I. Melléklet Felsorolás:, gyógyszerformák, gyógyszerkészítmény-dózisok, i módok, forgalomba hozatali i a tagállamokban 1
Ausztria Iron(III)-hydroxide CosmoFer 50 mg/ml 50mg/ml oldatos dextran complex Injektionslösung und Infusionslösung intramuszkuláris Ausztria Ferric carboxymaltose Ferinject 50 mg Eisen/ml 50mg/ml oldatos Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung 92200 Neuilly-sur-Seine einer Infusionslösung Ausztria Medice Arzneimittel Pütter Iron(III)-hydroxide FerMed 100 mg/5 ml 100mg/5ml oldatos injekció GmbH & Co KG sucrose complex Injektionslösung oder Kuhloweg 37 Konzentrat zur Herstellung DE-58638 Iserlohn einer Infusionslösung Ausztria Fresenius Medical Care Iron(III)-hydroxide Ferrologic 20 mg/ml 20mg/ml oldatos injekció Nephrologica Deutschland sucrose complex Injektionslösung oder GmbH Konzentrat zur Herstellung Else-Kröner-Strasse 1 einer Infusionslösung 61352 Bad Homburg Ausztria Iron(III) isomaltoside Monofer 100 mg/ml 100mg/ml oldatos Injektions- oder Infusionslösung 2
Ausztria Iron(III)-hydroxide Venofer 20 mg/ml - 20mg/ml oldatos injekció sucrose complex Injektionslösung oder Konzentrat zur Herstellung 92200 Neuilly-sur-Seine einer Infusionslösung Belgium Iron dextran Cosmofer 50mg/ml oldatos Belgium Iron (III) Monover 100mg/ml oldatos Isomaltoside Belgium Iron (sucrose) Venofer 20mg/ml oldatos injekció Belgium Fer (Ferric Injectafer 50.00 mg/ml oldatos Carboxymaltose) 3
Bulgária Iron (as Ferric Ferinject 50mg/ml oldatos carboxymaltose) Bulgária Pharmalog AG, Saccharated iron Idafer 20mg/ml oldatos injekció 33 Cherni vrah blvd., oxide 1421 Sofia Bulgária Bulgária Ferric oxide dextran Cosmofer 50mg/ml oldatos injekció complex Bulgária Ferric oxide dextran Monofer 100mg/ml oldatos complex Ciprus Ferrum (as FERINJECT SOLUTION FOR 50mg/ml oldatos carboxymaltosum INJECTION OR INFUSION ferricum) 50MG IRON/ML 4
Ciprus Iron (III) MONOFER SOLUTION FOR 100mg/ml oldatos oligosaccharide INJECTION OR INFUSION complex 100MG/ML Ciprus Iron (III) dextran COSMOFER SOLUTION 50mg/ml oldatos complex FOR INJECTION OR INFUSION 50MG IRON/ML Ciprus The Star Medicines Saccharated iron VENOFER INJECTION 100mg/5ml oldatos injekció Importers & co ltd, oxide 100MG IRON/5ML 9A Loukis Akritas Street, P.O.box 50151, 3601 Lemesos, Ciprus Ciprus Fresenius Medical Care Ferrum (as ferri FERROLOGIC SOLUTION 20mg/ml oldatos Nephrologica Deutschland oxidum saccharatum) FOR GmbH INJECTION/CONCENTRATE Else-Kröner-Strasse 1 FOR SOLUTION FOR 61352 Bad Homburg INFUSION 20MG/ML Cseh Ferrum (as ferri VENOFER 20mg/ml Solution for Köztársaság oxidum saccharatum) injection 5
Cseh Fresenius Medical Care Ferrum (as ferri FERROLOGIC 20 MG/ML 20mg/ml oldatos injekció Köztársaság Nephrologica Deutschland oxidum saccharatum) GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Cseh PHARMABIDE LTD Ferrum (as ferri IRON SUCROSE 20mg/ml oldatos injekció Köztársaság 20, Lakonias str, oxidum saccharatum) PHARMABIDE 20 MG/ML 15234 Halandri Athens - Cseh Orion Corporation, Ferrum (as ferri FERION 20 MG/ML 20mg/ml oldatos injekció Köztársaság Orionintie 1, oxidum saccharatum) FI-02200 Espoo, Finnország Cseh Sanofi-Aventis, s.r.o. Ferrum (as ferri natrii FERRLECIT 12.5mg/ml oldatos injekció Köztársaság Evropská 846/176a gluconas complex) 160 00 Praha 6 Cseh Köztársaság Cseh Ferrum (as FERINJECT 50mg/ml oldatos Köztársaság carboxymaltosum ferricum) 6
Iron dextran Cosmofer 50mg/ml oldatos Ferricarboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos Orion Corporation, Ferrioxidsaccharat Ferion 20mg/ml oldatos injekció Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finnország Fresenius Medical Care Ferrioxidsaccharat Ferrologic 20mg/ml oldatos injekció Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Iron dextran Jerndextran 50mg/ml oldatos "Pharmacosmos" 7
Iron dextran MonoFer 100mg/ml oldatos Ferrioxidsaccharat Venofer 20mg/ml oldatos injekció Észtország Iron (III) hydroxide Venofer 20mg/ml oldatos injekció sucrose complex Észtország Fresenius Medical Care Iron (III) hydroxide Ferrologic 20mg/ml 20mg/ml oldatos injekció Nephrologica Deutschland sucrose complex GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Észtország Orion Corporation, Iron (III) hydroxide Ferion 20mg/ml oldatos injekció Orionintie 1, sucrose complex FI-02200 Espoo, Finnország sion 8
Észtország Iron (III)-hydroxide Cosmofer 50mg/ml oldatos dextran complex intramuszkoláris Észtország Iron (III) isomaltoside Monofer 100mg/ml oldatos 1000 complex Észtország Lek Pharmaceuticals d.d. Iron (III)-hydroxide Ferrum Lek 50mg/ml Solution for Verovškova 57 dextran complex injection 1526 Ljubljana Szlovénia Finnország Iron carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos Finnország Fresenius Medical Care Ferri oxidum Ferrologic 20mg/ml oldatos injekció Nephrologica Deutschland saccharatum GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg 9
Finnország Iron(III)hydroxide Venofer 20mg/ml oldatos injekció sucrose complex Finnország Alternova A/S Iron(III)hydroxide Venotrix 20mg/ml Lodshusvej 11 sucrose complex / 4230 Skaelskoer oldatos injekció Finnország Iron dextran complex Cosmofer 50mg/ml oldatos Finnország Iron(III)isomaltoside Monofer 100mg/ml oldatos 1000 complex Ferric Carboxymaltose FERINJECT 50 mg/ml, 50mg/ml oldatos solution injectable/pour perfusion 10
Iron sucrose VENOFER 20mg/ml, 20mg/ml oldatos injekció solution injectable Iron dextran FERRISAT 50 mg/ml, 50mg/ml oldatos solution injectable ou pour perfusion Pharmaki Generics Ltd Iron sucrose FER ACTAVIS 100 mg/5 100mg/5ml oldatos injekció 5 Bourlet Close ml, solution injectable W1W 7BL London Nagy-Britannia IBD3 Pharma Consulting Iron sucrose FER IBD3 PHARMA 100mg/5ml koncentrátum Immeuble l'orient CONSULTING 100 mg/5 okdatos infúzióhoz 10, place Charles ml, solution à diluer pour Béraudier perfusion 69003 Lyon Mylan SAS Iron sucrose FER MYLAN 100 mg/5 ml, 100mg/5ml koncentrátum 117, allée des Parcs solution à diluer pour okdatos infúzióhoz 69800 Saint-Priest perfusion 11
SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret TEVA SANTE 110, Esplanade du Général de Gaulle 92931 Paris La Défense Cedex Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG Kuhloweg 37 DE-58638 Iserlohn Iron sucrose FER SANDOZ 100 mg/5 ml, solution à diluer pour perfusion 100mg/5ml koncentrátum okdatos infúzióhoz Iron sucrose FER TEVA PHARMA 100 100mg/5ml oldatos injekció mg/5 ml, solution injectable (IV) Ferric(III) hydroxide Ferrologic 20 mg/ml 1709mg/5ml koncentrátum sucrose complex Injektionslösung/ Konzentrat zur Herstellung /oldatos einer Infusionslösung injekcióhoz Ferric(III) hydroxide FerMed 1563 - koncentrátum sucrose complex 1887mg/5ml /oldatos injekcióhoz 12
Medice Arzneimittel Pütter Ferric(III) hydroxide Nefro-Fer 1563 - oldatos injekció GmbH & Co KG sucrose complex 1887mg/5ml Kuhloweg 37 DE-58638 Iserlohn Ferric(III) hydroxide Monofer 100 mg/ml 377- oldatos oxide citrate Lösung zur 465mg/ml isomaltoseoligosaccha Injektion/Infusion ride complex Sanofi-Aventis Fer(III) sodium Ferrlecit 40 mg 1288.9mg/3. oldatos injekció Deutschland GmbH gluconate sucrose 2ml Brüningstrasse 50, complex (= Sodium D-65926 Frankfurt am ferric gluconate Main complex) Sanofi-Aventis Fer(III) sodium Ferrlecit 62,5 mg 2013.9mg/5 oldatos injekció Deutschland GmbH gluconate sucrose ml Brüningstrasse 50, complex (= Sodium D-65926 Frankfurt am ferric gluconate Main complex) Ferric(III) hydroxide CosmoFer 50 mg/ml 312.5mg/ml oldatos Roervangsvei 30 dextran complex Injektionslösong und Infusionslösung intramuszkuláris 13
Ferric carboxa FERINJECT 50 mg Eisen/ml 180mg/ml oldatos maltose complex Injektions- und Infusionslösung Ferric(III) hydroxide Venofer 20 mg FR / ml 2700mg/5ml koncentrátum sucrose complex Injektionslösung /oldatos injekcióhoz Medicus SA Iron hydroxide REOXYL 100mg/5ml oldatos injekció Valaoritou 10 sucrose koncentrátum Metamorfosi Attikis 14452 Vianex S.A. Iron hydroxide INTRAFER 100mg/5ml oldatos injekció Tatoiou Street sucrose koncentrátum Nea Erythrea 14671 Alapis ABEE Iron hydroxide FAREMIO 100mg/5ml oldatos injekció Aftokratoros Nikolaou 2 sucrose koncentrátum Athens 17671 14
Intermed ABEE Iron hydroxide DEXTRIFER-S 100mg/5ml oldatos injekció Kalyftaki 27 sucrose koncentrátum Athens 14564 Iron hydroxide VENOFER 100mg/5ml oldatos injekció sucrose koncentrátum Demo ABEE Iron III - hydroxide COSMOFER 50mg/ml oldatos 21ST Km National Highway dextr Athens-Lamia, 14565 intramuszkuláris Rafarm AEBE Iron hydroxide FERROVIN 100mg/5ml oldatos injekció Korinthou 12, sucrose koncentrátum N. Psychiko, 15451 Nephrotech S.A. Iron hydroxide SUCRO-FER 100mg/5ml oldatos injekció Parnithos 44 sucrose koncentrátum Metamorfosi Attikis 14452 15
Uni-Pharma Kleon Tseitis Iron hydroxide HEMAFER-S 100mg/5ml koncentrátum Pharmaceutical sucrose Laboratories 14KM National Highway Athens-Lamia Kifissia 14564 Verisfield (UK) Ltd, U.K. Iron hydroxide NEPHROFEROL 100mg/5ml oldatos injekció 41 Chalton street sucrose koncentrátum London, NW1 1JD Nagy-Britannia HELP ABEE Iron hydroxide FERRINEMIA 100mg/5ml oldatos injekció Valaoritou 10 sucrose koncentrátum Metamorfosi Attikis, 14452 Specifar AEBE Iron hydroxide ALVOFER 100mg/5ml koncentrátum 28th October Street 1 sucrose Agia Barbara 12351 Alet Pharmaceuticals Iron hydroxide SUCROVEN 100mg/5ml koncentrátum M. Alexander 121, sucrose Agia Varvara, 12351 16
Target Pharma Ltd Iron hydroxide IRONCROSE 20mg/ml oldatos injekció Menandrou 54 sucrose koncentrátum Athens 10431 HELP ABEE Iron III - hydroxide IRONATE 50mg/ml oldatos Valaoritou 10 dextran Metamorfosi intramuszkuláris Attikis, 14452 Demo ABEE Iron III MONOFER 100mg/ml oldatos 21st km National Highway oligosaccharide Athens-Lamia, 14565 complex) intramuszkuláris Viofar EPE Iron hydroxide VENIRON 100mg/5ml koncentrátum Ethnikis Antistaseos & sucrose Trifyllias, Aharnai, 13671 Medicus SA Iron III - hydroxide IRON (III)-HYDROXIDE 50mg/ml oldatos Valaoritou 10 dextran DEXTRAN Metamorfosi COMPLEX/BIOMEDIC intramuszkuláris Attikis 14452 LABORATORIES 17
Magyarország Magyarország Magyarország Magyarország Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Sanofi-Aventis Zrt Tó utca 1-5, 1045 Budapest Magyarország Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos Ferric hydroxide Venofer 20mg/ml oldatos Ferric hydroxide Ferrologic 20mg/ml oldatos sucrose complex Sodium ferric Ferrlecit 12.5mg/ml oldatos injekció gluconate complex 18
Izland Izland Izland Írország Írország Ferricum carboxymaltosum INN Ferinject 50mg/ml oldatos Iron (III) isomaltoside Monofer 100mg/ml oldatos injekció Ferri oxidum saccharated Iron (III) hydroxide dextran complex Iron (III) isomaltoside 1000 complex Venofer 20mg/ml oldatos injekció CosmoFer 50mg/ml 50mg/ml oldatos solution for infusion and injection Monover 100mg/ml 100mg/ml oldatos solution for injection/infusion (ampoules) 19
Írország Iron (III) isomaltoside Monover 100mg/ml 100mg/ml oldatos 1000 complex solution for injection/infusion (vials) Írország Iron (III) Venofer 20 mg iron/ml 20mg/ml oldatos injekció solution for injection or koncentrátum concentrate for solution for infusion, ampoule Írország Iron (as Iron FERINJECT 50 mg iron/ml 50mg/ml oldatos Carboxymaltose) solution for injection/infusion Írország Iron (III) as iron Venofer 20 mg iron/ml 20mg/ml oldatos sucrose (iron (III)- solution for injection or hydroxide complex) concentrate for solution for infusion, vial 20
Írország Olaszország Olaszország Olaszország Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Iron Sucrose [iron(iii)-hydroxide sucrose complex]equivalent to Fe(III) FerroLogic 20 mg/ml solution for injection/concentrate for solution for infusion 20mg/ml oldatos injekció Ferric carboxymaltose FERINJECT 50mg/ml oldatos Iron sucrose FERRO SACCARATO FME 20mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz/oldatos injekció Iron sucrose VENOFER 20mg/ml oldatos injekció 21
Olaszország Lettország Lettország Lettország Lettország Sanofi-Aventis SPA Viale Luigi Bodio, 37/B 20158 Milano Olaszország Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Sodium ferric gluconate (= Sodium ferric gluconate complex) FERLIXIT 62,5mg/5ml belsőleges oldat vagy oldatos infúzió szájon át törtánő Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos Ferrum Venofer 20mg/ml oldatos injekció Ferric (III) hydroxide FerroLogic 20mg/ml oldatos injekció sucrose complex Ferric(III)-hydroxyde CosmoFer 50mg/ml oldatos dextran complex intramuszkuláris 22
Lettország Litvánia Litvánia Litvánia Litvánia Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Ferrum Monofer 100mg/ml oldatos Ferric (III) Ferinject 50mg/ml oldatos carboxymaltose Ferric (III) hydroxide Venofer 20mg/ml oldatos injekció sucrose complex Ferric (III) hydroxide Ferrologic 20mg/ml oldatos injekció sucrose complex koncentrátum Ferric (III) Monofer 100mg/ml oldatos isomaltoside 23
Litvánia Ferric (III) hydroxide CosmoFer 50mg/ml oldatos dextran complex intramuszkuláris Luxemburg Fer (carboxymaltose Injectafer-50mg/l 50mg/ml oldatos injekció ferrique) 50mg/ml Luxemburg Fer (III) Hydroxyde Cosmofer-50mg/ml 50mg/ml oldatos injekció dextrane 50mg/ml Luxemburg Medice Arzneimittel Pütter Fer (III) Hydroxyde Fermed-100mg/5ml 100mg/5ml Perfúziós oldat GmbH & Co KG saccharose Kuhloweg 37 100mg/5ml DE-58638 Iserlohn Luxemburg Fresenius Medical Care Fer (III) hydroxyde Ferrologic-20mg/ml 20mg/ml Perfúziós oldat Nephrologica Deutschland sucrose complexe GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg 24
Málta Iron as ferric FERINJECT 50 mg iron/ml 50mg/ml oldatos carboxymaltose solution for injection/infusion 92200 Neuilly-sur-Seine Málta Fresenius Medical Care Iron sucrose Ferrologic 20 mg/ml 20mg/ml Oldatos injekció Nephrologica Deutschland [iron(iii)-hydroxide solution for GmbH sucrose complex]. injection/concentrate for Else-Kröner-Strasse 1 solution for infusion 61352 Bad Homburg Norvégia Iron(III)-hydroxide Cosmofer 50mg/ml oldatos parenterális dextran complex Norvégia Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos parenterális Norvégia Orion Corporation, Iron(III)-hydroxide Ferion 20mg/ml Oldatos injekció parenterális Orionintie 1, sucrose complex FI-02200 Espoo, Finnország 25
Norvégia Fresenius Medical Care Iron(III)-hydroxide Ferrologic 20mg/ml Oldatos injekció parenterális Nephrologica Deutschland sucrose complex GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Norvégia Iron(III)-isomaltoside Monofer 100mg/ml Oldatos parenterális 1000 Norvégia Iron(III)-hydroxide Uniferon 200mg/ml oldatos injekció parenterális dextran complex Norvégia Iron(III)-hydroxide Venofer 20mg/ml parenterális sucrose complex Oldatos injekció Lengyelország Ferri hydroxidum CosmoFer 50mg/ml oldatos dextranum 26
Lengyelország Carboxymaltosum Ferinject 50mg/ml oldatos injekció 123 Rue Jules Guesde ferricum 92200 Neuilly-sur-Seine Lengyelország Ferri hydroxidum Venofer 20mg/ml oldatos 123 Rue Jules Guesde saccharum 92200 Neuilly-sur-Seine Lengyelország Orion Corporation, Ferri hydroxidum Ferion 20mg/ml Oldatos injekció Orionintie 1, saccharum FI-02200 Espoo, Finnország Lengyelország Fresenius Medical Care Ferri hydroxidum Ferrologic 20 mg/ml 20mg/ml Oldatos injekció Nephrologica Deutschland saccharum GmbH 61346 Bad Homburg Lengyelország Sandoz GmbH Ferri hydroxidum Ferrum-Lek 50mg/ml oldatos injekció Intramuszkuláris Biochemiestrasse 10 polyisomaltosum A-6250 Kundl Ausztria 27
Lengyelország Ferrii (III) Monover 100mg/ml oldatos isomaltosidum 1000 Portugália Fresenius Medical Care Saccharated iron Referen 100mg/5ml oldatos injekció Nephrologica Deutschland oxide GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Portugália Vifor France, SA Saccharated iron Venofer 100mg/5ml oldatos injekció oxide 92200 Neuilly-sur-Seine Portugália Combino Pharm Portugal, Saccharated iron Óxido Férrico Sacarosado 100mg/5ml oldatos injekció Unipessoal, Lda. oxide Combino Lagoas Park Edifício 8 Piso 0 2740-268 Porto Salvo Portugália 28
Portugália Portugália P Portugália Portugália Farmoz - Sociedade Técnico Medicinal, S.A. Rua da Tapada Grande, 2, Abrunheira 2710-089 Sintra Portugália Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugália Laboratórios Normon, S.A. Rua Armando Villar, Lote 42 1º Dto. Quinta das Patinhas, Cobre 2750-777 Cascais Portugália Vifor France, SA 92200 Neuilly-sur-Seine Saccharated iron oxide Óxido Férrico Sacarosado Farmoz 100mg/5ml oldatos injekció Saccharated iron Óxido Férrico Sacarosado 100mg/5ml oldatos injekció oxide Generis Saccharated iron Óxido Férrico Sacarosado 100mg/5ml oldatos injekció oxide Normon Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos 29
Portugália Iron-dextran complex Cosmofer 50mg/ml oldatos intramuszkuláris Portugália Iron-dextran complex Monofar 100mg/ml oldatos Románia Complex de hidroxid VENOFER 20mg/ml oldatos de fer (III) sucroza intramuszkuláris Románia Complex de fer (III) MONOFER 100 mg/ml 100mg/ml oldatos izomaltozat intramuszkuláris Románia Ferri FERINJECT 50 mg fer/ml 50mg/ml oldatos carboxymaltosum intramuszkuláris 30
Szlovák Köztársaság Szlovák Köztársaság Szlovák Köztársaság Szlovák Köztársaság Orion Corporation, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finnország Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos Iron (III)-hydroxide Ferion 20 mg/ml 20mg/ml Oldatos injekció sucrose complex Iron(III)-Hydroxide Ferrologic 20 mg/ml 20mg/ml Oldatos injekció Sucrose Complex Iron(III)-Hydroxide Venofer 20mg/ml oldatos injekció Sucrose Complex 31
Szlovénia Fresenius Medical Care Saccharated iron Ferrologic 20 mg/ml 20mg/ml Oldatos injekció Nephrologica Deutschland oxide raztopina za injiciranje/ GmbH koncentrat za raztopino za Else-Kröner-Strasse 1 infundiranje 61352 Bad Homburg Szlovénia Ferric oxide Iroprem 50 mg/ml 50mg/ml oldatos polymaltose raztopina za iniciranje ali complexes infundiranje Szlovénia Lek farmacevtska družba Saccharated iron Venofer 20 mg/ml 20mg/ml Oldatos injekció d.d., oxide raztopina za injiciranje/ Verovškova 57, koncentrat za raztopino za 1000 Ljubljana infundiranje Szlovénia Spanyolország Iron(III)-hydroxide COSMOFER 50 mg/ml 50mg/ml Oldatos injekció dextran complex SOLUCION PARA PERFUSION E INYECCION intramuszkuláris Spanyolország GUERBET B.P. Iron oxide ENDOREM 11,2 mg FE/ml 11,2mg/ml 57400 ROISSY CdG nanoparticles CONCENTRADO PARA infúzióhoz való CEDEX F-95943 SUSPENSION PARA szuszpenzióhoz PERFUSION 32
Spanyolország G.E.S. Genericos Iron sucrose FERIV 20mg/ml SOLUCION 20mg/ml Oldatos injekció Espanoles Laboratorio INYECTABLE O S.A.Cólquide, 6 - Portal 2, CONCENTRADO PARA 1 SOLUCION PARA Oficina F.Las Rozas PERFUSION 28230 MADRID Spanyolország Spanyolország Fresenius Medical Care Iron sucrose HIERRO SACAROSA FME 20mg/ml Oldatos injekció Nephrologica Deutschland 20 mg/ml SOLUCION GmbH INYECTABLE O Else-Kröner-Strasse 1 CONCENTRADO PARA 61346 Bad Homburg SOLUCION PARA PERFUSION Spanyolország Laboratorios Normon S.A. Iron sucrose HIERRO SACAROSA 20mg/ml Oldatos injekció Ronda de Valdecarrizo 6 NORMON 20 mg/ml 28760 Tres Cantos SOLUCION INYECTABLE O Madrid CONCENTRADO PARA Spanyolország SOLUCION PARA PERFUSION Spanyolország Medice Arzneimittel Pütter Iron sucrose FERMED 100 mg/ 5 ml 100mg/5ml Oldatos injekció GmbH & Co KG SOLUCION INYECTABLE O Kuhloweg 37 CONCENTRADO PARA DE-58638 Iserlohn SOLUCION PARA PERFUSION 33
Spanyolország Spanyolország Spanyolország Svédország Svédország 92200 Neuilly-sur-Seine Iron sucrose VENOFER 20 mg/ml SOLUCION INYECTABLE O CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION 20mg/ml Oldatos injekció Ferric Carboxymaltose FERINJECT 50 mg/ml 50mg/ml Oldatos injekció SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION Iron(III)-Isomaltoside MONOFERRO 100 mg/ml 100mg/ml Oldatos injekció SOLUCIÓN INYECTABLE O PARA PERFUSIÓN Iron sucrose Venofer 20mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz Iron dextran Cosmofer 50mg/ml oldatos injekció 34
Svédország Svédország Svédország Svédország 92200 Neuilly-sur-Seine Fresenius Medical Care Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61346 Bad Homburg Orion Corporation, Orionintie 1, FI-02200 Espoo, Finnország Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml oldatos injekció Iron sucrose Ferrologic 20mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz Iron sucrose Ferion 20mg/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz Iron(III)isomaltoside MonoFer 100mg/ml oldatos injekció 1000 35
Hollandia Pharmamatch B.V. Ferrihydroxide IJzerhydroxide sacharose 20mg/ml Oldatos injekció Egelenburg 2 sucrose complex complex bevattende 20 Amsterdam GK - 1081 mg/ml IJzer Hollandia PHARMAMATCH, oplossing/concentraat voor oplossing voor injectie Hollandia Fresenius Medical Care Ferrihydroxide FerroLogic 20 mg/ml, 20mg/ml Oldatos injekció Nephrologica Deutschland sucrose complex oplossing voor injectie of GmbH concentraat voor oplossing Else-Kröner-Strasse 1 voor infusie 61352 Bad Homburg Hollandia Iron(III)-isomaltoside MonoFer 100 mg/ml 100mg/ml Solution for 1000 oplossing voor injection/infusion injectie/infusie Hollandia Ferrihydroxide Venofer 20 mg/ml ijzer 20mg/ml Oldatos injekció sucrose complex (III), oplossing voor injectie of concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie 36
Hollandia Iron(III)hydroxidecar FERINJECT 50 mg ijzer/ 50mg/ml oldatos boxymaltose complex ml, oplossing voor injectie/infusie Hollandia Iron dextran complex CosmoFer 50 mg/ml 50mg/ml oldatos oplossing voor infusie en injectie Hollandia Pharmachemie B.V. Ferrihydroxide IJzerhydroxide sacharose 20mg/ml Oldatos injekció Haarlem - 2031 GA sucrose complex complex 20 mg/ml PCH, Hollandia oplossing voor injectie/concentraat voor oplossing voor infusie Egyesült Iron sucrose Venofer 20mg/ml oldatos Királyság Egyesült Iron(lll) Isomaltoside Monofer 100mg/ml oldatos Királyság 1000 37
Egyesült Iron(lll) Isomaltoside Diafer 50mg/ml oldatos Királyság 1000 Egyesült Iron dextran complex Cosmofer 50mg/ml oldatos Királyság intramuszkuláris Egyesült Fresenius Medical Care Iron dextran sucrose Ferrologic 20mg/ml Oldatos injekció Királyság Nephrologica Deutschland GmbH Else-Kröner-Strasse 1 61352 Bad Homburg Egyesült Ferric carboxymaltose Ferinject 50mg/ml Oldatos Királyság 38
II. Melléklet Tudományos következtetések és a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változtatások indoklása 39
Tudományos következtetések A vasat tartalmazó gyógyszerek tudományos értékelésének átfogó összegzése (lásd I. melléklet) 2011-ben a francia gyógyszerügynökség (ANSM) részéről aggályok merültek fel az orális kezelés elégtelensége vagy nem megfelelő tolerálhatósága esetén, főként krónikus vesebetegeknél (hemodialízis), műtét előtt és után, valamint bélfelszívódási zavarokban előforduló vashiány kezelésére javallott, vasat tartalmazó gyógyszerek okozta túlérzékenységi reakciók kockázatával kapcsolatban. A kockázat különösen az alacsony molekulatömegű vas-dextránt (low molecular-weight iron-dextran, LMWID) tartalmazó készítmények esetében adott okot aggodalomra, elsősorban méh hipertóniában szenvedő terhes nőknél. A fentiek figyelembevételével 2011. december 7-én a 2001/83/EK irányelv 31. cikke értelmében felkérte a CHMP-t, hogy vizsgálja meg a túlérzékenységgel kapcsolatos fenti aggályokat, illetve annak hatását a vasat tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profiljára, és adjon ki véleményt a biztonságos és hatásos biztosításához szükséges intézkedésekről, valamint arról, hogy ezen készítmények forgalomba hozatali engedélye fenntartandó, módosítandó, felfüggesztendő vagy visszavonandó. Az ebben az eljárásban használt vaskomplexek közé tartoznak a következők: vas-glukonát (nátriumvas-glukonát), vas-szacharóz, vas-dextrán, vas-karboximaltóz és vas (III)-izomaltozid 1000. A túlérzékenység (más néven: allergiás reakciók) az egészséges immunrendszer nemkívánatos reakcióira vonatkozik, beleértve az allergiákat és az autoimmunitást is. Ezek a reakciók károsak, kellemetlenek, illetve esetenként halálosak is lehetnek. A túlérzékenységi reakciók besorolásának egyik módja Ring és Messmer 1 meghatározása szerint történik. E meghatározás szerint az I. stádiumban bőrtünetek és/vagy hőemelkedés jelentkezik; a II. stádiumban mérhető, de nem életveszélyes tünetek, kardiovaszkuláris reakciók (tachycardia, hipotónia), gyomor-bélrendszeri panaszok (hányinger) és légzési problémák fordulnak elő; a III. stádiumban fellépő tünetek közé tartoznak a sokk és a sima izomzat (hörgők, méh) életveszélyes spazmusa; a IV. stádiumban légzés- és/vagy szívleállás léphet fel. A CHMP felkérte a forgalomba hozatali it, hogy készítsenek részletes elemzést a Ring és Messmer szerinti besorolás alapján az allergiás reakciók kockázatának felülvizsgálata céljából. A CHMP áttekintette a preklinikai és klinikai vizsgálatok, a közzétett szakirodalom és a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok alapján a vasat tartalmazó gyógyszerek által okozott túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatban elérhető összes rendelkezésre álló adatot. Preklinikai vizsgálatok Az alacsony molekulatömegű vas-dextránnal (LMWID), illetve vas (III)-izomaltoziddal mindeddig csupán néhány preklinikai vizsgálatra került sor, és a forgalomba hozatali i által benyújtott adatokban csak az immunogenitás szempontjából fontos biztonságossági vizsgálatokat jelölték meg. A vas-glukonát (nátrium-vas-glukonát) esetében egy áttekintést nyújtottak be a 70-es évek és 1996 között végzett, a nátrium-vas-glukonát komplex regisztrálását támogató toxikológiai programról. A vas-karboximaltózzal és vas-szacharózzal elvégzett állatkísérletes vizsgálatokban a vasdextrán elleni antitesteket tartalmazó immunszérummal kezelt tengerimalacoknál a dextrán beadása után egyértelmű bőrreakciókat figyeltek meg (pozitív kontroll). A vas-karboximaltóz, illetve a vasszacharóz a esetében azonban bőrreakciók nem jelentkeztek. Emellett a különböző, 1 Ring, J. and Messmer, K., Incidence and severity of anaphylactoid reactions to colloid volume substitutes. Lancet (1977), 466-469. 40
forgalomban lévő vaskészítményeknek a dextrán elleni antitestekkel szembeni in vitro reaktivitását reverz radiális immundiffúziós vizsgatokban tesztelték. A különböző vaskomplexek citotoxicitása a szakirodalomban dokumentált. A citotoxicitást a reaktív oxigéngyökök (reactive oxygen species, ROS) keletkezése okozza. Ez a citotoxicitás a különböző vaskomplexeknek felel meg, de a hatás a komplex, és következésképpen a bevonathoz használt szénhidrát stabilitásával függ össze. Ennek ellenére a meglévő preklinikai adatok tárgyalása nem tisztázta az immunogenitással kapcsolatos kérdést, ezért a meglévő preklinikai adatok nem teszik lehetővé egyértelmű következtetések levonását; a CHMP a klinikai és farmakovigilancia adatok alapján vonta le következtetéseit. Klinikai biztonságosság Klinikai vizsgálatok Vas (III)-hidroxid-dextrán komplex Az alacsony molekulatömegű vas (III)-hidroxid-dextrán komplexszel a forgalomba hozatali engedély jogosultjai csupán két vizsgálatot végeztek. Sor került a vonatkozó publikált szakirodalom szisztematikus áttekintésére, amelynek során olyan randomizált klinikai vizsgálatokat, illetve egyéb vizsgálatokat vettek figyelembe (beleértve a nem kontrollált retrospektív és prospektív vizsgálatokat is), amelyek alacsony molekulatömegű vas-dextrán (LMWID) komplex ával kapcsolatos gyógyszer-mellékhatásokról számoltak be. Összesen 33, az LMWID biztonságosságával összefüggő publikációt találtak. E publikációk legnagyobb része krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegekre és hosszú távú hemodialízis (HD) kezelésben részesülő betegekre vonatkozott. Az egyéb betegcsoportok a következők voltak: otthoni teljes parenterális táplálásra szorulók, az orális vaskészítményeket nem toleráló vagy azokra nem reagáló betegek, gyulladásos bélbetegségben (IBD) szenvedő gyermekek, daganatos betegek és terhes nők. Különböző rezsimeket alkalmaztak, a HD mellett adott 100 mg-os fenntartó dózisoktól a gyorsított nagy összdózisú infúziókig (TDI). Ezek többsége retrospektív vizsgálat volt. A publikációk legnagyobb részében az LMWID vonatkozásában jelentett anafilaxiás reakciók többsége az I-II. súlyossági osztályba tartozott a Ring és Messmer szerinti besorolás alapján. Mindemellett a Fishbane és munkatársai (1996) által közzétett cikkben egy IV. súlyossági osztályba sorolt mellékhatásról (szívinfarktus) is beszámoltak; a HD populációban összesen tizenöt (7,3%), főként II- III. stádiumú túlérzékenységi esetet jeleztek (Haddad és mtsai, 2009), amelyek mindegyike a tesztdózis akor fordult elő. Az LMWID csoportban a nemkívánatos események betegenkénti összes száma és az expozíció magasabb volt, mint a vas-szacharózzal kezelt csoportban, de a krónikus vesebetegségben szenvedők esetében nem volt különbség a vas-szacharózzal, illetve a vas-glukonáttal (Ganguli és mtsai, 2008) kezelt csoportok között. A vashiányos anémiára vonatkozóan három publikációt találtak, amelyekben nem számoltak be anafilaxiás reakciókról. Khalil és mtsai. (2011) publikációja szerint a gyulladásos bélbetegségben szenvedő populációban a betegek 6%-ánál fordult elő anafilaxiás reakció (I-II. súlyossági osztályba tartozó reakció a Ring és Messmer szerinti besorolás alapján). 41
Vas (III)-izomaltozid 1000 A vas (III)-izomaltozid 1000 készítménnyel kapcsolatban csupán három vizsgálatot fejeztek be, míg tizenegy vizsgálat folyamatban van. A vizsgálatokat olyan protokoll szerint végezték, amelyben nem alkalmaztak tesztdózist. A már befejezett vizsgálatokban három beteg tapasztalt potenciálisan allergiás jellegű mellékhatást. Az elemzett vagy befejezett vizsgálatokból két mellékhatást vettek figyelembe a Ring és Messmer osztályozás szerint besorolt allergiás reakciók elemzésében. A folyamatban lévő klinikai vizsgálatokban csak két súlyos mellékhatást jelentettek. Az említett vizsgálatokban tehát négy olyan allergiás reakcióról számoltak be, amelyek valószínűleg a vas (III)-izomaltozid 1000 készítménnyel függnek össze. Ezt a négy esetet a vas (III)-izomaltozid 1000 készítménnyel végzett (szintén biztonságossági paramétereket értékelő) klinikai vizsgálatokban részt vevő összesen mintegy 260 fős populáción belül azonosították. Összefoglalva, a klinikai vizsgálatok alapján csupán igen korlátozott biztonsági adatok állnak rendelkezésre. Ezért kizárólag az említett vizsgálatok alapján nem vonhatók le következtetések a biztonságosságra vonatkozóan. Nátrium-vas-glukonát A vashiányos anémia elsővonalbeli kezelésében alkalmazott nátrium-vas-glukonát hatásosságának és biztonságosságának értékelése céljából egy pivotális, valamint egy kiegészítő kontrollált vizsgálatot végeztek hemodializált, kiegészítő rekombináns humán eritropoetint kapó felnőtt betegeknél. A pivotális kontrollos vizsgálatban összesen 88 beteget kezeltek nátrium-vas-glukonáttal. Három beteg tapasztalt olyan allergiás reakciót, amely a készítmény ának megszakításához vezetett. A betegek által leggyakrabban tapasztalt mellékhatások minden kezelési csoportban a következők voltak: hipotónia (48,7%), hányinger (31,9%), hányás (22,1%), görcsök. Érdemes megjegyezni, hogy a hipotónia, a hányinger, a hányás és a görcsök gyakran a hemodialízissel összefüggő tünetek. A 88 beteg közül harminckettő az injekció helyén kialakuló reakciót tapasztalt. A közzétett irodalmat is rendelkezésre bocsátották. A rendelkezésre bocsátott vizsgálatokban csak egy életveszélyes reakcióról számoltak be (Michael és mtsai. 2002). Ez olyan betegnél fordult elő, aki korábban több gyógyszerrel szemben is allergiát mutatott, beleértve a vas-dextránnal szembeni anafilaxiás reakciót is. Ezenkívül csupán három betegnél fordult elő súlyos nemkívánatos esemény az nátrium-vas-glukonát a esetén. Ezek közül az egyik anafilaxiás reakció, egy másik pedig valószínűleg súlyos allergiás reakció volt. Érdemes megjegyezni, hogy az egyik beteg penicillin-, míg a másik latex-allergiában szenvedett. A CHMP megtárgyalta annak lehetőségét, hogy az allergiában szenvedő betegek (különösen 1-es típusú allergiák) esetében nagyobb lehet az vassal szembeni súlyos allergiás reakciók kockázata. A terhesség és bélfelszívódási zavar esetén gyűjtött biztonsági adatok nagyon korlátozottak voltak. Egy vizsgálat azt mutatta, hogy a nátrium-vas-glukonát lassú a esetén kevesebb allergiás reakció fordult elő, mint akkor, amikor a készítményt rövidebb idő alatt adták be. Vas-karboximaltóz A 29, forgalomba hozatali i által szponzorált, I-III. fázisú, különböző terápiás területeken (nefrológia, nőgyógyászat, gasztroenterológia, neurológia, kardiológia, illetve vashiányos anémia) végzett vizsgálatban összesen 13 134 beteg vett részt, amelyből 6 608 beteg kapott vaskarboximaltózt - őket egyéb parenterális vaskészítményekkel kezelt betegekkel hasonlították össze. Minden vizsgálatot figyelembe véve, 35 betegnél 36 túlérzékenységi reakció fordult elő. A forgalomba hozatali i arról számoltak be, hogy 25 reakció (húsz I. súlyossági osztályba sorolt, kettő II. súlyossági osztályba sorolt, kettő III. súlyossági osztályba sorolt, valamint 42
egy IV. súlyossági osztályba sorolt reakció) összefüggött, míg kettő reakció (egy II. súlyossági osztályba sorolt, valamint egy IV. súlyossági osztályba sorolt) valószínűleg nem függött össze, kilenc reakció (hat I. súlyossági osztályba sorolt, egy II. súlyossági osztályba sorolt, valamint két III. súlyossági osztályba sorolt) pedig nem függött össze a vas-karboximaltózzal. Minden beteg felépült a túlérzékenységi reakció után. Az egyik beteg esetében a túlérzékenységi reakció az első, illetve a második injekció után lépett fel. A szóban forgó túlérzékenységi reakciók esetében nem figyeltek meg dózis-választ vagy az módszerével való összefüggést (hígítatlan bólus injekció, illetve hígított infúzió). Vas-szacharóz Huszonkét klinikai vizsgálatot nyújtottak be. Ezekben több mint 8 000 beteg vett részt/esett át a kezelésen a különböző kezelési csoportokban; a betegek több mint fele (N=4048) vas-szacharózt kapott, mint vizsgálati terméket vagy mint referenciakezelést (összehasonlító készítményt). A többi kontroll beteget a következő csoportok egyikébe sorolták: vaskészítményekkel (N=3364), orális vaskészítményekkel (N=887), illetve placebóval kezelt (N=256) vagy standard orvosi ellátásban részesülő csoport [(standard medical care, SMC), N=159]. Néhány vizsgálatban kizárólag vasszacharózt, másokban placebót vagy standard orvosi ellátást alkalmaztak, megint másokban pedig egyéb hatóanyagot használtak összehasonlító készítményként. A Ring és Messmer besorolás alapján készült jelentések szerint húsz beteg következmény nélkül felépült, míg egy eset még folyamatban volt az utolsó utánkövető vizit időpontjában (I. súlyosságú, 1 beteg). A Ring és Messmer algoritmus szerint a 15 nem súlyos esetet az I. vagy II. súlyossági osztályba sorolhatónak tekintettek. A 6 súlyos eset közül egyet az I. súlyossági osztályba, kettőt a III. súlyossági osztályba, míg hármat a IV. súlyossági osztályba tartozónak tekintettek. Az elemzett klinikai vizsgálatokban a vas-szacharózzal összefüggésben jelzett túlérzékenységi reakciók gyakorisága (0,27%) lényegesen alacsonyabb volt, mint az ennek megfelelő háttérpopulációban jelzett túlérzékenységi reakciók kockázata (1,2-16,8%). A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok A CHMP értékelésében és a következtetések levonásában felhasznált legfontosabb biztonsági adatokat a komplexekkel kapcsolatban a forgalomba hozatal után gyűjtött adatok képezték. Vas (III)-hidroxid-dextrán komplex Az engedély 2012. február 29-én történt kiadása óta összesen 587 esetet jelentettek be, ami alapján a bejelentett gyógyszer-mellékhatások aránya 0,003%-ra volt tehető (ami 1093 bejelentett esetet jelent 100 000 beteg-napra). A bejelentett esetek többsége súlyos volt (587-ből 366; 62%). Összesen 168 (28,6%), az immunrendszeri betegségek szervosztályán belül egy elsődleges eseményt mutató esetet jelentettek, beleértve 147 súlyos esetet is. Ezen a szervosztályon belül minden esetet a Ring és Messmer rendszer alapján osztályoztak. Az esetek többségét a III. súlyossági osztályba tartozónak tekintették (53%); a második helyen a II. súlyossági osztályba tartozó esetek álltak (32%). A III. súlyossági osztályba tartozó eseteknél a leggyakrabban használt kifejezés az anafilaxiás sokk volt; ezen esetek eredménye felépült, nem épült fel (csak 1 eset) vagy ismeretlen (8 eset) lehetett. Hat esetet (4%) IV. súlyossági osztályba tartozónak tekintettek (2 bejelentett anafilaxiás sokk halálhoz, míg 4 anafilaxiás sokk szívleálláshoz vezetett (az utóbbiak mind teljesen felépültek)). Egyes esetekben (a 168 betegből 108-nál) a reakció kialakulásáig eltelt időt is jelentették. Azon esetek körülbelül 90%-ánál, amelyeknél a reakció kialakulásáig eltelt időt jelentették, a reakció a készítmény 43
ától számított 10 percen belül jelent meg, míg az esetek egyharmadánál a tesztdózis beadásakor fordult elő. A reakció csak egy esetben alakult ki később (egy nap után). A 168 eset közül 94-ben alkalmaztak allergia elleni kezelést. Minden súlyos esetet, amelynél az immunrendszeri betegségektől eltérő elsődleges eseményeket jeleztek, a III-V. súlyosságú nemkívánatos események közös terminológia kritériumai (CTCAE) alapján tekintettek át, hogy egyetlen lehetséges súlyos allergiás reakciót se hagyjanak figyelmen kívül (n=219 további eset). Az olyan esetek közül, amelyeket nem immunreakciókként jelentettek, a CTCAE alapján körülbelül 20%-ot a III. súlyossági osztályba soroltak be. Az esetek túlnyomó részét nem lehetett potenciális súlyos allergiás reakciónak tekinteni. Hat esetet az V. súlyossági osztályba soroltak be; ezek szívleállás, hipotónia vagy keringési elégtelenség következtében halálhoz vezettek. Vas (III)-izomaltozid 1000 2012. február 29-e óta összesen 26 túlérzékenységi esetet jelentettek, ami alapján a gyógyszermellékhatások aránya 0,02% volt. Az esetek többségét súlyos mellékhatásként jelentették, míg öt esetet az immunrendszeri betegségeken belüli elsődleges eseménynek tekintettek. Ezek közül egyet nem súlyosnak, négyet súlyosnak minősítettek. A Ring és Messmer osztályozás alapján három esetet a II. súlyossági osztályba sorolható anafilaxiás reakciónak, míg egy esetet a III. súlyossági osztályba sorolható reakciónak tekintettek. Két esetben egyetlen tünetet sem jelentettek, és nem jelezték, hogy biztosítottak-e kezelést a reakcióra, illetve nem jelentették az olyan eseteket sem, amikor a reakció kialakulásáig eltelt idő nem esett egybe a jelentett esemény napjával; mindez megnehezítette az események osztályozását. Mind az öt beteg teljesen felépült. Következésképpen összesen 26 spontán esetet jelentettek a vas (III)-izomaltozid 1000 készítmény esetében. Ezek közül 17 esetet tekintettek súlyosnak; amint azt említettük, az utóbbiak közül öt immunrendszeri betegség volt. Ebből az ötből hármat anafilaxiás reakciónak tekintettek. A három anafilaxiás reakció közül kettő Crohn-betegségben szenvedő betegeknél fordult elő. Vas-glukonát (nátrium-vas-glukonát) A 2011. december 15-ig bejegyzett, spontán vagy bekért, orvosilag igazolt vagy nem igazolt eseteken a következő elemzéseket végezték. Kizárólag azokat az eseteket vették figyelembe, amelyekben a nátrium-vas-glukonátot parenterálisan alkalmazták. Összesen 1649 esetet (ezen belül 546 súlyos, illetve 1103 nem súlyos esetet) jegyeztek fel, ami 6179 gyógyszer-mellékhatásnak felel meg. Ami az allergiás reakciókat illeti, összesen 846 esetet / 1524 gyógyszer-mellékhatást/nemkívánatos eseményt azonosítottak, amelyek körülbelül fele súlyos, fele pedig nem súlyos volt. A nátrium-vas-glukonátot elsősorban a vashiányos anémia, ritkán a terhesség ideje alatt fellépő anémia kezelésére írták fel. A IV. súlyossági osztályba sorolható reakciót mutató 20 beteg közül hat (6) meghalt. E 6 beteg közül 5 nem allergiás reakció következtében halt meg az utolsó injekció beadását követő néhány napban (pl. az amputáció szövődményei, szeptikus sokk, bronchopulmonalis betegség szövődményei, rhabdomyolysis és tüdőembólia). Egy beteg, akinél korábban allergiák és MNS súlyos szövődmények 44
fordultak elő a dextrán beadása után, nátrium-vas-glukonát túladagolást kapott infúzióként, és még ugyanazon a napon akut szívinfarktusban meghalt. A IV. súlyossági osztályba sorolt anafilaxiás reakciót mutató 20 beteg 35%-ánál (20-ból 7-nél) fordultak elő korábban túlérzékenységi reakciók. Ez alátámasztja azt a következtetést, miszerint az ismerten allergiában és immun- vagy gyulladásos betegségben (pl. szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis) szenvedő betegek esetében magasabb a túlérzékenységi reakciók kockázata. Az összes beteg körülbelül egyharmada (846-ból 223) felépült a kezelés megszakítása után. A nátrium-vas-glukonáttal újrakezelt esetek 3%-ánál ugyanolyan típusú gyógyszer-mellékhatások, főként allergiás reakciók fordultak elő, a tünetek súlyosbodása nélkül. A nátrium-vas-glukonát újbóli bevezetése után csak egy betegnél súlyosbodtak a tünetek: a 2. dózis a után enyhe bőrreakció lépett fel az injekció beadásának helyén, majd hipotónia, ájulás, hányinger és hányás fordult elő. A gyógyszer ának megszakítása után minden beteg felépült. A túlérzékenységi reakciókat tapasztaló betegek között terhes nők is voltak. A 19 terhes nőnél legalább egy anafilaxiás reakció fordult elő. A nátrium-vas-glukonát ának megszakítása után ez a 19 beteg felépült akár korrekciós kezeléssel, akár anélkül. Többségük csak egy infúziót kapott. Az esetek körülbelül 80%-ánál a terhesség kimenetele nem ismert. Ennek ellenére, a nátrium-vas-glukonát nagyon korlátozott in utero expozíciójának köszönhetően kevéssé valószínű, hogy az újszülötteknél rendellenességek alakuljanak ki. A 846 allergiás reakciót mutató beteg közül 55 (6,5%) az első infúzió beadása előtt egy nátrium-vas-glukonát tesztdózist kapott. Úgy tűnik, hogy a tesztdózis nem akadályozza meg a súlyos reakciók kialakulását. Ezenkívül a tesztdózis azt a hamis biztonságérzetet keltheti a felíró orvosban, hogy az allergiás reakció előfordulása nem valószínű. Vas-karboximaltóz 2011. december 31-ig összesen 236 túlérzékenységi reakcióval összefüggő esetet azonosítottak 393 160 betegév teljes expozíciót figyelembe véve. Ez a túlérzékenységi reakciók 0,060%-os előfordulási gyakoriságának felel meg, amely nem éri el a klinikai vizsgálatokban megállapított gyakoriságot. A forgalomba hozatal után jelzett túlérzékenységi esetek súlyosságát vizsgáló elemzés kimutatta, hogy a 178 súlyos eset közül 33 hospitalizációt igényelt, 31 reakció pedig életveszélyes volt, amelyek közül 6 betegnél már korábban is előfordult allergiás reakció. Egy halálos kimenetelű esetről is beszámoltak. A túlérzékenységgel összefüggő nemkívánatos események többsége (26,1%) a vas-karboximaltóz kezelés ától számított 5-30 percen belül fordult elő; ezeket szorosan követik azok a túlérzékenységgel összefüggő nemkívánatos események, amelyek az infúzió/injekció beadásának ideje alatt fordultak elő (15,9%). Úgy tűnik, nem létezik olyan szabályszerűség, prediktív értékű dózis vagy infúziós sebesség, amelyhez az események előfordulási valószínűsége köthető, és ami szintén fontos, hogy a magasabb egyedi dózisok láthatólag nem hozhatók összefüggésbe az események nagyobb gyakoriságával vagy súlyosságával. Következésképpen a forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok összhangban vannak a vaskarboximaltóz ismert biztonságossági profiljával. Összesen 236 túlérzékenységi reakcióról számoltak be (főként I. és II. súlyossági osztály). Összesen harmincnégy III. (14,4%), illetve kettő IV. súlyossági osztályba sorolt (0,8%) reakciót jeleztek. Ezek a betegek mind felépültek. Egy halálos kimenetelű esetről is beszámoltak. 45
Vas-szacharóz A forgalomba hozatali engedély jogosultjának adatbázisa alapján összesen 317 túlérzékenységi esetet azonosítottak, amelyek 13 824 369 betegévben fordultak elő (a 2011. december 31-i határnapig). A szóban forgó betegek többsége nő volt. Az összesen 51 életveszélyes esetből 8 betegnél (15,7%, ezen belül egy IV. súlyossági osztályba sorolt eset) korábban már előfordult allergia. Az allergiára való hajlam vagy az ismert asztma súlyosabb reakcióhoz vezethet. A reakciókat közvetlenül megelőző dózis mind a klinikai vizsgálatok adatbázisa, mind a forgalomba hozatalt követően gyűjtött biztonságossági adatok szerint nagymértékben változó. Úgy tűnik, nem létezik semmiféle szabályszerűség vagy prediktív értékű dózis, és a magasabb egyedi dózisok láthatólag nem hozhatók összefüggésbe az események nagyobb gyakoriságával vagy súlyosságával. Úgy tűnik, nem létezik olyan szabályszerűség, prediktív értékű dózis vagy i módszer, amelyhez az események előfordulási valószínűsége köthető, és ami szintén fontos, hogy a magasabb egyedi dózisok láthatólag nem hozhatók összefüggésbe az események nagyobb gyakoriságával vagy súlyosságával. A túlérzékenységi reakciók többsége (15,1%) a vas-szacharóz kezeléstől számított 1-24 órán belül fordult elő; ezeket szorosan követik a kezeléstől számított 5-30 percen belül kialakuló túlérzékenységi reakciók (13,9%). Következésképpen, ami a forgalomba hozatal után gyűjtött adatokat illeti, 317 túlérzékenységi esetről számoltak be (0,0022%-os gyakoriság). Az ismert kimenetelű eseteknél a betegek többsége (94,8%) következmény nélkül felépült. A forgalomba hozatali i szerint a 9 halálos kimenetelű túlérzékenységi esetből hat (1,9%, 317-ből 6) egymással kapcsolatban állónak tekinthető. Tesztdózis A vizsgált, vasat tartalmazó parenterális készítmények esetében létezik egy javaslat, miszerint a végleges előtt tesztdózist kell beadni. Mivel a forgalomba hozatal után gyűjtött adatok azt mutatták, hogy a sikeres tesztdózis hamis biztonságérzetet kelthet a készítményt alkalmazó szakemberekben, nem kell tesztdózist alkalmazni. Ehelyett minden vaskészítmény beadásakor óvatosan kell eljárni, még ismételt esetén is. Következésképpen a CHMP azt javasolta, hogy a vasat tartalmazó készítmények esetében tesztdózist ne alkalmazzanak. Kockázatminimalizáló intézkedések és egyéb farmakovigilancia tevékenységek A kockázatminimalizáló intézkedések részeként a CHMP szükségesnek vélte, hogy a szóban forgó készítmények biztonságos használatára vonatkozó fontos információk szerepeljenek az összes engedélyezett készítményen, ezért elfogadta a túlérzékenységi reakciók kockázatával foglalkozó részek megfogalmazását, beleértve a terhességre vonatkozó részt is. A CHMP elfogadott egy, az egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC), amely ismerteti az egészségügyi szakemberekkel a jelen felülvizsgálat eredményét és a legfrissebb információkat a szóban forgó termékek ára vonatkozóan (olyan környezetben történő, ahol képzett személyzet és megfelelő újraélesztő berendezések állnak rendelkezésre), továbbá felhívja a figyelmet a túlérzékenységi reakciók kockázatára. Ezenkívül a CHMP felszólította a forgalomba hozatali it, hogy nyújtsák be a bejelentett túlérzékenységi reakciók, halálos esetek és terhességi esetek éves összesített áttekintését, 46
valamint az évekre lebontott felhasználási adatokat. Ezt az ajánlást a PRAC is javasolta a CHMP által kért konzultáció során. A CHMP egyetértett azzal, hogy azon termékek esetében, amelyekre már létezik egy kockázatkezelési terv, frissített kockázatkezelési tervet kell benyújtani; azon gyógyszerek esetében, amelyek esetében nem létezik EU kockázatminimalizálási terv, a CHMP arra szólítja fel a forgalomba hozatali engedély jogosultjait, hogy nyújtsanak be ilyen tervet. A PRAC azt kérte továbbá, hogy nyújtsák be az engedélyezés utáni gyógyszerbiztonsági vizsgálat (Post Authorisation Safety Study, PASS) tervét a kockázatkezelési tervvel együtt, a túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatos biztonsági aggályok jobb megértése érdekében. Ezt az ajánlást a PRAC is javasolta a CHMP által kért konzultáció során. Végül a CHMP azt kérte, hogy a kockázatkezelési tervvel együtt a túlérzékenységi reakciókkal kapcsolatos kockázatokat és figyelmeztetéseket hangsúlyozó, a felíró orvosoknak, valamint a betegeknek szánt oktatási anyagokat is nyújtsanak be (pl. országos szinten alkalmazandó ellenőrző lista). Általános következtetés A bizottság áttekintette a preklinikai és klinikai vizsgálatok, a közzétett szakirodalom és a forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatok alapján a vasat tartalmazó gyógyszerek biztonságosságával kapcsolatban elérhető összes rendelkezésre álló adatot a túlérzékenységi reakciókra vonatkozóan. Mivel ennek az értékelésnek a következtetései főként a forgalomba hozatal után gyűjtött adatokon alapulnak, a túlérzékenységi reakciókat illetően nem azonosíthatók eltérések a szóban forgó vaskomplexek között. Ezért a CHMP következtetései az ebben a beterjesztésben értékelt minden vaskomplexre alkalmazhatók. A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a vasat tartalmazó gyógyszerek előny-kockázat profilja kedvező, mivel a vashiány kezelésében az előnyök továbbra is felülmúlják a kockázatokat, ha a szájon át történő elégtelen vagy nem megfelelően tolerált. A CHMP továbbá jóváhagyta a terméktájékoztató egyéb módosításait is, a kiegészítő farmakovigilancia tevékenységeket és a kockázatminimalizáló intézkedéseket, amelyek a túlérzékenységi reakciók kockázatára irányulnak minden beteg esetében, beleértve a terhesség ideje alatt történő t is. Kifejezetten a terhesség esetében: mivel az orális vaskészítmények jól tolerálhatók a terhesség első harmadában, a CHMP azt tanácsolta, hogy a terhesség korai szakaszában ne alkalmazzanak vaskomplexeket. A terhesség későbbi szakaszában alkalmazhatók vaskészítmények, de csak az anyát és a magzatot érintő kockázatok alapos mérlegelése után. Az ismert allergiában és immun- vagy gyulladásos betegségekben (pl. szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis) szenvedő betegeknél nagyobb lehet a kockázat, amikor ezeket a készítményeket kapják, mivel állapotuk rosszabbodhat, kivéve, ha az előnyök vélhetően felülmúlják a kockázatokat az érintett betegek esetében. Az említett vaskomplexeket mindig olyan környezetben kell beadni, ahol a személyzet képes felismerni és kezelni a túlérzékenységi reakciókat, és újraélesztő berendezések is rendelkezésre állnak. Javasolt továbbá az vaskészítmények minden beadása közben és azután legalább 30 percen keresztül szorosan nyomon követni a túlérzékenységi jelek előfordulását. A CHMP arra a következtetésre jutott, hogy a tesztdózisra vonatkozó információk nem megfelelőek, mivel hamis biztonságérzetet kelthetnek az egészségügyi szakemberekben. A CHMP elfogadott egy, az egészségügyi szakembereknek szánt közleményt (DHPC), amely segítségével a jelen felülvizsgálat eredményei közölhetők. 47