A haemostasist és s a vérkv rképzést befolyásol soló szerek gyógyszer gyszerészi szi kémik miája I. Véralvadásgátlók (antikoagulánsok): warfarin, acenokumarol, heparin, komplexképzők II. Trombocita aggregáció gátlók: ASA, tiklopidin, klopidogrel, prasugrel, iloprost, dipiridamol III. Trombolítikumok (alvadék oldók): sztreptokináz, urokináz, altepláz, tenektepláz IV. Véralvadás fokozók: desmopressin, aminokapronsav, tranexámsav, K-vitamin V. Vérképzésre ható szerek: erythropoietin, kolónia stimuláló faktorok (G-CSF, GM-CSF) vas, B12 vitamin, folsav
I. Véralvadásgátlók k (antikoagul( antikoagulánsok)
A véralvadv ralvadás s (koaguláci ció) ) egyszerűsített folyamata Sérült felszín intrinsic út extrinsic út Közös szakasz Aktív Protein C Protein S Protein C + trombomodulin Fibrinháló
K-vitamin antagonisták támadáspontja R R C C R N protrombin prekurzor (K-vitamin függf ggő koaguláci ciós s faktorok) C 2 γ-glutaminsav karboxiláz R N C protrombin 2 K-vitamin epoxidáz C 3 R C 3 R K-vitamin reduktáz (kumarinok) C 3 R epoxi-redukt reduktáz (warfarin, kumarinok)
K-vitamin antagonisták Felfedezés: a a dögld glött tehenektől Eisenhower-ig ig kumarinsav-lakton, kumarin gomba C cisz-2-hidroxi-kumarinsav orvosi somkóró (Melilotus officinalis) C 2 az első orális 4-hidroxikumarin4 antikoaguláns ns dikumarol (4--kumarin származék)
A 4-hidroxikumarin 4 alapvázú K-vitamin antagonisták 1948-ban szabadalmazott patkányirt nyirtó szer 4 3 * C 3 sikertelen öngyilkosságok gok (K-vitamin!) 1954-től l orvosi használatban (Eisenhower) 1 warfarin mélyvénás s trombózis és s embólia profilaxis Szerkezet-hat hatás összefüggés 3-as pozíci cióban nagy térkitt rkitöltésű aromás s oldallánc 4-es pozíci cióban szabad (nem a hemiketál forma hat) az S enantiomer 5-ször r hatásosabb antagonista
Warfarin a Gyógyszerk gyszerkönyvben Na C 3 Na C 3 C 3 C 3 2 warfarin nátrium warfarin nátrium klatrát Tartalmi meghatároz rozása UV spektrofotometria (λ=308( nm) lúgos közegben k (0,01 M Na) klatrát esetében az izopropanolt gázkromatográfiásan
A warfarin metabolizmusa Az enantiomerek eltérő útvonalon metabolizálódnak dnak: C 3 C 3 keto-redukci redukció R(+) C 6 5 R,S(+) warfarin alkohol C 6 5 warfarin aromás hidroxilezés S(-) C 6 5 C 3 S(-) ) 7-hidroxi7 hidroxi-warfarin
További orális antitrombotikus hatású K-vitamin antagonista C 3 hazánkban a legáltal ltalánosabban használt mélyvénás s trombózis és s embólia profilaxis, szívbillenty vbillentyű beültet ltetés s ill. infarctus után, N 2 pitvari fibrilláci cióban kit acenokumarol (Syncumar ) kitűnő abszorpció,, magas plazmafehérje rjekötődés, a hatást a szabad forma (1%) fejti ki Fizikai-kémiai tulajdonságok: a savi forma vízben v rosszul oldódik, dik, a fenoláté nagyságrendekkel grendekkel jobb enol funkció pk a ~5
A vér v r Ca 2+ tartalmát t csökkent kkentő szerek citromsav és s nátrium n sóis C 2 C C 2 C C C infúzi ziós s oldatokban, vérplazma v készk szítményekben plazmaferezisben,, transzfúzi ziós s zsákokban megköti a Ca 2+ -ionokat (E333) háromértékű savként tirálhat lható fft mellett 3,1 4,8 6,4 pk a értékekkel A vérvv rvételi csövekben találhat lható antikoagulánsok nsok nincs adalék ACD: savas citrát dextróz heparin EDTA nátrium-citrát nátrium-fluorid + kálium-oxalát ammónium nium- és kálium-oxalát
eparin a heparin a természetes antikoaguláns ns antitrombin III-nak az alvadási kaszkád szerin proteázaival való komplexképződési sebességét t növeli n meg 3500x, így a már m r aktív trombin inaktiválódik dik. A glukózaminoglik zaminoglikánoknok (mukopoliszaccharidok) diszaccharidegységekb gekből felépülő lineáris poliszaccharidok az építőegységek: gek: (hex( hex)uronsav ill amino-cukrok képviselői: i: kondroitin-, dermatán-, keratán-, heparán-szulf szulfát, hialuronsav és s a heparin
A heparin szerkezete - S 3 NR C - - S 3 - S 3 - NS 3 C - S 3 - - S 3 NS 3 - C - R 1 R 2 NR 3 n A diszaccharidegységek gek D-glukuronsav- vagy L-iduronsav ill. D-glukD glukózamin 1-41 glikozidos kötéssel A polidiszperz és mikroheterogén struktúra ra C - R C 2 R NY R Y S - 3 S - 3 CC 3
onnan származik a heparin?
A heparin lebontása I. Enzimatikus degradáci ció liáz enzimek segíts tségével eparináz I
exa(2s)α14glcn(ns,6s) exa(2s)α14glcnac(6s) exa(2s)α14glcn(6s) 2 C S 3 3 S 2 C NS 3 2 C S 3 3 S 2 C NAc 2 C S 3 3 S 2 C N 2 exaα14glcn(ns,6s) exaα14glcnac(6s) exaα14glcn(6s) 2 C 3 S 2 C NS 3 2 C 3 S 2 C NAc 2 C 3 S 2 C N 2 exa(2s)α14glcn(ns) exa(2s)α14glcnac exa(2s)α14glcn 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C S 3 NS 3 S 3 NAc S 3 N 2 exaα14glcn(ns) exaα14glcnac exaα14glcn 2 C 2 C NS 3 2 C 2 C NAc 2 C 2 C N 2
Kémiai degradáci ció A heparin lebontása II.
A kémiai k degradáci ció jelentősége A kis molekulatömeg megű heparinok előáll llítása oxidatív depolimerizáci ció ( 2 2 ) ardeparin deaminatív hasítás s (nitrit, izoamil-nitrit nitrit) dalteparin, nadroparin, certoparin lúgos béta b elimináci ció (benzil észterből l ) enoxaparin LMWs 4.5 kda napi egyszeri adagolás vérzés s veszélye csökken
Fondaparinux (Arixtra ) Szintetikus heparin analóg pentaszacharid, Xa Faktor inhibitor a heparin minimális kötők szekvenciájának nak homológja mélyvénás s trombózis megelőzésére ortopédiai műtétek m tek után
A heparin analitikája EPARIN NMR MS CE PLC Új technikák * * * * SZENNYEZŐK 2007-2008 2008-as hamisítási si botrány (Kína) Kondroitin-szulf szulfát Túlszulfatáltlt kondroitin szulfát C C 2 R R 4 3 C 3 S C 2 S 3 R 1 NCC 3 S 3 NCC 3 R 2 n S 3 n
II. Trombocita (vérlemezke) aggregáci ció gátlók
A vérlemezke adhézi zió,, aktiváci ció és aggregáci ció mechanizmusa The European Society of Cardiology 2006. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: journals.permissions@oxfordjournals.org Ibanez B et al. Eur eart J Suppl 2006;8:G3-G9
Az acetil-szalicilsav (Aspirin ) atásm smódja ASA Minor analgetikumok C 3 CX ASA Arachidonsav Prosztaglandin 2 (TXA2 prekurzor) Tromboxán A2 vazokonstriktor vérlemezke aggregáló hatású
ADP receptor (P2Y 12 ) gátlg tló dihidrotienopiridinek N S irreverzibilisen gátoljg tolják k a P2Y 12 receptort isémi miás szívbetegs vbetegségek, gek, cardiogén embólia, periféri riás érbetegség, g, ASA rezisztencia esetén R 1 Szerkezet-hat hatás összefüggés tiofén gyűrű (prodrug!) 7-es pozíci cióban aromás s gyűrű (R 1 ) és észter funkció (R 2 ) Az S enantiomer hatásosabb R 2 7 * N 1 3 4 S
Dihidrotienopiridinek I. (Ticlopidin( Ticlopidin) Cl N Ticlopidin S első generáiós dihidrotienopiridin a vegyület in vitro hatástalan (prodrug( prodrug) Az aktív metabolit szerkezete: CYP enzim hatására N reaktív tiol csoport Cl * S Cl N S S Cys ADP_Receptor
Dihidrotienopiridinek II. (Ticlopidin( Ticlopidin) Cl N Ticlopidini hydrochloridum Cl S Tartalmi meghatároz rozás Nemvizes közegű bázismérés s jégecetben, j perklórsav rsav mérőoldattal potenciometriás végpontjelzés s mellett
Dihidrotienopiridinek III. (Clopidogrel( Clopidogrel) C 3 második generáiós ADP receptor blokkoló Cl N S Clopidogrel (Plavix ) Prodrug 2005-08 08 között k a 2. legtöbbet forgalmazott gyógyszer gyszer Az S enantiomer a hatóanyag anyag isémi miás események megelőzésére trombózis megelőzése stent beültet ltetése után
Dihidrotienopiridinek IV. (Clopidogrel( Clopidogrel) C 3 Cl N S Felszívódás a bélbb lből észteráz 85% Cl N S Clopidogrel 15% Cl C 3 N S Citokróm P450 izoenzimek * Cl C 3 N * S 2-oxo-Clopidogrel (tiolakton( tiolakton) (1. lépés) l Aktív metabolit (2. lépés) l
Dihidrotienopiridinek V. (Prasugrel( Prasugrel) harmadik generáiós ADP receptor blokkoló gyorsabb és s tartósabb hatású F N S C 3 aktív v formáját t az észteráz/p450 alakítja ki racém formája van forgalomban Prasugrel Tiol-csoport meghatároz rozása Ellman reagenssel: DTNB: 5,5' 5,5'-ditio- bisz-2-nitrobenzoesav Aktív metabolit UV (λ=( = 412 nm)