Diagnózis, prognózis Általános vizsgálat Diagnózis és prognózis Fizikális vizsgálat Endoszkópia Képalkotás Sebészi feltárás A kezelés megválasztása Specifikus elemzés Kórszövettan/citológia Klinikai kémia Tumor markerek DNS diagnózis Tumor osztályozás Stádium meghatározás (szóródás) Osztályozás (ráktipizálás) Grading (magas/alacsony rizikó) 1
Jobb preoperatív diagnózis = Hatékonyabb terápia 2
Túlélési görbe Tumor Markerek ek Túlélési arány (%) 100 80 60 40 20 alacsony TM érték magas TM érték 2 10 20 Túlélési idő(hónapok) Tumor markerek prognosztikai értéke előrehaladott csírasejtes tumorokban Prognosztikai csoport AFP (ng/ml) hcg (U/L) Jó < 1.000 < 5.000 Közepes 1.000 10.000 5.000 50.000 Rossz > 10.000 > 50.000 3
Tumor markerek preoperatív információ értéke emlőrákos betegeknél Eredmények Preoperatív tumor marker értékek Benignus N 150 TPA CA 15-3 CEA TK Közép Std.Dev. Közép Std.Dev. Közép Std.Dev. Közép Std.Dev. 43,8 27,1 19,8 15,8 1,7 1,6 3,9 1,7 Primer emlőtumor 450 98,9 235,4 32,6 111,7 3,5 11,1 4,8 4,9 Recidíva 80 139,1 224,5 113,9 550,5 8,4 47,1 6,7 9,2 Metasztazis 24 93,2 58,4 22,6 11,5 2,2 1,7 5,6 3,5 4
TM korreláció a hagyományos prognosztikai faktorokkal TPA-M CA 15-3 CEA TK Tumor méret + + + + Nodális státusz + - - - Hisztológiai grade - - - - Nukleáris grade - - - - MAI - - - - Menopauza státusz + - - - ER + - - + PR - - - - Következtetések (1) A keringő TM-k önmagukban nem alkalmasak tünetmentes csoportban tumor jelzésére. A megfelelően kiválasztott TM kombinációk preoperatív alkalmazása az egyéni pathogramm része, független faktorként fontos információkat adnak a tumor egyéni biológiai jellemzôire. 5
Következtetések (2) A jó és rosszindulatú emlő elváltozás elkülönítése pozitív tapintási és/vagy pozitív mammográfiás lelet esetén célszerű a CEA, TPA, CA 15-3 vizsgálatokat elvégezni. Ha a koncentrációk meghaladják bármelyik küszöbértéket: TPA-M: 170 U/l CA 15-3: 3:44 U/l CEA: 9 ng/ml a jóindulatú elváltozás gyakorlatilag kizárható. Egyéni alapértékek meghatározása: A TM koncentrációja mellett azok időbeli változása is fontos információ a folyamat megítéléséhez, ezért szükséges preoperatíve az egyéni alapértékeket meghatározni. Ezek hiányában például a daganat műtéti eltávolítását követően az esetlegesen visszamaradó ún. resttumor jelenléte nehezen, vagy jelentős késéssel állapítható meg. Következtetések (3) TPA-M > 200 U/l vizsgálni kell a metasztázis lehetőségét. Prognózis, a betegség aktivitásának megítélése. A preoperatíve mért kóros TM értékek rossz prognózist jelentenek. Több nagy klinikai tanulmány alapján bizonyított, hogy a preoperatíve normál TM értékeket mutató betegnél a betegség kiújulásának átlagos ideje 26 hónap, szemben a kóros eltérést mutató betegekkel, ahol ugyanez csak átlagosan 15 hónap. A markerszint emelkedés mértéke egyértelmű összefüggést mutat a betegek túlélési esélyeivel. Azok a betegek, akiknél a preoperatív TPA 200 U/l felett és/vagy a CEA 20 ng/ml volt, a 3 éves túlélési esély 28%, szemben azokkal a betegekkel, ahol ezen szintek alatt voltak a műtét előtti TM értékek, a 3 éves túlélési esély 88%. 6
Terápia ellenőrzés, betegkövetés TM koncentrációk jellemző változásaia betegkövetés során Tumor Markerek ek Szérumkoncentráció kezdeti, preoperatív értékek csökkenés, kezelésre adott válasz tartósan normalizálódott érték remisszióban kemoterápia Visszaesés, emelkedő koncentráció kezelésre adott válasz remisszióban lévő betegnél hónapok 7
A szérum SE szint változása magas kezdeti szérumkoncentrációt mutató, SCLC-ben szenvedő beteg 22 hónapos monitorozása során Szérum SE (ng/ml) Kemoterápia Áttét az agyban Radioterápia Komplett remisszió Komplett remisszió idő NSE mint a neuroblastoma és a SCLC markere S. Páhlman, T. Esscher, J. Bergh, I. Steinholtz, E. Nou, K. Nilsson Tumour Biology, 5 (1984) 119-126 8
Az NSE alakulása egy 54 éves, elırehaladott SCLC-ben szenvedı betegnél Komplett remisszió Máj- és csontáttét TPA használata a tüdőrák monitorozásában HÓNAPOK 9
S-100 és NSE koncentrációk időbeli változása IV stádiumú 28 éves nő betegben Küszöbérték Küszöbérték Dátum A KEZELÉS MONITOROZÁSA A kezelésre adott válasz korai megállapítása Terápia váltás Technikák: Vér/szérum tesztek (pl.: tumor markerek) Képalkotás Általános vizsgálatok Terápia folytatása 10
A RÁK KEZELÉSE Sebészeti beavatkozás Benignus daganatok Áttétmentes rák A daganat és a helyi nyirokcsomók reszekciója Radioterápia Kombinált kezelés sebészileg nehezen hozzáférhető radioszenzitív daganatok (pl.: agy, fej, nyak, cervix) G2 és mitótikus sejtfázis Kemoterápia Citotoxikus Citosztatikus Bioterápia Monoklonális antitestek Interferon Növekedési faktorok Daganatsejtek száma Nincs terápiás válasz Késői Kiújulás Korai Klinikailag kimutatható daganat Nem detektálható daganat Remisszió Hosszútávú remisszió Indukciós Konszolidációs Fenntartó Kezelés A gazdaszervezet immunrezisztenciája Humorális+ sejtes 11
6 MARKER számítógépes tanácsadó rendszer csírasejtes tumorok kemoterápiás kezelésében M.S Learning és mts. (BMJ. 305. 1995) - HCG koncentráció csökkenés - Leíró regresszió egyenes alapértékek várhatói dőeloszlásával A - hatékony kezelés 6 B - javasolt a terápia változtatás Log 10 HCG 4 2 Log 10 HCG 4 2 0 kezelés kezelés 0 50.0 100.0 150.0 50.0 100.0 150.0 Idő (nap) Idő (nap) S-100 szint jelzi a progressziót interleukin kezelés alatt melanomában Hónap 12
A tumor marker vizsgálatok klinikai alkalmazásának új nemzetközi irányelvei 13
A TM vizsgálatok hatékony klinikai alkalmazását befolyásoló tényezők Irreális elvárások a TM információs értékéről (pl. rákteszt ) Gyakran a vizsgálatkérőknek hiányos az ismerete a rendelkezésre álló lehetőségekről, az alkalmazás módjáról (pl. TM kombinációk) Analitikai eredmények klinikai interpretálásának bizonytalanságai Hiányoznak a kidolgozott klinikai és laboratóriumi protokollok (pl. sok esetben ötletszerű vizsgálatkérések) Laboratóriumi háttér problémái (technikai, szervezési, személyi) National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) 1998 European Group of Tumor Markers (EGTM) - 1997 14
A TM vizsgálatok klinikai hatékonysága Preanalitika Analitika Postanalitika Preanalitika Mintavétel, kezelés, tárolás Klinikai információk Beteg aktuális státusza (pl. műtét előtt, terápia alatt, követés) Befolyásoló in vivo faktorok (pl. nem-malignus társbetegség, gyógyszerek) Korábbi vagy máshol végzett TM vizsgálat (eredmény, időpont, módszer) Laboratóriumi tanácsadó, konzultatív szolgáltatás (pl. további vizsgálatok, TM kombinációk) 15
Analitika Korszerű, gyors, automatizált immunkémiai módszerek Intra-assay szórás < 5% Inter-assay szórás < 10% Belső és külső minőség-ellenőrzés Külső kontroll anyagok (normál, határérték, extrém magas koncentrációk) Standardizáció, módszerek összevethetősége (AFP, hcg, CEA, PSA nemzetközi standard anyagok) Postanalitika Laboratóriumi eredményközlés formája és tartalma Analitikai eredmény Referencia tartomány Alkalmazott módszer Analitikai érzékenység Korábbi TM értékek Információ az időbeli változás megítéléséhez (biológiailag szignifikáns vagy nem ±25%) Javasolt megerősítő vizsgálatok (ismételt mintavétel) Betegtájékoztatás (TM vizsgálatoknak önmagukban nincs diagnosztikai értéke) Laboratóriumi tanácsadó, konzultatív szolgáltatás (pl. további vizsgálatok, TM kombinációk) 16
Rák típus Ajánlott tumor markerek Emlı CA 15-3, CEA, TPA, BR27.29 Petefészek Méhnyak Prosztata Kolon CA125, TPA SCC PSA, fpsa CEA, CA72-4, TPA Tüdı SCC, Cyfra 21-1, 1, NSE, TPA, CEA Here AFP, hcg A TM-alkalmazás ajánlott algoritmusa az onkológiai betegkövetésben Tumor marker alapértékek meghatározása Műtét Adjuváns kezelés (ha szükséges) Rutin ellenőrzés*, amely tartalmzza a TM vizsgálatot 1-4 év -3 havonta 5 év után -6 havonta A relapsus klinikai jelei Szignifikánsan emelkedett TM értékek TM vizsgálat ismételve egy hónapon belül Emelkedés Csökkenés vagy nem változott A relapsus ellenőrzése Értékelés és kezelés Igen Nem TM értékek folyamatos meghatározása a kezelés alatt és metasztázis követésében Ellenőrzés 1-3 hónapon belül *Rutin fizikális és laborvizsgálatok, évente mellkas-röntgen, mammográfia és csont szcintigráfia 17
Tumor marker vizsgálat jövője Új markerek bevezetése (p53; CA 242; PSMA; stb.) Molekulár biológiai módszerek rutinszerű alkalmazása Onkológiai centrumok 18