompenzálás nélkül, egyidejű hőmérséklet-regisztrálással végezzük. Megfelelő validálás után hőmérsékletkompenzálással is végezhetünk méréseket. 2. A 0169.-2. táblázatból kikeressük a mért hőmérsékletnél nem magasabb, szomszédos hőmérséklet-értéket, és az ennek megfelelő elektromos vezetés értéke lesz a határérték a mérés hőmérsékletén. 3. Amennyiben a mért elektromos vezetés nem haladja meg a 0169.-2. táblázatból leolvasott értéket, a vizsgálandó víz megfelel az "Elektromos vezetés" vizsgálat követelményének. Amennyiben a mért elektromos vezetés nagyobb, mint a 0169.-2. táblázatból leolvasott érték, a 2. mérésszakasszal folytatjuk a vizsgálatot. 0169.-2. Táblázat 1. mérésszakasz Hőmérséklet és elektromos vezetés követelmények (hőmérséklet-kompenzálás nélkül végzett mérés esetén). Törölt: Hőmérséklet ( C) 0 5 10 15 20 25 Elektromos vezetés (μs cm -1 ) 0,6 0,8 0,9 1,0 1,1 1,3 Törölt: Törölt:
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-6 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100 1,4 1,5 1,7 1,8 1,9 2,1 2,2 2,5 2,7 2,7 2,7 2,7 2,9 3,1 2. mérésszakasz 4. Elegendő mennyiségű vizsgálandó vizet (100 ml-t vagy ennél többet) megfelelő tartályban kevertetünk. A minta hőmérsékletét, ha szükséges, 25±1 C-ra állítjuk be, és ezen a hőmérsékleten tartva erőteljesen kevertetjük, időközönként ellenőrizve az elektromos vezetés értékét. Amikor az elektromos vezetés változása (amely a levegőből elnyelt szén-dioxidnak tulajdonítható) 5 percen belül kisebb, mint 0,1 μs cm -1, feljegyezzük a mért értéket. 5. Amennyiben az elektromos vezetés nem haladja meg a 2,1 μs cm -1 -t, a vizsgálandó víz megfelel az "Elektromos vezetés" vizsgálat követelményeinek. Ha az elektromos vezetés nagyobb, mint 2,1 μs cm -1, a 3. mérésszakaszban leírtak szerint járunk el. 3. mérésszakasz 6. Ezt a vizsgálatot a 2. mérésszakasz 5. pontja szerinti mérést követően, kb. 5 percen belül végezzük, továbbra is 25±1 C-on tartva a minta hőmérsékletét. A vizsgálati mintához R kálium-klorid frissen készített, telített oldatából a minta 100 ml-ére számítva 0,3 ml-t elegyítünk, majd 0,1 ph egység pontossággal meghatározzuk az oldat ph-értékét (2.2.3). 7. A 0169.-3. táblázat alapján meghatározzuk a 6. pont szerint mért ph-értékhez tartozó elektromos-vezetés-határértéket. Amennyiben a 2. mérésszakasz 4. pontja szerint mért elektromos vezetés nem haladja meg a mért ph-értéknek
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-7 megfelelő elektromos-vezetés-határértéket, a vizsgálandó víz megfelel az "Elektromos vezetés" vizsgálat követelményeinek. Ha azonban a mért elektromos vezetés meghaladja ezt az értéket, vagy a ph-érték az 5,0 7,0 tartományon kívül van, a vizsgálandó víz nem felel meg az "Elektromos vezetés" vizsgálat követelményeinek. 0169.-3. Táblázat 3. mérésszakasz ph és elektromos vezetés követelmények (légköri és hőmérsékleti egyensúlyra beállított minták) ph Elektromos vezetés (μs cm -1 ) 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 5,6 5,7 5,8 5,9 6,0 6,1 6,2 6,3 6,4 6,5 6,6 6,7 6,8 6,9 7,0 4,7 4,1 3,6 3,3 3,0 2,8 2,6 2,5 2,5 2,3 2,2, 2,1 2,6 3,1 3,8 4,6 Formázott: Magyar SAJÁTSÁGOK Küllem: tiszta és színtelen folyadék. Formázott: Magyar VIZSGÁLATOK
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-8 Nitrát: legfeljebb 0,2 ppm. Egy 5 ml anyagot tartalmazó, jeges vízbe merített kémcsőbe R kálium-klorid oldatából (100 g/l) 0,4 ml-t, R difenilamin oldatból 0,1 ml-t, R nitrogénmentes tömény kénsavból pedig cseppenként és rázogatás közben 5 ml-t mérünk. Ezután a kémcsövet 50 C-os vízfürdőbe helyezzük. 15 perc elteltével az oldat kék színe nem lehet erősebb, mint az egyidejűleg és azonos módon készített összehasonlító oldaté. Az összehasonlító oldat készítéséhez 4,5 ml R nitrátmentes víz és 0,5 ml R nitrát mértékoldat (2 ppm NO 3 ) elegyét használjuk. Alumínium (2.4.17): legfeljebb 10 ppb. A dializáló oldatok előállítására szánt anyag feleljen meg e vizsgálat követelményének is. Előírt oldat. 400 ml vizsgálandó vízhez 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) és 100 ml R desztillált vizet elegyítünk. Összehasonlító oldat. 2 ml R alumínium mértékoldatot (2 ppm Al) 10 ml R acetát tompítóoldattal (ph 6,0) és 98 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Üres kísérlet. 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) 100 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 0,25 NE/ml. Sterilezett, injekcióhoz való víz DEFINÍCIÓ A sterilezett, injekcióhoz való vizet úgy állítják elő, hogy a letöltetlen, injekcióhoz való vízet alkalmas tartályokba széttöltik, majd a tartályok lezárása után hővel sterilezik, miközben a műveletek körülményeivel biztosítják, hogy a termék a továbbiakban is megfeleljen a Bakteriális endotoxinok vizsgálat követelményeinek. A sterilezett, injekcióhoz való víz nem tartalmazhat adalékanyagokat. Megfelelő látási viszonyok között vizsgálva, az anyag tiszta és színtelen legyen. A tartályoknak mindig elegendő injekcióhoz való vizet kell tartalmazniuk ahhoz, hogy a névleges térfogat kivehető legyen. VIZSGÁLATOK
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-9 Savasság, lúgosság. 20 ml anyaghoz 0,05 ml R fenolvörös oldatot elegyítünk. Ha az oldat sárga színű, 0,1 ml 0,01 M nátrium-hidroxid mérőoldattól vörösre színeződjék, ha azonban vörös, 0,15 ml 0,01 M sósav mérőoldattól sárgára kell színeződnie. Elektromos vezetés: legfeljebb 25 µs cm -1, ha a tartály névleges térfogata 10 ml vagy ennél kisebb, és legfeljebb 5 µs cm -1, ha a tartály névleges térfogata 10 mlnél nagyobb. A Letöltetlen, injekcióhoz való víz alcím alatt előírt készüléket és kalibrálási eljárást alkalmazzuk, a minta hőmérsékletét 25 ± 1 C-on tartva. Oxidálható anyagok. Ha a tartály névleges térfogata kisebb, mint 50 ml: 100 ml anyagot 10 ml R hígított kénsavval felforralunk. Az oldatnak, 0,4 ml 0,02 M kálium-permanganát mérőoldat hozzáadása és ezt követő 5 perces forralás után, halvány rózsaszínűnek kell maradnia. Ha a tartály névleges térfogata 50 ml, vagy ennél nagyobb: 100 ml anyagot 10 ml R hígított kénsavval felforralunk. Az oldatnak, 0,2 ml 0,02 M kálium-permanganát mérőoldat hozzáadása és ezt követő 5 perces forralás után, halvány rózsaszínűnek kell maradnia. Klorid (2.4.4): legfeljebb 0,5 ppm, ha a tartály névleges térfogata 100 ml, vagy ennél kisebb. Az anyag 15 ml-ét vizsgáljuk. Az összehasonlító oldatot 1,5 ml R klorid mértékoldat (5 ppm Cl) és 13,5 ml R víz elegyítésével készítjük. Az oldatokat felülnézetben, a függőleges tengely irányában vizsgáljuk. Ha a tartály névleges térfogata 100 ml-nél nagyobb, a következő vizsgálatot végezzük: az anyag 10 ml-éhez 1 ml R hígított salétromsavat és 0,2 ml R2 ezüstnitrát-oldatot elegyítünk. Az oldat külleme legalább 15 percig nem változhat. Nitrát: legfeljebb 0,2 ppm. Egy 5 ml anyagot tartalmazó, jeges vízbe merített kémcsőbe R kálium-klorid oldatából (100 g/l) 0,4 ml-t, R difenilamin oldatból 0,1 ml-t, R nitrogénmentes tömény kénsavból pedig cseppenként és rázogatás közben 5 ml-t mérünk. Ezután a kémcsövet 50 C-os vízfürdőbe helyezzük. 15 perc elteltével az oldat kék színe nem lehet erősebb, mint az egyidejűleg és azonos módon készített összehasonlító oldaté. Az összehasonlító oldat készítéséhez 4,5 ml R nitrátmentes víz és 0,5 ml R nitrát mértékoldat (2 ppm NO 3 ) elegyét használjuk.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-10 Szulfát. 10 ml anyaghoz 0,1 ml R hígított sósavat és 0,1 ml R1 bárium-klorid oldatot elegyítünk. Az oldat külleme legalább 1 órán belül nem változhat. Alumínium (2.4.17): legfeljebb 10 ppb. A dializáló oldatok előállítására szánt anyag feleljen meg e vizsgálat követelményének is. Előírt oldat. A vizsgálandó víz 400 ml-éhez 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) és 100 ml R desztillált vizet elegyítünk. Összehasonlító oldat. 2 ml R alumínium mértékoldatot (2 ppm Al), 10 ml R acetát tompítóoldattal (ph 6,0) és 98 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Üres kísérlet. 10 ml R acetát tompítóoldatot (ph 6,0) 100 ml R desztillált vízzel elegyítünk. Ammónium: ha a tartály névleges térfogata kisebb, mint 50 ml: legfeljebb 0,6 ppm; ha a tartály névleges térfogata 50 ml, vagy ennél nagyobb: legfeljebb 0,2 ppm. Ha a tartály névleges térfogata kisebb, mint 50 ml: 20 ml anyaghoz 1 ml R lúgos kálium-[tetrajodo-merkurát(ii)] oldatot elegyítünk. 5 perc elteltével az oldatot felülnézetben vizsgáljuk. Az oldat színe nem lehet erősebb, mint a következő, egyidejűleg készített összehasonlító oldaté: 4 ml R ammónium mértékoldat (3 ppm NH 4 ) és 16 ml R ammóniamentes víz elegyéhez 1 ml R lúgos kálium-[tetrajodomerkurát(ii)] oldatot elegyítünk. Ha a tartály névleges térfogata 50 ml, vagy ennél nagyobb: 20 ml anyaghoz 1 ml R lúgos kálium-[tetrajodo-merkurát(ii)] oldatot elegyítünk. 5 perc elteltével az oldatot felülnézetben vizsgáljuk. Az oldat színe nem lehet erősebb, mint a következő, egyidejűleg készített összehasonlító oldaté: 4 ml R ammónium mértékoldat (1 ppm NH 4 ) és 16 ml R ammóniamentes víz elegyéhez 1 ml R lúgos kálium-[tetrajodo-merkurát(ii)] oldatot elegyítünk. Kalcium és magnézium. 100 ml anyaghoz 2 ml R ammónium-klorid tompítóoldatot (ph 10,0), 50 mg R eriokrómfekete-t porhígítást és 0,5 ml 0,01 M nátrium-edetát mérőoldatot elegyítünk. Az oldat tiszta kékre színeződjék. Bepárlási maradék: legfeljebb 4 mg (0,004%), ha a tartály névleges térfogata 10 ml, vagy ennél kisebb, és legfeljebb 3 mg (0,003%), ha a tartály névleges térfogata 10 ml-nél nagyobb. A vizsgálathoz 100 ml anyagot vízfürdőn szárazra párologtatunk. A maradékot szárítószekrényben 100 105 C-on szárítjuk.
Aqua ad iniectabilia Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.6.3-11 Részecske-szennyezések: szabad szemmel nem látható részecskék (2.9.19). Az anyag feleljen meg az adott esetre alkalmazandó A vagy B vizsgálat követelményének. Sterilitás (2.6.1). Az anyag feleljen meg a "Sterilitás" vizsgálat követelményének. Bakteriális endotoxinok (2.6.14): kevesebb, mint 0,25 NE/ml.