Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-1 01/2012:0671 BELÉGZÉSRE SZÁNT/INHALÁCIÓS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Inhalanda A belégzésre szánt gyógyszerkészítmények olyan, folyékony vagy szilárd készítmények, amelyek gőz vagy aeroszol formájában a tüdőbe juttatva lokális vagy szisztémás hatást fejtenek ki. Ezek a készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak megfelelő vivőanyagban oldva vagy diszpergálva. Az inhalációs készítmények típusuktól függően hajtógázokat, koszolvenseket, oldószert, mikrobiológiai tartósítószereket, szolubilizáló- és stabilizálószereket tartalmazhatnak. Ezen segédanyagok nem befolyásolhatják károsan a légutak nyálkahártyájának vagy csillószőreinek működését. A szuszpenziók, illetve emulziók összerázással jól diszpergálhatók, és a diszperziók stabilitása lehetővé teszi a pontos adagolást. Az inhalációs gyógyszerkészítményeket egy- vagy többadagos tartályokban forgalmazzák. A túlnyomásos tartályokban forgalmazott készítményeknek meg kell felelniük a Túlnyomásos gyógyszerkészítmények (0523) című cikkely által előírt követelményeknek. Aeroszol (gáznemű anyagban diszpergált szilárd vagy folyékony részecskék) formájában alkalmazott készítmények bevitelére a következő eszközöket használhatjuk: porlasztó; inhalátor (adagolószeleppel ellátott, túlnyomásos inhalátor vagy adagolószeleppel ellátott, nemtúlnyomásos inhalátor vagy porinhalátor). Az inhalációs gyógyszerkészítményeket a következő csoportokba sorolhatjuk: gőzképzésre szánt készítmények; porlasztásra szánt folyékony készítmények; túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmények; nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmények; inhalációs porok. ELŐÁLLÍTÁS Mikrobiológiai tartósítószert tartalmazó inhalációs készítmények kifejlesztése során a felhasznált tartósítószer hatékonyságát kielégítően kell bizonyítani az illetékes hatóság számára. Az ilyen készítmény eltarthatóságára vonatkozó, megfelelő vizsgálati módszer és a követelmények leírása A mikrobiológiai tartósítás hatékonysága (5.1.3) című általános fejezetben található. Az inhalációs gyógyszerkészítmények mikrobiológiai tisztaságát a gyártás, a kiszerelés, a tárolás, valamint a forgalmazás során megfelelő intézkedésekkel biztosítani kell; erre nézve a Nem steril gyógyszerkészítmények és gyógyszeranyagok mikobiológiai tisztasága (5.1.4) című fejezet tartalmaz ajánlásokat. A többadagos inhalátorok által kibocsátott dózisok egységességének értékeléséhez nem elegendő egyetlen inhalátor vizsgálata. A gyártóknak olyan eljárásokat kell alkalmazni, amelyek az egységességet több inhalátor dózisai közötti, és egyazon inhalátor dózisai közötti viszonylatban is vizsgálják. Megfelelő
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-2 lehet az olyan, egy inhalátoron belüli vizsgálaton alapuló eljárás, melynek folyamán az adott inhalátor feliratán jelzett dózisszám alapján a kiürítés elején, közepén és végén 10-10 specifikált dózist fogunk fel az inhalátorból. FELIRAT Az inhalátorokból adagolható készítmények feliratán a következőket kell feltüntetni: a kibocsátott (kifúvatott) dózist; ha azonban a készítmény dózisaként a szelep által adagolt dózist vagy az előre kiadagolt dózist állapították meg, akkor a feliraton a dózis nagyságát ennek megfelelően a szelep által adagolt dózisban vagy az előre adagolt dózisban kell feltüntetni; adott esetben a minimálisan ajánlott (terápiás) dózishoz szükséges kifúvatások számát, az inhalátor által biztosított kifúvatások számát. A feliraton fel kell tüntetni az adott készítményhez felhasznált mikrobiológiai tartósítószer nevét. Gőzképzésre szánt készítmények A gőzképzésre szánt készítmény lehet oldat, szuszpenzió, emulzió vagy szilárd halmazállapotú készítmény. Ezeket általában forró vízhez adagolják, és a képződő gőzt kell belélegezni. Porlasztásra szánt, folyékony készítmények A porlasztásra szánt, folyékony készítmény lehet oldat, szuszpenzió vagy emulzió, amelyet porlasztóval aeroszollá alakítunk. A tömény formában forgalmazott, porlasztásra szánt, folyékony készítményeket felhasználás előtt az előírt folyadékkal az előírt térfogatra hígítjuk. Porlasztásra szánt folyékony készítményeket porokból is előállíthatunk. A porlasztásra szánt folyékony készítmények ph-ja nem lehet kisebb, mint 3, és nem lehet nagyobb, mint 10. A többadagos tartályban forgalmazott, porlasztásra szánt, folyékony készítmények megfelelő minőségű és koncentrációjú mikrobiológiai tartósítószert tartalmazhatnak; kivételt képeznek az önmagukban is antimikrobás tulajdonságokkal rendelkező készítmények. Ha a többadagos tartályban forgalmazott, porlasztásra szánt folyékony készítmény nem tartalmaz mikrobiológiai tartósítószert, és maga a készítmény sem rendelkezik kielégítő antimikrobás hatással, akkor sterilnek kell lennie; az ilyen készítményt olyan tartályban kell forgalmazni, amely mind a tárolás, mind az alkalmazás során megakadályozza a készítmény mikrobiológiai szennyeződését. Az egyadagos tartályba töltött, porlasztásra szánt, folyékony készítménynek, indokolt és engedélyezett esetek kivételével, sterilnek és tartósítószer-mentesnek kell lennie. A porlasztók olyan eszközök, amelyek a folyadékokat nagy nyomású gázzal, ultrahanggal vagy más módszer segítségével aeroszollá alakítják. Ezáltal lehetővé válik, hogy a beteg a kívánt hatóanyagmennyiséget a megfelelő ütemben, elegendő ideig tartó, többszöri légzéssel belélegezze; ez
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-3 a megfelelő részecskemérettel együtt biztosítja, hogy a készítmény a tüdőbe kerüljön, és ott lerakódjon. Vannak belégzéssel működtetett porlasztók, vagy más módszert alkalmaznak, hogy a porlasztó működését a beteg belégzésével szinkronizálják vagy ahhoz igazítsák. ELŐÁLLÍTÁS A hatóanyag kibocsátási sebességének és az összes kibocsátott hatóanyag mennyiségének meghatározását a Porlasztásra szánt készítmények jellemzése (2.9.44) című általános fejezet írja le. Indokolt és engedélyezett esetben ettől eltérő berendezés és módszer is alkalmazható. Az oldat vagy szuszpenzió formájában jelenlévő, porlasztásra szánt, folyékony készítmények esetében a részecskeméret megoszlását a Porlasztásra szánt készítmények jellemzése (2.9.44) című általános fejezetben leírt berendezéssel és módszerrel határozzuk meg. Indokolt és engedélyezett esetben ettől eltérő berendezés és módszer is alkalmazható. VIZSGÁLATOK A porlasztásra szánt folyékony készítményt a betegtájékoztató útmutatásai szerint készítjük elő. Porlasztott aeroszólok aerodinamikai értékelése. A szuszpenzió formájában jelenlévő, porlasztásra szánt folyadékban a finomrészecskék tömegét a Porlasztásra szánt készítmények jellemzése (2.9.44) című általános fejezetben leírt berendezéssel és módszerrel határozzuk meg. Indokolt és engedélyezett esetben ettől eltérő berendezés és módszer is alkalmazható. Túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmények A túlnyomásos, adagolható inhalációs gyógyszerkészítmények olyan, adagolószeleppel ellátott tartályokban forgalmazott oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyeket megfelelő hajtógázzal/hajtógázokkal ez(ek) akár oldószerként is szerepelhet(nek) nyomás alatt tartanak. Kibocsátott dózisnak nevezzük az inhalátorból kibocsátott dózist. Néhány készítmény esetében a szelep által adagolt dózist nevezzük dózisnak. A szelep által adagolt dózist úgy határozzuk meg, hogy az inhalátoron lerakódott mennyiséget hozzáadjuk a kibocsátott dózishoz. Ez közvetlenül is meghatározható. ELŐÁLLÍTÁS A belégzésre szánt aeroszólrészecskék méretét úgy kell szabályozni, hogy a tüdőbe jutó adagok nagysága egyenletes legyen. A túlnyomásos, adagolható inhalációs gyógyszerkészítmények finomrészecske-eloszlását az Inhalációs készítmények vizsgálata: a finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata (2.9.18) című általános fejezetben előírt módszerrel vizsgáljuk. A túlnyomásos, adagolószelepes inhalátorokat szivárgásra is vizsgálni kell.
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-4 VIZSGÁLATOK Belégzéssel működtetett, túlnyomásos, adagolószelepes inhalátorok esetében előfordulhat, hogy az alább előírt vizsgálati körülményeket módosítani kell annak érdekében, hogy a vizsgálat folyamán biztosítva legyen az inhalátor működtetése. Az inhalátort a betegtájékoztató útmutatásai szerint készítjük elő. A kibocsátott dózis egységessége. A túlnyomásos, adagolószelepes inhalátorokat rendszerint úgy működtetjük, hogy szelepük lefelé irányuljon. Azokat az inhalátorokat, amelyeket felfelé irányított szeleppel működtetünk, olyan, egyenértékű módszerekkel kell vizsgálni, amelyek biztosítják a kibocsátott dózis teljes egészének összegyűjtését. A dózisgyűjtő készüléknek biztosítania kell a kibocsátott dózis maradéktalan összegyűjtését. A következő készülék (0671.-1. ábra) és módszer alkalmazható: 0671.-1. ábra Túlnyomásos adagolható készítmények dózisgyűjtő készüléke (méretek milliméterben)
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-5 A készülék részei: szűrőtartó lyukacsos szűrőalátéttel (pl. rozsdamentes acélból), mintagyűjtőcső, amelyet kapoccsal vagy csavarral a szűrőtartóhoz erősítünk, és a szórófejcsatlakozó, amely légmentes zárást biztosít a szórófej és a mintagyűjtőcső között. Olyan szórófejcsatlakozót használunk, amely biztosítja, hogy az inhalátor szórófeje és a mintagyűjtőcső nyílása vagy 2,5 mm-es rovátkolt pereme (amelyik helyzet megfelelő) egy síkban helyezkedjen el. A vákuumcsatlakozót olyan rendszerhez kötjük, amely egy vákuumforrást, valamint egy áramlásszabályozót foglal magába. A vákuumforrást úgy kell szabályozni, hogy az egész rendszeren (a szűrőt és a vizsgált inhalátort is beleértve) 28,3 l/perc (±5%) sebességű levegőáramlást biztosítson. A levegőt folyamatosan áramoltatjuk át a készüléken, hogy megakadályozzuk a hatóanyagnak légkörbe való kijutását. A szűrőtartót 25 mm átmérőjű, korong alakú szűrő elhelyezésére képezték ki. A szűrőt és készüléket alkotó anyagoknak kompatibilisnek kell lenniük a hatóanyaggal és azzal az oldószerrel, amelyet a hatóanyagnak a szűrőről való leoldásához használunk. A mintagyűjtőcső kivezető részét úgy tervezték, hogy a szűrőkorongot odaszorítsa a szűrőtartóhoz. A készülék részeit légmentesen kell összeszerelni, hogy a szűrőtartó felől csatlakoztatott vákuum hatására a mintagyűjtő csövön átáramló összes levegő az inhalátoron keresztül jusson a gyűjtőcsőbe. Amennyiben a betegtájékoztatóban nincs más utasítás, az inhalátort 5 másodpercig rázogatjuk, majd egy kifúvatást végzünk a levegőbe. A megfordított inhalátort a készülékhez csatlakoztatjuk és a szelep elegendő ideig tartó lenyomásával egy teljes kifúvatást végzünk. A műveletet addig ismételjük, amíg elérjük a legkisebb ajánlott terápiás dózishoz szükséges kifúvatások számát. A készülékbe juttatott anyagot kvantitatíve összegyűjtjük, és meghatározzuk a hatóanyagtartalmát. A műveletsort további két dózissal is elvégezzük. Az inhalátort, a kifúvatások között legalább 5 másodpercet várva, a levegőbe ürítjük, mindaddig, míg csak (n/2) + 1 kifúvatás marad vissza (n a feliraton feltüntetett, inhalátoronkénti kifúvatások száma). A fent leírt módszerrel négy dózist gyűjtünk össze. Az inhalátort, a kifúvatások között legalább 5 másodpercet várva, a levegőbe ürítjük, míg csak három dózis marad vissza. A fent leírt módszerrel ezt a három dózist is összegyűjtjük. Egynél több hatóanyagot tartalmazó készítmények esetén, a kibocsátott dózis egységességének vizsgálatát mindegyik hatóanyagra el kell végezni. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével, a készítmény akkor felel meg a vizsgálati követelményeknek, ha a tíz eredmény közül kilenc az átlagérték 75 és 125%-a közé, és mind a tíz eredmény az átlagérték 65 és 135%-a közé esik. Ha két vagy három érték a 75 125%-os tartományon kívül esik, a vizsgálatot további két inhalátorral megismételjük. Ez esetben a harminc eredmény közül legfeljebb három lépheti túl a 75 125%-os tartományt, de egyikük sem eshet kívül a 65 135%-os tartományon. Finomrészecske-dózis. A finomrészecske-dózis meghatározására az Inhalációs készítmények: a finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata (2.9.18) című általános fejezetben leírt készüléket (C, D, ill. E készülék) és módszert használjuk. Az inhalátor által biztosított kifúvatások száma. A vizsgálandó inhalátor tartalmát teljesen kiürítjük, olyan módon, hogy a vizsgálandó inhalátor szelepét 5 másodpercnél nem rövidebb időközökben működtetjük. A túlnyomásos tartályból ilyen módon kifúvatható adagok száma nem lehet kevesebb, mint amennyit a felirat feltüntet. (Ezt a vizsgálatot kombinálhatjuk a kibocsátott dózis egységességének vizsgálatával). Nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmények A nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmények lehetnek oldatok, szuszpenziók vagy emulziók, amelyeket inhalátor alkalmazásával aeroszólokká alakítunk; e műveletet egyszeri vagy
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-6 többszöri folyadék-kifúvatással, ultrahang alkalmazásával vagy egyéb módszerekkel végezzük. Az aeroszóllá alakításra szánt folyadék térfogata lehet előadagolt, vagy az inhalátor adagolja oly módon, hogy az inhalátor által adagolt dózis egy vagy több belégzéssel inhalálható. A többadagos tartályokban forgalmazott, nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmény megfelelő koncentrációjú, alkalmas mikrobiológiai tartósítószert tartalmazhat; kivétel ez alól, ha maga a készítmény kielégítő antimikrobás hatással rendelkezik. Ha a többadagos tartályokban forgalmazott, nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmény nem tartalmaz mikrobiológiai tartósítószert, és maga a készítmény sem rendelkezik kielégítő antimikrobás hatással, akkor sterilnek kell lennie; az ilyen készítményt olyan tartályban kell forgalmazni, amely mind a tárolás, mind az alkalmazás során megakadályozza a készítmény mikrobiológiai szennyeződését. Az egyadagos tartályokban forgalmazott, nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítménynek, indokolt és engedélyezett esetek kivételével, sterilnek és tartósítószer-mentesnek kell lennie. ELