FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Prof. Bata Csörgő Zsuzsa Dr. Bereczki Csaba Prof. Földesi Imre Prof. Gál János Dr. Kriván Gergely Prof. Nagy György Dr. Nemes László Dr. Nemes-Nagy Zsuzsa Dr. Rózsa Csilla Prof. Szabó András Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Dr. Baróti-Tóth Klára Prof. Bereczki Dániel Dr. Fazakas János Prof. Fekete György Prof. Fülesdi Béla Prof. Illés Árpád Prof. Kiss Attila Prof. Komoly Sámuel Prof. Kovács Gábor Prof. Kóbori László Prof. Molnár Zsolt Prof. Müller Veronika Dr. Nagy Sándor Dr. Ongrádi József Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Prohászka Zoltán Prof. Romics Imre Prof. Schuler Dezső Prof. Soltész Pál Dr. Süle András Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tulassay Tivadar Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Felelős vezető: Gyulay Mihály Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2019. évre 2019,- Ft + 5% áfa Tartalomjegyzék Bevezetés...2 /Introduction/ Prof. Szabó András Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában...3 /The role of dysbiosis in development of gastrointestinal diseases/ Dr. Cseh Áron A mikrobiom szerepe egyes légzőszervi betegségek (allergiás rhinitis, krónikus rhinosinusitis, asthma) kialakulásában...8 /The role of microbiom in development of certain (allergic rhinitis, chronic rhinosinusitis, asthma) respiratory diseases/ Dr. Réthy Lajos Attila A vizelet mikrobiom jelentősége...12 /Importance of the urine microbiom/ Prof. Reusz György, Dr. Kis Éva A mikrobiom jelentősége a hemato-onkológiai betegségek kezelésében...15 /The importance of microbiom in the therapy of hemato-oncological disorders/ Dr. Kassa Csaba, Dr. Horváth Máté A mikrobiom és a gyermekkori autoimmun betegségek kapcsolata...20 /Correlation between microbiom and the childhood autoimmune diseases/ Dr. Constantin Tamás, Dr. Szakadáti Gyöngyi, Dr. Horváth Zsuzsanna, Dr. Ponyi Andrea Prebiotikumok, probiotikumok és posztbiotikumok szerepe a microbiom működésének helyreállításában...25 /The role of prebiotics, probiotics and postbiotics in the restoration of the microbioms operation/ Prof. Arató András Fekális mikrobiom transzplantáció lehetőség és gyakorlat...29 /Fecal microbiom transplantation possibility and practice/ Dr. Bezzegh Attila, Prof. Vásárhelyi Barna
FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! A Focus Medicinae legújabb kiadását tartja a kezében, melyben a szerzők arra vállalkoztak, hogy minél szélesebb körű áttekintést adjanak a mikrobiom kutatás eredményeiről. Az elmúlt évtizedben teljesen átalakultak az ismereteink a szervezetünkben élő baktérium flórával kapcsolatban. Az már nem új felfedezés, hogy a bőrünkön, a bélrendszerünkben, sőt a tüdőben, a hólyagban és a gyomorban is nagyszámú patogén és nem patogén baktérium él velünk. Azonban arra csak néhány éve jöttünk rá, hogy ezek a mikroorganizmusok egy komplex működő rendszert tartanak fenn, szorosan együttműködve az élő gazdaszervezettel. A velünk élő baktériumok összességét hívjuk mikrobiomnak, mely fogalom egyúttal egy funkcionáló rendszert is jelent. Ez az együttlét nem egy elkerülhetetlen kényszer, vagy egy potenciális veszélyhelyzet állapota, hanem az emberi szervezet egészséges működését biztosító nélkülözhetetlen szimbiózis. E kiadványban olvasható közlemények azt az új szemléletet képviselik, hogy a velünk elő baktériumok tömege egy bonyolult rendszerként írható le, melyben a különböző típusú baktériumok összetételének, egymáshoz viszonyított aránya igen nagy jelentőséggel bír a szervezettel való egészséges együttműködés és a környezetünkkel szembeni védelem szempontjából. A közleményekből e szimbiózis számos alapvető funkcióját ismerhetjük meg úgy, hogy végig vesszük a gastrointestinalis rendszer, a légutak, a húgyúti rendszer mikrobiom jellemzőit, áttekintve azokat az új ismereteket, melyek alapján mára már megalapozottnak tekinthetjük azt a koncepciót, hogy a mikrobiom összetételének megváltozása és az emberi szervezetben kialakuló betegségek - egy része - összefüggésben vannak. Az nem lesz újdonság az olvasó számára, hogy a cikkekben arról fog olvasni, hogy számos betegségben, sokszor éppen a gyógyító céllal alkalmazott kezelés hatására a mikrobiom jelentősen átalakul, a szimbiotikus rendszer szétesik, amit dysbiosisként írunk le. Azonban a közleményekből számos olyan új információhoz juthatunk, melyeket az elmúlt években írtak le és azt igazolják, hogy a dysbiosis megszüntetése jelentős szerepet játszik a szövődmények kialakulásának megelőzésében, sőt akár életmentő jelentősége is lehet. Arra is egyre több bizonyíték van, hogy nemcsak a súlyos dysbiosis, hanem a mikrobiom kisebb elváltozása is vezethet súlyos betegséghez, vagy teszi hajlamossá a szervezetet különböző betegségek kialakulására. E kiadvány közleményei összefoglalják a legjelentősebb új ismereteket, melyeket a mikrobiomról és a betegségek kialakulásáról az elmúlt években publikáltak, ide értve azokat a törekvéseket is, melyek az egészséges mikrobiom egyensúlyának fenntartását vagy helyreállítását célozzák. Egy-egy cikk foglalkozik a pre-, pro- és posztbiotikumokkal valamint a széklet transzplantációval is. Ezeknek az egyre inkább terápiás szereppel bíró lehetőségeknek a megismerése a jövőben nélkülözhetetlen lesz a gyakorló orvos számára is, ha beigazolódik az a jelenleg még csak hipotézisnek tartható elképzelés, hogy a mikrobiom összetételének befolyásolásával súlyos betegségek kialakulása me gelőzhető vagy akár meggyógyítható is lehet. Prof. Szabó András ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-6 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesz tőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szer kesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: mail.hu@biotest.com vagy csaba.karabelyos@biotest.com 2
Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában Dr. Cseh Áron Semmelweis Egyetem, I. sz. Gyermekklinika, Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Budapest Összefoglalás: A mikrobiom a bélben található különböző mikrobák szimbiózisa, amelynek kedvezőtlen változásakor beszélünk dysbiosisról. Ennek jelentősége a bél-agy-mikrobiom tengely kétirányú kapcsolatának zavarával magyarázható. A központi idegrendszert és gyomor-bélrendszert összekapcsoló tengely hibás működésével írható le a gyulladásos bélbetegség és az irritabilis bél szindróma is. A két kórképben a dysbiosist célozva a jótékony hatású mikroorganizmusokat alkalmazó probiotikus kezelés lehet eredményes, de komplex megközelítést is igényelnek. Kulcsszavak: mikrobiom, dysbiosis, bél-agy tengely, probioticum, IBD, IBS Bevezetés Az emberi szervezet nem önállóan, hanem számos organizmussal összhangban működik, és egészségünk a körülöttünk és bennünk élő többi élőlénytől is függ (32). Míg az orvostudomány és így az emberiség eddigi történetében döntően a veleszületett genetikai adottságok határozták meg egészségünket, addig az orvoslás eszköztárának bővülésével manapság már a környezeti tényezők a döntőek (11). Ennek része a környezet genetikai állományunkra gyakorolt hatásainak összessége, így az epigenetika is, amely által ismertté vált, hogy káros környezeti tényezők akár kedvezőtlen változásokat is okozhatnak genomunkban. A környezettel való kapcsolatunk egyik legnagyobb felülete a bélflóránk, továbbá manapság számos népbetegségnek tartott kórkép a gyomor-bélrendszer megbetegedése, ezért váltak a bélbaktériumok újabban a kutatás középpontjává. A bélflóránk rendellenessége, a dysbiosis közvetlenül is befolyásolja szervezetünk homeostasisát a barrier funkció károsodása révén, de közvetve a bél-agy-mikrobiom tengely részeként is hozzájárulhat betegségek létrejöttéhez. Mikrobiom Bélbolyhaink összes felülete jelenti azt a közel 400 m 2 -nyi védvonalat, amelyet további 2-3 kg-nyi baktérium egészít ki, és tartja fenn az egyensúlyt a fertőzést is kiváltani képes baktériumok, és szervezetünket a gyomor-bélrendszeren át érő folyamatos antigén ingerek között. A mikrobiom a bélben található különböző mikrobák szimbiózisa, vagyis együttélése, mely önálló organizmusnak is tekinthető, génállománya közel 100-szorosa saját genomunknak. A mikrobiom feladatai közé tartozik a védvonal jelleg, az intestinalis barrier Summary: The microbiome is a symbiosis of various microbes in the gut, and when it comes to unfavorable change we talk about dysbiosis. The significance of this can be explained by the interference of the bi-directional communication of the brain-gut-microbiome axis. Incorrect functioning of the axis connecting the central nervous system and the gastrointestinal tract can be used to describe inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. In these two diseases, the aim of probiotic treatment using beneficial microorganisms can be effective but also requires a complex therapeutic approach. Key words: microbiome, dysbiosis, brain-gut axis, probiotic, IBD, IBS funkción túl a vitaminok bioszintézise, konjugált epesavak biotranszformációja, anyagcsere szabályozó funkciók, intestinalis immunszabályozó szerep és enteralis idegrendszerként való működése is (29). Csíramentes állatmodellben, a kolonizációt mesterségesen alakítva bebizonyítható, hogy a bélbaktériumok elengedhetetlenek a sejtek megfelelő életciklusához, jelátviteléhez, citokintermeléséhez, immunműködéséhez, mechanikai védekezőképességének ellátásához és általános funkcióik betöltéséhez is (21). Az egészséges bélflóra, vagy commensalis mikrobiom megváltozását nevezzük dysbiosisnak, amely bizonyítottan számos betegség okozója, így anyagcsere és immunológiai betegségeké, cardiovascularis kórképeké és akár daganatoké is, újabban feltételezetten pedig idegrendszeri kórképeké is. Prebiotikum, probiotikum, posztbiotikum A mikrobiom és szervezetünk kétirányú kapcsolatában nemcsak mi befolyásolhatjuk bélflóránkat, hanem az is több szinten képes szervezetünk működését szabályozni. A mikrobák önmagukban is farmakológiai tényezők, amelyek képesek új gyógyszert létrehozni, vagy a beadottat megváltoztatni, vagy önmaguk is hatnak gyógyszerként (8). Ez utóbbit nevezzük probiotikumnak, amellyel a bélflóránkat befolyásoljuk, akárcsak az antibiotikumokkal, de ezek élő mikroorganizmusok, amelyek megfelelő mennyiségben adva a gazdaszervezet számára egészségügyi haszonnal járnak (12). A probiotikumok szaporodásához szükséges prebiotikummal is befolyásolható a bélflóra, amik olyan szubsztrátok, amit a cél szervezet szelektíven fel tud használni, és egészségre jótékony hatást gyakorolnak (10). A pre- és probiotikum kombinációja a szimbiotikum, míg a posztbiotikumok metabolitok és/vagy sejtfal komponensek, amiket élő baktériumok, a probiotikumok termelnek 3
vagy lízis kapcsán szabadulnak fel, és szintén szabályozzák a mikrobiomunkat (2). Továbbá lehetséges a mikrobiom modulálása akár széklet-transzplantációval is, de ez a kezdeti ígéretes eredmények ellenére 2013 óta gyógyszerként csak Clostridium difficile kezelésben törzskönyvezett, egyéb kórképekben, így gyulladásos bélbetegségben (IBD) hatásossága még kérdéses (13). Az antibiotikumok nemcsak terápiás adagban érvényesítik hatásukat bélflóránkra, hanem már kis dózisban, a modern élelmiszerekkel naponta bevitt adagban is elsősorban a zsírsavak szintjének befolyásolásával okoznak például túlsúlyt (6). Az antibiotikumok mellett ugyanakkor újabban számos, széles körben használt más gyógyszercsoportról (így savcsökkentőkről, nem szteroid gyulladásgátlókról, antipszichotikumokról) kiderült, hogy minden negyedik vegyületük a vizsgált 40 bélflóra tagból legalább 1-nek csökkentette a növekedését in vitro (16). Intestinalis barrier Az intestinalis barrier, a gyomor-bélrendszer fent részletezett fontosságú védvonala egy egyrétegű epithel sejtoszlop, amely dinamikus, szelektíven permeabilis, abszorptív funkciót is ellátó határfelületként működik (15). Hármas tagolódású és így többszörös feladatot lát el, mivel egyrészt fizikai barrier (enterocyták, mikrobiom, tight junction, mucus), továbbá biológiai barrier (antimikrobiális fehérjék, epesavak) és immunológiai barrier (lymphocyták, IgA) is. Amennyiben sérül ez a védelmi vonal, áteresztő bélről (leaky gut) beszélünk, mely állapotban toxinok, antigének, baktériumok juthatnak át a barrieren (19). Ismert, hogy genetikai predispositio esetén környezeti ártalmak (táplálkozási hibák, fertőzések, gyógyszerek, fizikai és pszichés stressz, utazás, versenysport) autoimmun jellegű gyulladást okozhatnak. Ennek az állapotnak lehetséges szerepét leírták számos kórkép létrejöttében, így feltételezik kóroki jelentőségét nemcsak az enteralis