A NÖVÉNYI SZTERINEK HATÉKONYSÁGA A SZÉRUM KOLESZTERINSZINT CSÖKKENTÉSÉBEN. Dr. Császár Albert

A NÖVÉNYI SZTERINEK HATÉKONYSÁGA A SZÉRUM KOLESZTERINSZINT CSÖKKENTÉSÉBEN Dr. Császár Albert Országos Gyógyintézeti Központ Belgyógyászati Osztály, Budapest

2 EPIDEMIOLÓGIA A vezet halálokot Magyarországon a szív- és érrendszeri megbetegedések képviselik, amely évente több mint 67826 halálesetet jelent: azaz 10-bl 5 esetben tehet felelssé. A szív- és érrendszeri megbetegedések leglényegesebb formája az ISZB és az agyérbetegségek, amelyek a szív- és érrendszeri megbetegedések egyharmadát teszik ki. A szív- és érrendszeri megbetegedések okozta halálesetek közel fele az ichaemiás szívbetegség (ISZB) következménye. A korai halálozás f okának is a szív- és érrendszeri megbetegedések számítanak: a férfiaknál 45%-ban, a nknél 57%-ban. Egyértelmen bizonyított, hogy a magas teljes- és kis-srség (LDL)-koleszterinszint a szív- és érrendszeri megbetegedések kialakulásának f rizikófaktora, amely a megváltoztatható kockázati tényezk közül a leginkább befolyásolható. A vér teljes koleszterinszintjének kívánatos határértéke 5 mmol/l vagy ennél alacsonyabb. A felntt lakosság (19-64 év) 60%-ának a vér koleszterin koncentrációja meghaladja az 5 mmol/l értéket (2). Ezek a tények megfelelen mutatják a társadalom jelents fokú ISZB veszélyeztetettségét. A gyógyszeres koleszterincsökkent vizsgálatok adatai szerint az LDLkoleszterinszint közel 10%-os csökkentése az ISZB elfordulását 5 éves viszonylatban mintegy 12-20%-kal mérsékli. [National Cholesterol Education Program (NCEP), 2001]. A kohorsz vizsgálatok alapján a hosszútávú rizikócsökkenés akár 20% körüli is lehet (18). Hazai adatok szerint a hiperkoleszterinémiások 1/3-a kezelt csupán és ezeknél a célértéket mintegy 20%-uk éri el. Tehát a kóros lipidértékkel rendelkezk 6,5%-át gondozzuk megfelelen (Császár A. közlés alatt, 2004). A KOLESZTERINFELSZÍVÓDÁS FOLYAMATA A koleszterinszintet az étkezés, így a bevitt koleszterin és zsírok, valamint a teljes kalória mennyiség befolyásolja. Ennek nagysága azonban nem tekinthet kiugró

3 jelentségnek, mivel átlagosan 10-15%-os hatást jelent. ISZB mortalitás vonzata (20-30%) viszont kiemelked. A vérpályába étkezés révén bekerül koleszterin mennyiségének csökkentését vagy a bevitel redukciója, vagy a felszívódás gátlása révén érhetjük el. A vékonybélben lév koleszterin részben epe eredet (600-2500 mg/nap), részben a bevitt táplálék alkotóeleme (200-750 mg/nap), amelynek összességébl mintegy 50% (20-80%) szívódik fel. Az abszorbeált koleszterin mennyiségét egyrészrl tehát a diétás megszorítások révén érhetjük el. A koleszterinszegény diéta alkalmazása a tapasztalatok szerint nehezen kivitelezhet a gyakorlati életben, jóllehet törekedni és hangsúlyozni kell alkalmazását. Emellett az epesavak megkötése és fecalis excretiojuk fokozása jelenthet egy másik megoldást. Nem véletlen, hogy a világon elsként használt lipidcsökkent gyógyszer az epesavköt gyanta volt, amely az epesavat és a kapcsolt koleszterint abszorbeálva megakadályozza visszaszívódásukat. Sajnálatos módon gastrointestinális mellékhatásuk (puffadás, flatulencia, stb.) korlátozza alkalmazásukat, jóllehet 20-30%-os koleszterinszint mérsékldést eredményeztek. A koleszterin felszívódása részben a lumenben képzd micelláris szerkezet kialakulása révén történik, amelyek segítségével a szterinvázas vegyületek oldékonysága nagymértékben fokozódik A micellumok kialakulásában tehát a szterinvázas vegyületek egyformán részt vesznek, így az állati eredet koleszterin és a növényi eredet szterinek között egy vetélkedés jön létre. Kell mennyiség növényi szterin jelenléte esetén a kompetíció révén a micellumok kialakításában a koleszterin háttérbe szorul, így a felszívódása nagymértékben csökken. Feltételezik, hogy az esetleges passzív diffúzió során is hasonló versengés áll fenn a szterinvázas vegyületek között. A bélhámsejt membránjával történ kapcsolódást követen a szterinvázas vegyületek egy transzporterhez, a Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1 L1) fehérjéhez kötdnek. A felszívódási folyamatnál a transzporter gátlása is jelenthet egy olyan megoldást, amelynek révén a véráramba kerül koleszterin mennyisége csökken. A nemrégen

4 felfedezett és már klinikumban is alkalmazott új lipidcsökkent gyógyszer, az ezetimibe ezen az úton hat. Az enterocitába bejutó koleszterin további sorsa is sok lehetséget rejt magában. A szterinek béllumenben történ visszapumpálásért felels transzporter fehérjék (ABC G5/G8) mködésének fokozása jelenti az egyik elméleti megoldást, amelynek gyakorlati megvalósítása jelenleg még nem megoldott. A szabad koleszterin sejtbl történ exkréciójáért felels ABC G5/G8 rendszer a hepatocitákban is megtalálható és az epecsatornácskákba történ kiválasztásért felelsek, így mködésük károsodása során az epébe is kevesebb koleszterin kerül. Az ABC G5/G8 transzporterek hibás mködése révén magyarázható, hogy az enterocitába bejutott bármilyen szterinvázas vegyület eliminációja jelents mértékben csökken, így szitoszterinemia alakul ki. A felszívódott koleszterin mennyisége is megn, de a májbeli szintézis reaktiv lecsökkenése folytán a szérum koleszterinszint alig, vagy csak mérsékelten emelkedik (a szterinek esetében az endogén szintézis hiánya miatt nincs ilyen kompenzációs lehetség). A transzportereknél lév csökkent mködést okozó genetikai mutációkkal magyarázható a familiáris szitoszterinaemia. A koleszterin észterifikációjának (ACAT enzim), majd a kilomikron partikulum képzdésének (MTP enzim) gátlása révén csökkenthet az enterocitában lév koleszterinnek a nyiroknedvek és így a véráram felé történ továbbjutása. Az említett enzimek mködésének gátlása már gyógyszeresen megoldott, jelenleg a végs klinikai kipróbálási fázisban szerepelnek. NÖVÉNYI SZTERINEK A növényi szterinek a növényi olajok és a növényi olaj alapú margarinok természetes alkotóelemei, megtalálhatók a gabonafélék magjában, az olajos magvakban és a zöldségekben szabad zsírsavészter vagy glükozid formában.

5 A legáltalánosabb növényi szterinek a béta-szitoszterin, a kampeszterin és a sztigmaszterin. Szerkezetük rokon a koleszterinével, és így szerepük a növényekben ahhoz hasonló, mint a koleszteriné az emberben, azaz a sejtmembrán szerkezetének és funkciójának fenntartása. Az úgynevezett nyugati étrendnél Európában az átlagos napi növényi szterin fogyasztás 150 mg, míg Japán vagy Mexikó esetén ez 400 mg (4, 13). A vegetáriánusok átlagos napi növényi szterin fogyasztása 550 mg (29). A felszívódás mértéke csekély, mindössze a bevitt mennyiség kevesebb mint 5%-a. A plazmakoncentráció 7-40 µmol/l között található, tehát a koleszterin értékének kevesebb mint 1%-a. A növényi szterinek koleszterincsökkent hatásmechanizmusának nem minden részlete ismert, de egyik lényeges eleme a bélben történ koleszterinfelszívódás gátlása (28), amely több hatásmechanizmuson keresztül történik: 1. A növényi szterin észterek szabad növényi szterinné és zsírsavvá hidrolizálódnak a vékonybélben, majd a szabad növényi szterinek egy része és a koleszterin együttes kicsapódás révén oldhatatlan részeket képeznek, amely a késbbiekben a széklettel távozik. 2. A felszívódás eltt a szabad koleszterin micellákba lép be, és a koleszterinhez hasonló szerkezet vegyületek, így a szabad növényi szterinek versengenek a helyekért, amelyek száma korlátozott, így kevesebb koleszterin kerül felvételre. A növényi szterineknek ugyanakkor csak nagyon kis mennyisége jut tovább a bélhámsejtbl. 3. A bélhám sejtek kefeszegély membránjában lév transzporter struktúrák végzik a koleszterin felvételét (ebbl napjainkban az NPC1L1 ismert), ahol a növényi szterinek szintén versenytársként szerepelhetnek, és csökkentik a koleszterin felvételét. A felsorolt hatások együttes eredményeként kevesebb koleszterin szívódik fel, és több választódik ki a széklettel, míg a növényi szterinek csaknem teljes mennyisége távozik. A máj kompenzálja a csökkent koleszterin felszívódást a koleszterin szintézis fokozásával, ennek

6 ellenére a teljes- és LDL-koleszterinszint csökken, míg a nagy srség (HDL)-koleszterin és a triglicerid koncentráció változatlan marad. KLINIKAI VIZSGÁLATOK A koleszterin csökkentés hatásossága Az 1980-as évektl kezdve intenzíven kutatják a növényi szterinek koleszterincsökkent hatásait, és az eredményekrl több mint 40 vizsgálat jelent meg lektorált folyóiratokban. A növényi szterinnel dúsított margarin vérkoleszterin csökkent hatását egy randomizált, placebo kontrollált, ketts vak tanulmány során 95 önkéntesen vizsgálták. A résztvevk koleszterin szintje normális, vagy enyhén emelkedett volt (átlag: 5,35 mmol/l). A vizsgálatban alapvet kritériumként szerepelt, hogy a kontrollként szerepl margarin ne változtassa meg a vér koleszterin szintjét. A növényi szterinnel dúsított margarin (3 g/nap növényi szterin) az LDL-koleszterin szintet 13,1%-kal, a teljes koleszterin szintet pedig 8,3%- kal csökkentette, ugyanakkor a HDL-koleszterin változatlan volta miatt jelentsen javította az LDL/HDL arányt. A vérkoleszterinszint csökkenés 2,5 hét után már jelentkezett (30). Egy nemrégen közölt, 41 vizsgálatot összegz meta-analízis adatai szerint 2-3 gramm növényi szterin napi fogyasztása átlagosan 10% LDL-koleszterin koncentráció csökkenést eredményez, ugyanakkor 3 g/nap adagot meghaladó bevitel nem jelent további szignifikáns koleszterin csökkentést (16). A dózis-hatás összefüggését direkt módon egy randomizált ketts vak, placebo kontrollált vizsgálat során 100 önkéntesben elemezték (12). 5-féle margarint vizsgáltak, 3 közülük különböz mértékben tartalmazott növényi szterint, amely 0,85g, 1,6g és 3,3g napi bevitelt biztosított. Kontrollként vaj és egy olyan margarin szerepelt, amelynek zsírsav összetétele megegyezett a 3 tesztmargarinéval, de növényi szterint nem tartalmazott. A magasabb növényi szterin adagok esetén erteljesebbek voltak a vérkoleszterin csökkent

7 hatások, de a statisztikai szignifikanciát ezek a változások nem érték el. A teljes- és az LDLkoleszterin szintek 5-7 és 7-10%-os mértékben csökkentek. Az egészséges diéta és a növényi szterinek hatása Kórházi körülmények között végzett ketts vak, keresztezett vizsgálat során (14) kimutatták, hogy az egészséges étkezés bevezetése (az energia 35%-a zsír, ebbl 10% telített, 15% egyszeresen telítetlen és 10% többszörösen telítetlen zsírsav) 3,9%-os LDLkoleszterincsökkenést eredményez. A kiegészítésként hozzáadott növényi szterinekben gazdag margarin (napi 23 g margarin, amely 1,8 g növényi szterint jelent) további 13,2%-os csökkenést hozott létre. Randomizált, ketts vak, 3 parallel csoportból álló, kontrollált vizsgálat során, amely 4 hetes bevezet és egy 5 hetes intervenciós periódusból állt, vizsgálták a NCEP I. diéta elemeként alkalmazott növényi szterinnel dúsított alacsony zsírtartalmú margarinok LDLkoleszterin csökkent hatását (20). A vizsgálatban résztvevk naponta 14 g margarint fogyasztottak, amelyek közül az egyik csoportnál a napi növényi szterin bevitel 1,1 g (csekély szterin beviteli csoport), a másiknál 2,2 g (fokozott szterin beviteli csoport) volt. Az LDLkoleszterin csökkenés a kontroll csoporthoz viszonyítva a két tesztcsoportban 7,6% és 8,4% volt. Ennek alapján bizonyítottá vált, hogy az alacsony zsírtartalmú, növényi szterinnel dúsított margarin beépíthet és hasznosan alkalmazható az NCEP I. diéta során. Szénhidrátokban, gyümölcsben, zöldségben és halakban gazdag, nagyon alacsony telített zsírsavat tartalmazó, úgynevezett japán diéta esetén vizsgálták a növényi szterinben gazdag margarin hatásosságát (24). Ebben a ketts vak, keresztezett vizsgálatban 53 normális vagy mérsékelten emelkedett koleszterinszint egyén vett részt, és az elfogyasztott margarin adagja napi 15 g volt (1,8 g növényi szterin). A teljes- és az LDL-koleszterinszint 5,8 illetve 9,1%-kal csökkent.

8 Egy másik tanulmányban arra voltak kíváncsiak, hogy mi történik, ha a vajat, vagy a többszörösen telítetlen zsírsavat tartalmazó margarint növényi szterinnel dúsított margarinnal helyettesítik (5). A résztvevk alacsony zsírtartalmú diétán (az összenergia 30%-a) voltak az intervenció 11 hetén keresztül. Az els 3 héten a diétában 20 g/nap vajfogyasztás szerepelt. A késbbiek során randomizáció történt és a vajat kicserélték 25g/nap többszörösen telítetlen zsírsavat tartalmazó margarinra, 2g/nap növényi szterinnel vagy növényi szterin nélkül 4 héten keresztül, majd az utolsó 4 héten ez utóbbi két kezelési forma egymással felcseréldött. A többszörösen telítetlen zsírtartalmú margarin a vajhoz képest a teljes koleszterinszintet 4,6%-kal az LDL-koleszterinszintet 5,5 %-kal csökkentette. A többszörösen telítetlen zsírt és növényi szterint tartalmazó margarin a vajhoz képest a teljes koleszterint 8,9%-kal, az LDLkoleszterint 12,3%-kal csökkentette. Hyperlipidaemiás kórképekben történ alkalmazásuk A familiáris hiperkoleszterinémia (FH) a korai ISZB egyik alapvet oka, amelynek gyógyszeres kezelése a gyermekkorban vitatott, így a növényi szterinek szerepe felértékeldhet. A növényi szterinek hatását egy randomizált, ketts vak, keresztezett, 6 hónapos vizsgálat során elemezték (1). 38, 7-12 éves FH-ás gyerek 18 g (1,6g növényi szterin) növényi szterinnel dúsított margarint fogyasztott naponta. A gyerekek akkor már koleszterincsökkent diétán voltak. A teljes koleszterinszint csökkenés 7,6%-os, az LDLkoleszterinszint csökkenés 9,9%-os volt a 8. hét végén. A továbbiakban a margarin napi mennyisége 14g volt (1,2g növényi szterin), és a teljes koleszterin 8,5%-kal, míg az LDLkoleszterin 10,5%-kal csökkent. Egy másik, ketts vak, keresztezett vizsgálatban 41, 5-12 éves FH-ás gyerek vett részt, ahol a napi margarin adag 15 g volt (2,3 g növényi szterin). A margarin adagolás (növényi szterines és placebo) 4 hétig tartott, majd egy 6 hetes kimosási periódus után következett az

9 újabb, felcserélt margarin adagolás. A növényi szterinnel dúsított margarin a teljes koleszterinszintet 11%-kal, az LDL-kolesztrerinszintet 14%-kal csökkentette (7). A diabeteses betegek ISZB veszélyeztetettsége rendkívül jelents. II. típusú diabetesben szenvedk mortalitásának 80%-áért az atherosclerosis felels. A szív- és érrendszeri betegségek okozta halálozás kb. 75%-áért az ISZB, míg a fennmaradó hányadért a cerebrovascularis és a periferovascularis események a felelsek (3). 4 klinikai vizsgálat tanulmányozta a növényi szterinek illetve a növényi szterinnel dúsított margarinok hatását II. típusú diabeteses betegekben (8, 9, 10, 19). Szignifikáns LDL-koleszterin csökkenés volt jellemz mind a négy esetben. Antilipidaemiás kezelés és növényi szterinek együttes alkalmazása Egy randomizált, ketts vak, placebo kontrollált, keresztezett vizsgálatban 62 egyént kezeltek két egymást követ 8 hetes periódus alatt. A résztvevk koleszterinértéke 6,5 mmol/l felett volt (21). Mindkét csoportban a naponta hozzáadott margarin növényi szterin tartalma 2,5g volt. A II.a típusú hypercholesterinaemiában szenved betegek fele sztatin-kezelést kapott, míg a másik fele nem részesült gyógyszeres terápiában. Az LDL-koleszterin értéke 10-15%-kal csökkent mindkét csoportban függetlenül a gyógyszeres kezeléstl. Ez azt mutatja, hogy a növényi szterineknek hatása hozzáadódik a sztatin-kezelés hatásához. Széleskörben elvégzett vizsgálatok kimutatták, hogy a növényi szterinek és a sztanolok hasonló koleszterincsökkent hatással rendelkeznek. Két tanulmány hiperkoleszterinémiában készült és egyönteten mindkét vegyület kb. 30 %-kal csökkentette a koleszterin abszorpciót, míg a szintézis növekedése csekély mérték volt (14, 23). Egy több centrumos, randomizált, ketts vak, placebo kontrollált vizsgálat (27) során ugyancsak additív koleszterincsökkent hatásról számoltak be. A sztatin kezelés önmagában 32%-kal csökkentette az LDL-koleszterinszintet, míg a növényi szterinnel dúsított margarin

10 8%-os hatást ért el a placebóhoz képest. A növényi szterin és a cerivasztatin kombinált bevitele összegzd hatást eredményezett, a koleszterin csökkenés 39%-os volt. Nigon és mtsai (22) a növényi szterinekkel dúsított margarin (1,6 g/nap szterin) hatását vizsgálták fibrátkezelés során. A randomizált, ketts vak, placebo kontrollált, keresztezett vizsgálat 53 hypercholesterinaemiás beteget célzott meg, amelynek során két kezelési szakaszt hasonlítottak össze. A vér összkoleszterin és LDL-koleszterin koncentrációja fibrát monoterápia során szignifikánsan 6,4-8,8%-kal csökkent. A csoport tagjait kettéválasztották fibrátot szedkre és nem-szedkre, majd mindkét csoport tagjai margarint fogyasztottak. A kezelteknél 8,5% és 11,1%, a nem kezelteknél 5,5% és 7,7% volt a teljes- és az LDL-koleszterin csökkenés. A részletesen elemzett vizsgálatok tehát egyértelmen kimutatták, hogy a növényi szterinekkel történ étrendi kiegészítés a lipidcsökkent terápia mellett további kedvez hatásokat jelent. Mellékhatások elemzése 185 egészséges egyénnél (teljes koleszterinszint alacsonyabb mint 8 mmol/l) egy évig tartó, ketts vak vizsgálatot végeztek. A kiválasztottak fele alacsony zsírtartalmú margarinból 20 g-ot fogyasztott (kontroll csoport), míg a másik csoport tagjai 20 g növényi szterinnel dúsított margarint használtak (1,6 g szterin tartalom/nap). A tanulmány során a résztvevk étrendi szokásait nem változtatták meg. A tanulmány eredménye szerint a teljes koleszterinszint 4%-os, az LDL-koleszterintszint 6%-os mértékben csökkent a kontrollcsoporthoz képest. Értékelték ugyanakkor a mellékhatás profilt is, amely nem mutatott szignifikáns különbséget a két csoport között (11). Számos vizsgálat szerint a növényi szterinek adása esetén a zsíroldékony vitaminok (A, D, E, K) felszívódása, és így plazmaszintje nem változik. Más elemzések 10-20%-os plazmakarotin (alfa- és béta-karotin, lycopen) mérsékldésrl számoltak be, amely a

11 szezonális változások (mintegy 30%) értékén belül volt. A vitaminok a lipoprotein partikulumokhoz kapcsoltan keringenek a vérben, így az elbbiek koncentrációjának csökkenése plazma szintjük mérséklését jelenti. Abban az esetben, ha a terápia kezdetekor és befejezésekor mért lipid-értékekhez igazították a koncentrációkat (zsíroldékony vitaminok és karotinok), nem volt szignifikáns különbség megfigyelhet, tehát csupán a lipidszint csökkenése és nem a vitaminok felszívódásának mérsékldése szerepel magyarázatul. Hasonló eredményekrl számoltak be más vizsgálatok során is (15, 24, 25, 26). A plazma abszolút karotinszint csökkenésének megelzése céljából az egyik vizsgálat során fokozták a napi zöldség és gyümölcs bevitelt, és a plazmakarotin koncentráció esése megelzhet volt, amellett, hogy a plazma teljes koleszterin és LDL-koncentráció szignifikánsan megkevesbedett, ugyanakkor a karotinok koncentrációja nem csökkent (6). A növényi szterinekkel dúsított margarinok biztonsági vizsgálatai kiterjedtek a bélflóra, az epesavak, az ösztrogén háztartás, a haematológiai és a vizelet paraméterek elemzésésre, és nem utaltak káros hatásra. Igy nem meglep, hogy a jelents számú klinikai vizsgálatok során egyetlen nemkívánatos mellékhatás sem jelentkezett. (A toxikológiai biztonsági vizsgálat során százas nagyságrend faktorral végeztek felméréseket, és ezek a vizsgálatok sem utaltak toxicitásra, vagy az ivarszervek mködésének zavarára.) Növényi szterinek vékonybélbl történ felszívódása és bejutása a véráramba nagyon csekély mérték (1-5%). A növényi szterinek fokozott bevitele mellett a felszívódásra kerül hányad fokozódhat, de igen jelents növényi szterin bevitele esetén is a növényi szterinkoncentráció a teljes szterinkoncentráció 1%-a alatt marad (1, 12, 14, 30). A szitoszterin szérumkoncentrációk jelents emelkedése káros. Ennek egyik genetikai formája a szitoszterinemia, amely nagyon ritka recesszív örökldés betegség. A homozigóta állapot prevalenciája 1,000 000 ember esetében kisebb mint 1, az egész világon mindössze 50 eset ismert. Ebben a betegségben szenved egyéneknél korai atherosclerosis, valamint ISZB

12 jelentkezik, és az élet els 10 éve során xanthómák alakulnak ki. A homozigóta szitosterinaemiában szenvedknél fokozott növényi szterin felszívódás figyelhet meg, és emellett a máj nem képes a szterineket az epével kiválasztani (ABC G5/G8 mutációk). Az általában szokásos növényi szterin bevitel során a betegeknél 15-60%-os a felszívódás, szemben az egészségeseknél tapasztalható kisebb, mint 5%-os értékkel. Homozigóta szitoszterinemiások a hyperabsorpciós kapacitás mellett kevesebb koleszterint is választanak ki az epébe, ezért növényi szterinszint mellett a szérumkoleszterin is emelkedett lesz. Mindezek alapján homozigóta szitoszterinemiában bármilyen eredet növényi szterin bevitele nem ajánlott. Figyelemre méltó, hogy a növényi szterinekben gazdag ételek ugyanakkor a heterozigóta szitoszterinemiásokban koleszterincsökkent hatásúak és biztonságosak (17). A hatásosság nagysága az eredmények alapján megfelel az egészséges egyénekben a fokozott növényi szterin bevitel során tapasztaltakkal. Fontos, hogy a betegek a kezelorvosukkal konzultáljanak, amennyiben bizonytalanok a margarin alkalmazását illeten. Összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a növényi sterinekkel dúsított ételek használata (naponta 1,5-2 g szterin) számos lektorált vizsgálati közlés alapján egyértelmen bizonyítja a kedvez koleszterincsökkent hatást. A korábbi adatok szerint a 10-15%-os koleszterin mérsékldés mintegy 20-30%-os kardiovaszkuláris esemény redukciót jelenthet. A megvalósítható haszon jelentsége tehát óriási, hiszen alkalmazása révén minden harmadiknegyedik kardiovaszkuláris esemény megelzhet lenne.

13 IRODALOM 1. Amundsen AL, Ose L, Nenseter MS és mtsa: Plant sterol ester-enriched spread lowers plasma total and LDL cholesterol in children with familial hypercholesterolemia. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76, 338-344. 2. Balogh S, Kékes E, Császár A: A cardiovascularis rizikófaktorok felmérése háziorvosi praxisokban. A CORPRAX tanulmány. Medicus Universalis XXXVII/1, 2004. 3. Calles-Escandon J, Garcia-Rubi E, Mirza S és mtsa: Type 2 diabetes: one disease, multiple cardiovascular risk factors. Coron. Artery. Dis., 1999, 10, 23-30. 4. Cerqueira MT, Fry MM, Connor WE: The food and nutrient intakes of the Tarahumara Indians of Mexico. Am. J. Clin. Nutr., 1979, 32, 905-915. 5. Cleghorn CL, Skeaff CM, Mann J és mtsa: Plant sterol-enriched spread enhances the cholesterol-lowering potential of a fat-reduced diet. Eur. J. Clin. Nutr., 2003, 57, 170-176. 6. Colgan HA, Floyd S, Noone EJ és mtsa: Evaluation of plasma lipoprotein and carotenoid concentrations following consumption of a low-fat plant sterolenriched spread and increased dietary carotenoid intake. [personal communication] 7. De Jongh S, Vissers MN, Rol P és mtsai: Plant sterols lower LDL cholesterol without improving endothelial function in prepubertal children with familial hypercholesterolaemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2003, 26, 343-351. 8. Gylling H, Miettinen TA: Serum cholesterol and cholesterol and lipoprotein metabolism in hypercholesterolaemic NIDDM patients before and during sitostanol ester-margarine treatment. Diabetologia, 1994, 37, 773-780. 9. Gylling H, Miettinen TA: The effect of cholesterol absorption inhibition on low density lipoprotein cholesterol level. Atherosclerosis, 1995, 117, 305-308. 10. Gylling H, Miettinen TA: Effects of inhibiting cholesterol absorption and synthesis on cholesterol and lipoprotein metabolism in hypercholesterolemic non-insulin-dependent diabetic men. J. Lipid. Res., 1996, 37, 1776-1185. 11. Hendriks HF, Brink EJ, Meijer GW és mtsai: Safety of long-term consumption of plant sterol esters-enriched spread. Eur. J. Clin. Nutr., 2003, 57, 681-692. 12. Hendriks HF, Weststrate JA, van Vliet T és mtsa: Spreads enriched with three different levels of vegetable oil sterols and the degree of cholesterol lowering in normocholesterolaemic and mildly hypercholesterolaemic subjects. EJCN, 1999, 53, 319-327. 13. Hirai K, Shimazu C, Takezoe R és mtsa: Cholesterol, phytosterol and polyunsaturated fatty acid levels in 1982 and 1957. Japanese diets. J. Nutr. Sci. Vitaminol., 1986, 32, 363-372. 14. Jones PJ, Raeini-Sarjaz M, Ntanios Fy és mtsai: Modulation of plasma lipid levels and cholesterol kinetics by phytosterol versus phytostanol esters. J. Lipid. Res., 2000 May, 41(5), 697-705. 15. Judd JT, Baer DJ, Chen SC és mtsai: Plant sterol esters lower plasma lipids and most carotenoids in mildly hypercholesterolemic adults. Lipids, 2002, 37, 33-42. 16. Katan MB, Grundy SM, Jones P és mtsai: Efficacy and safety of plant stanols and sterols in the management of blood cholesterol levels. Mayo. Clin. Proc., 2003, 78, 965-978.

17. Kwiterovich PO Jr, Chen SC, Virgil DG és mtsai: Response of obligate heterozygotes for phytosterolemia to a low-fat diet and to a plant sterol ester dietary challenge. J. Lipid. Res., 2003 Jun, 44(6), 1143-55. Epub 2003 Apr 01. 18. Law MR, Wald NJ, Thompson SG: By how much and how quickly does reduction in serum cholesterol concentration lower risk of ischaemic heart disease?, BMJ, 1994, 5, 367-372. 19. Lee YM, Haastert B, Scherbaum és mtsai: A phytosterol-enriched spread improves the lipid profile of subjects with type 2 diabetes mellitus--a randomized controlled trial under free-living conditions. Eur. J. Nutr. 2003, 42, 111-117. 20. Maki KC, Davidson MH, Umporowicz DM és mtsai: Lipid responses to plantsterol-enriched reduced-fat spreads incorporated into a National Cholesterol Education Program Step I diet., Am. J. Clin. Nutr., 2001, 74, 33-43. 21. Neil HA, Meijer GW, Roe LS: Randomised controlled trial of use by hypercholesterolaemic patients of a vegetable oil sterol-enriched fat spread. Atherosclerosis, 2001, 156, 329-337. 22. Nigon F, Serfaty-Lacrosniere C, Beucler I, Plant sterol-enriched margarine lowers plasma LDL in hyperlipidemic sub jects withlow cholesterol intake: effect of fibrate treatment. Clin. Chem. Lab. Med., 2001, 39, 634-640. 23. Normen L, Dutta P, Lia A és mtsa: Soy sterol esters and beta-sitostanol ester as inhibitors of cholesterol absorption in human small bowel. Am. J. Clin. Nutr., 2000, 71, 908-913. 24. Ntanios FY, Duchateau GS: A healthy diet rich in carotenoids is effective in maintaining normal blood carotenoid levels during the daily use of plant sterolenriched spreads. Int. J. Vitam. Nutr. Res., 2002, 72, 32-39. 25. Ntanios FY, Homma Y, Ushiro S: A spread enriched with plant sterol-esters lowers blood cholesterol and lipoproteins without affecting vitamins A and E in normal and hypercholesterolemic Japanese men and women. J. Nutr. Dec., 2002, 132, 3650-3655. 26. Raeini-Sarjaz M, Ntanios FY, Vanstone CA és mtsai: No changes in serum fatsoluble vitamin and carotenoid concentrations with the intake of plant sterol/stanol esters in the context of a controlled diet. Metabolism, 2002, 51, 652-656. 27. Simons LA: Additive effect of plant sterol-estermargarine and cerivastatin in lowering low-density lipoprotein cholesterol in primary hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 2002, 1, 737-740. 28. Trautwein EA, Duchateau GSMJE, Lin YG és mtsai: Proposed mechanisms of cholesterol-lowering action of plant sterols. Eur. J. Lipid. Sci. Tech., 2003, 105, 171-185. 29. Vuoristo M, Miettinen TA: Absorption, metabolism, and serum concentrations of cholesterol in vegetarians: effects of cholesterol feeding. Am. J. Clin. Nutr. 1994, 59, 1325-1331. 30. Weststrate JA, Meijer GW: Plant sterol-enriched margarines and reduction of plasma total- and LDL-cholesterol concentrations in normocholesterolaemic and mildly hypercholesterolaemic subjects. EJCN, 1998, 52, 334-343. 14

15 RÖVIDÍTÉS JEGYZÉK ISZB: Ischaemiás szívbetegség LDL: kis srség koleszterin NCEP: National Cholesterol Education Program HDL: nagy srség koleszterin