fertőzések, hanem az irritabilis bél szindróma (IBS), ételallergiák, intoleranciák, obesitas, metabolikus szindróma, mentális betegségek, 1-es típusú diabetes és IBD kialakulásában is. Bél-agy-mikrobiom tengely Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában Az emésztő- és idegrendszer kapcsolatáról a nagynak véleményezett jelentősége ellenére viszonylag még keveset tudunk, de egyes elméletek szerint a bélflóra által termelt anyagok képesek az agyi kromatin plaszticitását megváltoztatni, és így a neuronalis transzkripción át a szervezet működését is. Mint a környezettel való egyik legnagyobb felületű kapcsolódási pontunk, a mikrobiom fontos mediátora lehet a gén-környezet kölcsönhatásának közvetítésében, és önmagában is epigenetikus tényezőnek tekinthető (29). Ennek a szabályozó rendszernek az anatómiai struktúrája a hypotalamus - hipofízis - mellékvese tengely, aminek lehetséges szabályozó szerepe a stressz válasz, érzelmi reakciók, memória, motoros funkciók és szociális interakciók terén nyilvánul meg (27). Ismert ugyanis, hogy a stressz befolyásolja a bélflóránkat, másrészt csíramentes állatmodellek alapján tudható, hogy a mikrobiom hatással van a stresszválaszra és az ingerküszöbre is. Csíramentes állatmodellben ugyanakkor a túlzott stresszválasz mellett kórosnak bizonyult a magasabb szintű kognitív és szociális működés is, aminek egyik fő okának a gyomor-bél-immunrendszer kóros működését gondolják (17). A tengely kétirányú humoralis kommunikációt jelent a két központi szervrendszer között, a központi idegrendszer és az enteralis idegrendszer között, melyhez újabban a bélflórát is beleértve mikrobiom-bél-agy tengelyről beszélünk (17). 2004-ben írták le először csíramentes állatmodellben, hogy bélflóra hiányában fokozott a stresszreakció, ami helyreállítható a bélflórával (30). Száz évvel korábban már Pavlov is leírta Nobel díjas felfedezését, hogy agyműködésünk hatással van a bélműködésünkre is (31). Közismert kísérleteivel bebizonyította, külső hang, képi vagy fájdalom ingerekre a gyomor-bélrendszeri elválasztás fokozódik, és perifériás idegek gátlásával az emésztőrendszeri szekréció csökkenthető is. Ez a kapcsolat kétirányú, azaz gyomor-bélrendszeri működésünk is visszacsatolással bír idegrendszerünk felé endokrin, metabolikus, immunológiai és neuronalis mediátorok által közvetítetten (22). A bél-idegrendszerünket több száz millió neuron alkotja, amik a központi idegrendszertől függetlenül képesek működni, szabályozva a bél motilitását, neuroendokrin és immunológiai funkcióját és transzportműködését (29). A tengely felfelé irányuló szabályozó része főleg neuroimmunológiai és neuroendokrinológiai úton, többnyire a bolygóideg közvetítésével jön létre (17). Metabolitok, mint a rövid szénláncú zsírsavak, másodlagos epesavak és tryptophan metabolitok az enteroendokrin és enterokromaffin sejtek, a mucosalis immunsejteken fejtik ki jelátviteli hatásukat, de a vér-agy gáton is átjutva közvetlen hatással is lehetnek (22). Emellett a mikrobiom tagjai képesek neuroaktív vegyületeket is előállítani, amilyenek a gamma-amino-vajsav, szerotonin, norepinefrin és a dopamin. A lefelé irányuló hatások közül évtizedek óta ismert, hogy stresszhatásra megváltozik a bélflóra, olyannyira, hogy az anyai stresszre már méhen belül is létrejönnek a magzati bélben az eltérések (30). Stresszre a hypotalamus - hipofízis - mellékvese tengely aktiválódásának hatására végső soron cortisol szabadul fel, aminek hatása a bélben hisztamin felszabadulás, eozinofilek vagy hízósejtek megjelenése, ami aztán fokozott permeabilitáshoz, motilitáshoz és szekretoros működéshez vezet. Dysbiosis A dysbiosis tehát a commensalis, egészséges bélflóra megváltozása. Ennek szerepét feltételezik a klasszikusan bél-agy-mikrobiom tengely zavarként is értelmezhető funkcionális gastrointestinalis kórképeken, mint az IBS-en túl egyre több pszichiátriai és neurológiai kórképben is, mint az autizmus spektrum 4
zavar, Parkinson kór, szklerózis multiplex és krónikus fájdalom hátterében is. Az emberi bélflóra gyakorlatilag ujjlenyomatként működve nagy egyéni variációkat mutat, de általánosságban elmondható, hogy 90%-át két fő törzs, a Firmicutes és a Bacteroidetes teszik ki és kis számban társulnak hozzájuk még az Acinetobacteria és Proteobacteria tagjai. A gyomor-bélrendszeri kórképek organikus csoportjának egyik legnagyobb terápiás kihívását jelentő IBD esetében a dysbiosis eredményeképpen bizonyos törzsek, mint a Bacteroidetes és Firmicutes száma lecsökken, és az Acinetobacteria és Proteobacteria tagjaié megnő. Mindemellett nő az enteroinvazív Escherichia colié, míg csökken a Faecalibacterium prausnitzié, és Roseburia hominisé, melyek közül az előbbi kifejezetten antiinflammatoricus hatású. Ugyanakkor a csökkent biodiverzitás szintén jellemzője a funkcionális, tehát pszichoszomatikus rendszerben létrejövő leggyakoribb kórképnek, az IBS-nek is, amiben a megnövekedett Firmicutesek és lecsökkent Bacteroidetes mellett, az IBD-hez hasonlatosan kisebb számú Faecalibacterium prausnitzi található (21). Az IBD és IBS átfedéseket mutat, így a postinfectios és a hasmenéses típusú IBS az IBD-hez hasonlóan hasi fájdalommal, hasmenéssel jár, de véres széklettel nem. Ugyanígy, IBS-szerű tünetek megfigyelhetők IBD-ben is, Crohn esetében gyakrabban, mint colitis ulcerosaban, amelyek relapszusait egyértelműen okozhatja stressz is (28). Gyulladásos bélbetegség Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában A betegség kialakulásában a bél-agy tengelynek jelentősége lehet a bélflóra kóros elváltozása miatt, amelynek előidézője lehet, az önmagában is rizikófaktorként azonosított, korai antibiotikum használat (1). Számos vizsgálat próbálta és próbálja jelenleg is azonosítani a betegségre jellemző mikrobiom eltérést, de eleddig nincs egy jellegzetes elváltozás, amely mindenesetre jellemző lenne. Az IBD-re jellemző dysbiosis, vagyis a csökkent Firmicutes, Bacteroides, és Faecalbaterium, valamint a gyakoribb E. Coli és Proteobacteria prevalenciák hozzájárulnak a csökkent rövid szénláncú zsírsav bioszintézishez és ezzel a növekedő oxidatív stresszhez (3). A mikrobiom jelentőségét ezen túl alátámasztja IBDben, hogy állatmodellekben csíramentes környezetben nem alakul ki a betegség, és a gyakorlati sebészi megoldásként is használt széklet diverzió csökkenti a Crohn betegség súlyosságát, míg másrészről a probiotikumok valamint antibiotikumok kedvező hatásúak is lehetnek (4). A stressz állatmodelles adatok alapján a proinflammatoricus citokinek, többek között a tumor necrosis faktor (TNF) alfa szintjének növekedéséhez vezet, ami pedig jelenleg a kezelés csúcsát jelentő biológiai terápia fő támadáspontja is egyben (5). Nemcsak IBS esetében, hanem IBD-s betegek esetében is gyakoribb a szorongás, depresszió, ami emelkedett gyulladásos citokin, így interleukin (IL)-6 szinttel jár (24). A dysbiosis helyreállítását célzó terápiás próbálkozások leginkább a probiotikumokat célozzák, tekintettel arra, hogy a széklet-transzplantáció ma még nem elfogadott az IBD kezelésében, további vizsgálatokat igényel hatásosság és biztonságossági profiljának meghatározása (13). Az IBD két főbb csoportját alkotó Crohn betegség és colitis ulcerosa a bizonyos hasonlóságok mellett jelentős eltéréseket mutat viselkedésében, így kezelésükben is, tekintettel arra, hogy Crohn betegségben a probiotikumoknak jelentős terápiás hatást nem tulajdonítanak. Mindemellett colitis ulcerosaban fontos szerepük lehet a jótékony hatású baktériumtörzseknek, míg érdekes módon a feltehetően a bélpermeabilitást helyreállító exkluzív enteralis táplálás gyakorlatilag hatástalan, szemben a Crohn betegséggel (7). Colitis ulcerosaban a jelenleg érvényes mind gyermek, mind felnőtt ajánlások (ESPGHAN és ECCO) alapján a probiotikumok (VSL#3, E. coli Nissle 917) enyhe esetben adjuváns terápia lehet mesalazin intolerancia esetén, és rekurrens és/vagy krónikus pouchitisben a VSL#3 javasolt remisszió fenntartására, valamint prevenciójára (33). A gyermekkori IBD kezelését kézben tartó munkacsoportnak a Portói ajánlása alapján colitis ulcerosaban adjuváns kezelésként remisszió indukcióra enyhe vagy középsúlyos betegségben a VSL#3 vagy L. reuteri ATCC 55730, míg a mesalazin kezelés alternatívájaként, különösen intolerancia esetén remisszió fenntartására enyhe vagy középsúlyos esetekben a VSL#3 vagy E.coli Nissle, míg antibiotikum indukált remisszió fenntartására pouchitisben a VSL#3 lehet hatásos probiotikum (18). Funkcionális gyomor-bélrendszeri betegségek Az IBS-es betegekben a korábbiak szerint szintén dysbiosis áll fenn, tehát magasabb a Firmicutesek és alacsonyabb a Bacteroidetesek és a Faecalibacterium prausnitzi prevalenciája (21). Ugyanakkor ez a dysbiosis kiterjedhet a vékonybélre is, ahol bakteriális túlnövekedés (SIBO) lehet jelen, feltételezve a két kórkép kapcsolatát (23). Az IBD-hez sok tünetében hasonlító postinfectiosus IBS-re jellemző elváltozások a dysbiosisra jellemző fokozott intestinalis permeabilitás, megnövekedett szerotonin szint, fokozott colonicus tranzit és visceralis szenzitivitás (9). Ismert ugyanakkor, hogy IBS-es betegek legalább felében előfordul pszichiátriai kórkép, mint major depresszió, szorongás, szociális fóbiák, szomatizációs zavar vagy poszttraumás stressz. A prefrontalis kéreg fokozott működése pedig az emocionális és autonóm zavarokért felelős IBS-ben, de egyébként IBD-ben is előfordulhat. A limbikus rendszer aktivációja a cortisol, adrenocorticotrop hormon és gyulladásos mediátorok, így az IL-6 és 8 felszabadulását, és következményes hasi fájdalmat és hasmenést okozhat (24). A feltételezett dysbiosis, mint patomechanizmus terápiás megközelítését pontos ajánlások még nem követik IBS-ben, tekintve, hogy a pontos hatásmechanizmus nem ismert, így probiotikum terápia is csak korlátozottan javasolható ezekben a betegekben. Egyértelmű javaslat csecsemőkori kólikára anyatejes táplálás esetében az anyatejből izolált Lactobacillus reuteri DSM 17938, míg IBS-ben az LGG adására tér ki (9). A betegség 5
kezelése alapvetően biopszichoszociális-modellben kell, hogy történjen, aminek része lehet az IBS-es tünetek enyhítésére legalább 4 hétig, FODMAP (fermentálható oligo-, di-, és monoszacharidok és poliolok) diéta és egy probiotikus törzzsel való próba. Az intestinalis barrier helyreállítása mellett megemlítendő, hogy állatmodellekben fájdalomérzékelésre való hatásvizsgálat kapcsán leírták, hogy bizonyos Lactobacillus törzsek csökkentik a fájdalmat az opioid és cannabinoid receptorokon keresztül, ami további kutatások alapján esetleg a krónikus hasi fájdalom kezelésében lehet előnyös (25). Összefoglalás A bennünk élő bélflóra, a mikrobiomunk ősibb, és genetikai információját tekintve is nagyobb jelentőségű, mint az korábban gondoltuk. Az emésztőrendszer és a központi idegrendszer kapcsolatában ma már mikrobiom-bél-agy tengelyről beszélhetünk, amely kétirányú, egymás működését befolyásoló kapcsolatot jelent. A dysbiosis során a bélflóra kedvezőtlen változása következi be, ami korán, akár már gyermekkorban is bekövetkezhet, hozzájárulva számos kórkép kialakulásához, így okozója lehet az IBD-nek és IBS-nek is (14). A két kórképben a dysbiosist célozva a jótékony hatású mikroorganizmusokat alkalmazó probiotikus kezelés lehet eredményes (34). Ugyanígy, a bél-agy tengely működési zavarát felsőbb szabályozói szinten kezelő szemlélettel a hipnoterápia és egyéb pszichoterápiák alkalmazása lehet előnyös (20). Nemrégiben megfogalmazott magyarázata a teoretikus biológusnak a mikrobiom lázadás című elmélete, amely szerint idővel a bélflóránk virulenciája megváltozik (26). Ennek alapján súlyos betegség vagy idős életkorban a mikrobióm fenotípusos változása következik be, amikor a bélflóra tagjai már nem a gazdaszervezet, hanem saját túlélésüket helyezik előtérbe. Akár hiszünk ennek az elméletnek, akár nem, az biztos, hogy a bélflóránkkal jó jóban lenni, mert ez kihat mind pszichés, mind szomatikus egészségünkre. Irodalomjegyzék 1. Abegunde A.T., Muhammad B.H., Bhatti O. et al.:. Environmental risk factors for inflammatory bowel diseases: Evidence based literature review. World J. Gastroenterol., 22, 6296-6317, 2016 2. Aguilar-Toalá J.E., García-Varela R., Garcia H.S. et al.: Postbiotics: An evolving term within the functional foods field. Trends Food Sci. Tech., 75, 105-114, 2018 3. Ananthakrishnan A.N., Bernstein C.N., Iliopoulos D. et al.: Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 15, 39-49, 2018 4. Brusaferro A., Cavalli E., Farinelli E. et al.: Gut dysbiosis and paediatric Crohn s disease. J. Infect., 78, 1-7, 2019 5. Brzozowski B., Mazur-Bialy A., Pajdo R. et al.: Mechanisms by which stress affects the experimental and clinical inflammatory bowel disease (IBD): Role of Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában brain-gut axis. Curr. Neuropharmacol., 14, 892-900, 2016 6. Cho I., Yamanishi S., Cox L. et al.: Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature, 488, 621-626, 2012 7. Derwa Y., Gracie D.J., Hamlin P.J. et al.: Systematic review with meta-analysis: the efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 46, 389-400, 2017 8. El Rakaiby M., Dutilh B.E., Rizkallah M.R. et al.: Pharmacomicrobiomics: the impact of human microbiome variations on systems pharmacology and personalized therapeutics. OMICS, 18, 402-414, 2014 9. Francavilla R., Cristofori F., Indrio F.: Indications and recommendations by societies and institutions for the use of probiotics and prebiotics in paediatric functional intestinal disorders. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 63, S36-37, 2016 10. Gibson G.R., Hutkins R., Sanders M.E. et al.: Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 14, 491-502, 2017 11. Gluckman P.D., Hanson M.A., Mitchell M.D.: Developmental origins of health and disease: reducing the burden of chronic disease in the next generation. Genome Med., 2, 14, 2010 12. Hill C., Guarner F., Reid G. et al.: Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 11, 506-514, 2014 13. Hourigan S.K., Oliva-Hemker M.: Fecal microbiota transplantation in children: a brief review. Pediatr. Res., 80, 2-6, 2016 14. Ihekweazu F.D., Versalovic J.: Development of the pediatric gut microbiome: impact on health and disease. Am. J. Med. Sci., 356, 413-423, 2018 15. Luissint A.C., Parkos C.A., Nusrat A.: Inflammation and the intestinal barrier: Leukocyte-epithelial cell interactions, cell junction remodeling, and mucosal repair. Gastroenterol., 151, 616-632, 2016 16. Maier L., Pruteanu M., Kuhn M. et al.: Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria. Nature, 555, 623-628, 2018 17. Martin C.R., Osadchiy V., Kalani A. et al.: The brain-gut-microbiome axis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol., 6, 133-148, 2018 18. Miele E., Shamir R., Aloi M. et al.: Nutrition in paediatric inflammatory bowel disease: a position paper on behalf of the Porto IBD Group of ESPGHAN. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 2018 Jan 29. [Epub ahead of print] 19. Mu Q., Kirby J., Reilly C.M. et al.: Leaky gut as a danger signal for autoimmune diseases. Front Immunol., 8, 598, 2017 20. Peters S.L., Muir J.G., Gibson P.R.: Review article: gut-directed hypnotherapy in the management of 6
irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther., 41, 1104-1115, 2015 21. Petersen C., Round J.L.: Defining dysbiosis and its influence on host immunity and disease. Cell Microbiol., 16, 1024-1033, 2014 22. Powell N., Walker M.M., Talley N.J.: The mucosal immune system: master regulator of bidirectional gut-brain communications. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 14, 143-159, 2017 23. Quigley E.M.M.: The gut-brain axis and the microbiome: clues to pathophysiology and opportunities for novel management strategies in irritable bowel syndrome (IBS). J. Clin. Med., 7, 2018 24. Rani R.A., Raja Ali R.A., Lee Y.Y.: Irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease overlap syndrome: pieces of the puzzle are falling into place. Intest. Res., 14, 297-304, 2016 25. Rousseaux C., Thuru X., Gelot A. et al.: Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat. Med., 13, 35, 2007 26. Rózsa L., Apari P., Müller V.: The microbiome mutiny hypothesis: can our microbiome turn against us when we are old or seriously ill? Biol. Direct., 10, 3, 2015 27. Shanahan F.: The host-microbe interface within the gut. Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 16, 915-931, 2002 Dysbiosis szerepe a gastrointestinalis betegségek kialakulásában 28. Spiller R., Major G.: IBS and IBD - separate entities or on a spectrum? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 13, 613-621, 2016 29. Stilling R.M., Dinan T.G., Cryan J.F.: Microbial genes, brain & behaviour epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes Brain Behav., 13, 69-86, 2014 30. Sudo N., Chida Y., Aiba Y. et al.: Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol., 558, 263-275, 2004 31. Tansey E.M.: Pavlov at home and abroad: his role in international physiology. Auton. Neurosci., 125, 1-11, 2006 32. Toor D., Wesson M.K., Kumar P. et al.: Dysbiosis disrupts gut immune homeostasis and promotes gastric diseases. Int. J. Mol. Sci., 20, E2432, 2019 33. Turner D., Ruemmele F.M., Orlanski-Meyer E. et al.: Management of Paediatric Ulcerative Colitis, Part 1: Ambulatory care - an evidence-based guideline from European Crohn s and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatol. Nutrit., J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr., 67, 257-291, 2018 34. Wang H., Lee I.S., Braun C. et al.: Effect of probiotics on central nervous system functions in animals and humans: a systematic review. J. Neurogastroenterol. Motil., 22, 589-605, 2016 Megrendelő lap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2019. évre,... példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2019,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: dursuszbt@gmail.com 7
A mikrobiom szerepe egyes légzőszervi betegségek... A mikrobiom szerepe egyes légzőszervi betegségek (allergiás rhinitis, krónikus rhinosinusitis, asthma) kialakulásában Dr. Réthy Lajos Attila Heim Pál Országos Gyermekgyógyászati Intézet, Gyermekegészségügyi Módszertani Központ, Budapest Összefoglalás: A korszerű mikrobiom-vizsgálatok immár a tenyésztési problémáktól függetlenül is igazolták az alsó és felső légutak komplex mikrobiális összetételét egészségesekben. Krónikus légúti betegségekben kimutatható a megzavart mikrobióta jelenléte pl. asthmában, allergiás rhinitisben és krónikus rhinosinusitisben. Az eddigi eredmények, tapasztalatok nagyobbik része in vitro illetve állatkísérletes modelleken valamint a gyomor-bél traktushoz köthető vizsgálaton alapul és csupán kisebb részben érhetők el egyelőre a felső és alsó légutakhoz direkt köthető, humán klinikai tesztek. Ugyanakkor a relatíve kisszámú tapasztalat miatt további vizsgálatok szükségesek a probiotikumok szerepének pontosabb tisztázása céljából, a légúti betegségek megelőzésében és kezelésében. Kulcsszavak: mikrobiom, mikrobióta, dysbiosis, rhinitis, asthma, rhinosinusitis Summary: The modern microbiom-investigations identified the complex microbial constellation in healhty persons independently from culturing troubles. In chronic respiratory diseases the presence of the disturbed microbiot can be detected, eg. in asthma, in allergic rhinitis, and in chronic rhinosinusitis. The major part of the recent results based on in vitro or animal experiments and gastrointestinal tract associated investigations, and only in smaller part can be achieved the human clinical tests bounded directly to upper and lower respiratory tract. Those can be very promising mainly as adjuvant therapy. Due to the relatively small number of experiences, further analyses are needed for the better clarification of the role of probiotics in the prevention and therapy of respiratory diseases. Key words: microbiom, mikrobiot, dysbiosis, rhinitis, asthma, rhinosinusitis Bevezetés Az emberi szervezet nagyságrendileg 100 billió mikroorganizmussal (együttesen mikrobióta ) él együtt, melyek alapvető szerepet játszanak az egészség fenntartásában (35). Az általános egészség-megőrző hatások mellett, melyeket e tematikus kiadvány más fejezetei taglalnak, fontos szerepük van a krónikus, nem fertőző betegségek kialakulásának / kiújulásának szabályozásában is. A mikrobióta összetétel egyensúlyának kedvezőtlen változása (dysbiosis) negatívan hat a szervezet egészségi állapotára. Sok esetben ezek a folyamatok az epithelialis barrier és a permeabilitás kóros változásával járnak együtt (12,39,42) amelyben egyelőre nem egészen tisztázott, hogy a mikrobióta dysbiosis ok-e avagy következmény (25). Különféle krónikus gyulladásokban igazolták a dysbiosis egyidejű jelenlétét, a béltraktus gyulladásai mellett a légutakat érintő krónikus folyamatokban. A korszerű mikrobiom-vizsgálatok immár a tenyésztési problémáktól függetlenül is igazolták az alsó és felső légutak komplex mikrobiális összetételét egészségesekben (3,29). Krónikus légúti betegségekben kimutatható a megzavart mikrobióta jelenléte pl. asthmában (12,16,38,44), allergiás rhinisitben (42) és krónikus rhinosinusitisben (2,18,39). A légutakban régóta ismert gyakori patogének (például Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae stb.) mellett egyre nagyobb számban válnak ismertté jótékony, egészségvédő hatású baktériumok - probiotikumok is (11). A hagyományosan a béltraktusban leírt és közismert törzsek, pl. Lactobacillusok, Bifidobacteriumok mellett potenciális légúti egészségvédő hatást tulajdonítanak Dolosigranulum, illetve Streptococcus salivarius- és taxa törzseknek is. Ezekről ugyanakkor kevés adat áll rendelkezésre még (4,6,24). Jóval több adat áll rendelkezésre a Lactobacillus törzsek jótékony légúti hatásairól. A lactobacillusok a nasopharynx és a felső légutak normál flórájának részei (5,33,41). Számuk évszaki ingadozást is mutat, az nyáron jóval magasabb, mint télen (5). Földrajzilag kínaiakban éppúgy kimutatták jelenlétüket, mint belgákban (9,23), illetve csecsemők és felnőttek tonsillaris kriptáiban is (19). A légutakban leírt lactobacillusok és bifidobacteriumok jelentősebb, az immunrendszerben észlelt hatásait (ahol más nincs feltüntetve ott OVA-szenzitizált asthmás egérsejtekben) az 1. táblázat foglalja össze. Klinikai alkalmazhatóság A kísérletes vizsgálatok java részét állatkísérletek (főként egér- és más rágcsálókon végzett vizsgálatok) alapozták meg. Egyre több humán vizsgálat eredménye is publikálásra került. Utóbbiakban a probiotikumok bevitele főként oralis úton, általában kapszulában vagy tejtermékek formájában adagolva történt (47). 8
A mikrobiom szerepe egyes légzőszervi betegségek... Törzs Mechanizmus Eredmény hivatkozás L. rhamnosus GG és Bifidobacterium longum ATCC L. rhamnosus GG és B. lactis Bb-12 IL-6 és TNF-alfa expresszió csökkentése, neutrofil infiltráció csökkentése T-reg sejt indukció, következményes TGF-beta expresszióval L. plantarum spec. IgE válasz gátlása, spec. IgG2 aktiválás, IFNgamma emelkedés L. reuteri és L. casei L. reuteri ATCC23272 L. casei és L. acidophilus közvetett T-reg sejt aktiválás dendritikus sejt modulálás révén IL-5 és IL-13 pro-inflammatoricus citokinek gátlása in vitro dendritikus sejt stimuláció, TGF-beta expresszió, T-reg aktiváció L. rhamnosus GG IL-5 és IL-13 pro-inflammatoricus citokinszint csökkenés gyulladásos immunválasz csökkenése, tüdőszövet károsodás csökkenése allergiás szenzitizáció és asthma kialakulás gátlása egérmodellen (43) (25) allergiás Th2 profil gátlás (46) (34) (17) immuntolerancia, rágcsáló-modellben (10) gyulladásos immunválasz csökkenése, légúti hyper-reaktivitás gátlása (28) immuntolerancia (27) eozinofil szám csökkenés, tüdő-hyper-reaktivitás gátlás, nyírpollen-indukálta allergiás asthma kialakulás gátlása rágcsáló modellen 1. táblázat (25, módosítva) Rövidítések: T-reg: reguláló T-sejt, Th2: T-helper2, spec. IgE: specifikus immunglobulin E, IgG2: immunglobulin 2, IFN-gamma: interferon-gamma, TGFbeta: Transforming Growth Factor-beta, IL: interleukin (40) Probiotikumok alkalmazása a felső légutak betegségeiben Több randomizált-placebo-kontrollált vizsgálatban tesztelték a probiotikumok hatását oralis úton adva (14,47). Allergiás rhinitis Egy 2015-ös metaanalízis 11 randomizált-placebo-kontrollált vizsgálatot elemzett allergiás rhinitisben alkalmazott probiotikumok preventív, illetve terápiás hatékonyságával kapcsolatban. Az életminőség és a nasalis tünetek számottevően javultak, ugyanakkor preventív hatást nem sikerült igazolni. (32). Egy frissebb meta-analízis 22 randomizált-placebo-kontrollált vizsgálatából 17-ben mutattak ki klinikai javulást a tünetekben (orrdugulás, orrfolyás, orrviszketés). A vizsgálatban a gyulladásos markerek csökkenését is igazolni lehetett (14). Várat magára a nazális úton adagolt preparátumok klinikai kiértékelése. Utóbbiakhoz a megelőző kísérletes vizsgálatok fűznek nagy reményeket, különös tekintettel az alsó légúti allergiák /asthma kialakulás megelőzése céljából is (31). Krónikus rhinosinusitis Krónikus rhinosinusitisben (CRS) még kevesebb a rendelkezésre álló adat, vizsgálati eredmény, mint allergiás rhinitissel kapcsolatban. Úgy tűnik azonban, hogy krónikus rhinosinusitisben is kimutatható egyfajta dysbiosis, a bakteriális flóra kevésbé változatos mint egészségesekben, ráadásul a jótékonynak tartott lactobacillusok, különösen az L. sakei törzs tagjai csökkenő számban vannak jelen a maxillaris sinusokban (1). Lokális L. sakei ATCC 15521 kezeléssel sikeresen kivédhető volt a Corynebacterium tuberculostearicum-indukálta sinusitis egérmodellben (1). Krónikus rhinosinusitises betegeknél kettős-vak placebo-kontrollált vizsgálat során 1-6 hónapig oralisan alkalmazott Enterococcus faecalis alkalmazása mellett, és az azt követő 8 hónapban csökkentek az akut exacerbatios tünetek (15). Gyermekeknél recurráló rhinosinusitisben 8 hétig adjuváns kezelésként alkalmazva ugyanezt a E. faecalis készítményt, az akut fellángolások frekvenciája és időtartama is csökkent egy 2012-es vizsgálat szerint (21). L. rhamnosus 0011 kezeléssel más eredmények születtek: egy 2009-es randomizált-placebo-kontrollált vizsgálatban alkalmazott specifikus életminőség kérdőív szerint az egy hónapig orálisan alkalmazott L. rhamnosus 0011 kezelés nem igazolt szignifikáns éleminőség-javulást a kontrollokhoz képest (30). Helyileg alkalmazott, nazális készítményekkel kapcsolatosan egy randomizált-placebo-kontrollált vizsgálat említendő CRS-ben, melyben 13 probiotikus törzset (9 lactobacillus és 4 bifidobacterium) alkalmaztak orrspray formájában, adjuváns kezelésként. Igazolható volt a módszer veszélytelensége, ugyanakkor sem az életminőség-kérdőívek, sem az orrmosó folyadék gyulladásos markerei nem mutattak szignifikáns különbséget a placebot kapott csoporthoz képest. Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy CRS-ben ez volt az első kontrollált, intranazalisan, adjuvánsként alkalmazott probiotikus kezelés, ami a módszer biztonságos alkalmazhatóságával kapcsolatban adott lényeges információkat (26). Otitis médiában és más felső légúti infekciókban alkalmazott probiotikus nasalis spray kezelés biztonságos alkalmazhatóságát más vizsgálatok már előzőleg igazolták (24,37,45). A klinikai javulással kapcsolatos ellentmondó eredmények oka vélhetően a törzsek biológiai hatásában fellelhető alapvető különbségekben rejlik. Szelektív probiotikus törzsek alkalmazásával pontosabb információk nyerhetők a jövőben a probiotikus adjuvánsok klinikai hatásával kapcsolatban. 9
Asthma Különösen az allergiás asthma vonatkozásában tekintetbe kell venni az epidemiológiai evidenciákkal is alátámasztott szoros kapcsolatot az allergiás rhinitissel (20,22). Probiotikumok klinikai alkalmazására asthmában még kísérletes vonatkozásban is ritkán került sor eddig, ugyanakkor az eddigi eredmények bíztatóak. 6-12 éves gyermekek körében elvégzett kettős vak placebo-kontrollált-randomizált vizsgálat során a L. gasseri PM-A0005 törzs 2 hónapos alkalmazása javulást eredményezett, mind a tüneti score, mind a légúti csúcsáramlás értékeiben. Ráadásul a vérben mért pro-inflammatoricus marker-citokinek (TNF-alfa, interferon-gamma, IL-12 és IL-13) szintjei is szignifikánsan csökkentek a betegek körében (7). Egy másik vizsgálat során Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbruecki ssp.bulgaricus és Bifidobacterium bifidum keverékét alkalmazták asthmás gyermekeknél orálisan adagolva 12 hétig, és hasonlóan javuló értékekről számoltak be a légzésfunkciók, illetve az asthma exacerbatio vonatkozásában (13). Atopiás, zihálásra ( wheezing ) hajlamos csecsemőknél fél évig táplálék-kiegészítőként alkalmazott L. rhamonosus GG kezelés mellett csökkent az aeroallergén szenzitizáció mértéke (36). Asthma kezelésben alkalmazott probiotikumok adjuváns hatásával kapcsolatos további részletek összefoglalása is elérhető (8). Irodalomjegyzék 1 Abreu N.A., Nagalingam N.A., Song Y. et al.: Sinus microbiome diversity depletion and Corynebacterium tuberculostearicum enrichment mediates rhinosinusitis. Sci. Transl. Med., 4, 151ra124, 2012 2. Aurora R., Chatterjee D., Hentzleman J. et al.: Contrasting the microbiomes from healthy volunteers and patients with chronic rhinosinusitis. JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg., 139, 1328-1338, 2013 3. Bassis C.M., Erb-Downward J.R., Dickson R.P. et al.: Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals. MBio, 6, e00037, 2015 4. Biesbroek G., Tsivtsivadze E., Sanders E.A.M. et al.: Early respiratory microbiota composition determines bacterial succession patterns and respiratory health in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 190, 1283-1292, 2014 5. Bogaert D., Keijser B., Huse S. et al.: Variability and diversity of nasopharyngeal microbiota in children: a metagenomic analysis. PLoS ONE, 6, e17035, 2011 6. Bosch A.A.T.M., de Steenhuijsen Piters W.A.A., van Houten M.A. et al.: Maturation of the infant respiratory microbiota, environmental drivers and health consequences. A prospective cohort study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 196, 1582-1590, 2017 7. Chen Y.S., Jan R.L., Lin Y.L. et al.: Randomized placebo-controlled trial of lactobacillus on asthmatic children with allergic rhinitis. Pediatr. Pulmonol., 45, 1111-1120, 2010 A mikrobiom szerepe egyes légzőszervi betegségek... 8. Chung K.F.: Airway microbial dysbiosis in asthmatic patients: A target for prevention and treatment? J. Allergy Clin Immunol 139: 1071-1081, 2017. 9. De Boeck I., Wittouck S., Wuyts S. et al.: Comparing the healthy nose and nasopharynx microbiota reveals continuity as well as niche-specificity. Front. Microbiol., 8, 2372, 2017 10. Feleszko W., Jaworska J., Rha R.D. et al.: Probioticinduced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy, 37, 498-505, 2007 11. Fijan S.: Microorganisms with claimed probiotic properties: an overview of recent literature. Int. J. Environ. Res. Public Health, 11, 4745-4767, 2014 12. Georas S.N., Rezaee F.: Epithelial barrier function: at the front line of asthma immunology and allergic airway inflammation. J. Allergy Clin. Immunol., 134, 509-520, 2014 13. Gutkowski P., Madaliński K., Grek M. et al.: Effect of orally administered probiotic strains Lactobacillus and Bifidobacterium in children with atopic asthma [Online]. Cent. Eur. J. Immunol., 35, 2011. https:// www.termedia.pl/clinical-immunology-effect-oforally-administered-probiotic-strains-lactobacillusand-bifidobacterium-in-children-with-ato picasthma,10,16116,0,1.html [8 Jun. 2019]. 14. Güvenç I.A., Muluk N.B., Mutlu F.Ş. et al.: Do probiotics have a role in the treatment of allergic rhinitis? A comprehensive systematic review and meta-ana lysis. Am. J. Rhinol. Allergy, 30, 157-175, 2016 15. Habermann W., Zimmermann K., Skarabis H. et al.: [Reduction of acute recurrence in patients with chronic recurrent hypertrophic sinusitis by treatment with a bacterial immunostimulant (Enterococcus faecalis Bacteriae of human origin]. Arzneimittelforsch., 52, 622-627, 2002 16. Hilty M., Burke C., Pedro H. et al.: Disordered microbial communities in asthmatic airways. PLoS ONE, 5, e8578, 2010 17. Hisbergues M., Magi M., Rigaux P. et al.: In vivo and in vitro immunomodulation of Der p 1 allergen-specific response by Lactobacillus plantarum bacteria. Clin. Exp. Allergy, 37, 1286-1295, 2007 18. Hoggard M., Biswas K., Zoing M. et al.: Evidence of microbiota dysbiosis in chronic rhinosinusitis. Int. Forum Allergy Rhinol., 7, 230-239, 2017 19. Jensen A., Fagö-Olsen H., Sørensen C.H. et al.: Molecular mapping to species level of the tonsillar crypt microbiota associated with health and recurrent tonsillitis. PLoS ONE, 8, e56418, 2013 20. Khan D.A.: Allergic rhinitis and asthma: epidemiology and common pathophysiology. Allergy Asthma Proc., 35, 357-361, 2014 21. Kitz R., Martens U., Zieseniß E. et al.: Probiotic E.faecalis - Adjuvant therapy in children with recurrent rhinosinusitis. Centr. Eur. J. Med., 7, 2012 10
22. Leynaert B., Neukirch F., Demoly P. et al.: Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J. Allergy Clin. Immunol., 106, S201-205, 2000 23. Ling Z., Liu X., Luo Y. et al.: Pyrosequencing analysis of the human microbiota of healthy Chinese undergraduates. BMC Genomics, 14, 390, 2013 24. Marchisio P., Santagati M., Scillato M. et al.: Streptococcus salivarius 24SMB administered by nasal spray for the prevention of acute otitis media in otitis-prone children. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 34, 2377-2383, 2015 25. Martens K., Pugin B., De Boeck I. et al.: Probiotics for the Airways: potential to improve epithelial and immune homeostasis. Allergy, 73, 2018 26. Mårtensson A., Abolhalaj M., Lindstedt M. et al.: Clinical efficacy of a topical lactic acid bacterial microbiome in chronic rhinosinusitis: A randomized controlled trial. Laryngoscope Investig. Otolaryngol., 2, 410-416, 2017 27. Martín-Orozco E., Norte-Muñoz M., Martínez-García J.: Regulatory T cells in allergy and asthma. Front. Pediatr., 5, 117, 2017 28. Mayer S., Raulf M.K., Lepenies B.: C-type lectins: their network and roles in pathogen recognition and immunity. Histochem. Cell. Biol., 147, 223-237, 2017 29. Morris A., Beck J.M., Schloss P.D. et al.: Lung HIV Microbiome Project. Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 187, 1067-1075, 2013 30. Mukerji S.S., Pynnonen M.A., Kim H.M. et al.: Probiotics as adjunctive treatment for chronic rhinosinusitis: a randomized controlled trial. Otolaryngol. Head Neck Surg., 140, 202-208, 2009 31. Pellaton C., Nutten S., Thierry A.C. et al.: Intragastric and Intranasal Administration of Lactobacillus paracasei NCC2461 Modulates Allergic Airway Inflammation in Mice. Int. J. Inflam., 2012, 686739, 2012 32. Peng Y., Li A., Yu L. et al.: The role of probiotics in prevention and treatment for patients with allergic rhinitis: A systematic review. Am. J. Rhinol. Allergy, 29, 292-298, 2015 33. Pettigrew M.M., Laufer A.S., Gent J.F. et al.: Upper respiratory tract microbial communities, acute otitis media pathogens, and antibiotic use in healthy and sick children. Appl. Environ. Microbiol., 78, 6262-6270, 2012 34. Rigaux P., Daniel C., Hisbergues M. et al.: Immunomodulatory properties of Lactobacillus plantarum A mikrobiom szerepe egyes légzőszervi betegségek... and its use as a recombinant vaccine against mite allergy. Allergy, 64, 406-414, 2009 35. Rooks M.G., Garrett W.S.: Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol., 16, 341-352, 2016 36. Rose M.A., Stieglitz F., Köksal A. et al.: Efficacy of probiotic Lactobacillus GG on allergic sensitization and asthma in infants at risk. Clin. Exp. Allergy, 40, 1398-1405, 2010 37. Skovbjerg S., Roos K., Holm S.E. et al.: Spray bacteriotherapy decreases middle ear fluid in children with secretory otitis media. Arch. Dis. Child., 94, 92-98, 2009 38. Smits H.H., Hiemstra P.S., Prazeres da Costa C. et al.: Microbes and asthma: opportunities for intervention. J. Allergy Clin. Immunol., 137, 690-697, 2016 39. Soyka M.B., Wawrzyniak P., Eiwegger T. et al.: Defective epithelial barrier in chronic rhinosinusitis: the regulation of tight junctions by IFN-γ and IL-4. J. Allergy Clin. Immunol., 130, 1087-1096.e10, 2012 40. Spacova I., Petrova M.I., Fremau A. et al.: Intranasal administration of probiotic Lactobacillus rhamnosus GG prevents birch pollen-induced allergic asthma in a murine model. Allergy, 74, 100-110, 2019 41. Stearns J.C., Davidson C.J., McKeon S. et al.: Culture and molecular-based profiles show shifts in bacterial communities of the upper respiratory tract that occur with age. ISME J., 9, 1246-1259, 2015 42. Steelant B., Farré R., Wawrzyniak P. et al.: Impaired barrier function in patients with house dust mite-induced allergic rhinitis is accompanied by decreased occludin and zonula occludens-1 expression. J. Allergy Clin. Immunol., 137, 1043-1053.e5, 2016 43. Strober W., Murray P.J., Kitani A. et al.: Signalling pathways and molecular interactions of NOD1 and NOD2. Nat. Rev. Immunol., 6, 9-20, 2006 44. Sutherland E.R., Martin R.J.: Asthma and atypical bacterial infection. Chest, 132, 1962-1966, 2007 45. Tano K., Grahn Håkansson E., Holm S.E. et al.: A nasal spray with alpha-haemolytic streptococci as long term prophylaxis against recurrent otitis media. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 62, 17-23, 2002 46. Toh Z.Q., Anzela A., Tang M.L.K. et al.: Probiotic therapy as a novel approach for allergic disease. Front. Pharmacol., 3, 171, 2012 47. Zajac A.E., Adams A.S., Turner J.H.: A systematic review and meta-analysis of probiotics for the treatment of allergic rhinitis. Int. Forum Allergy Rhinol., 5, 524-532, 2015 11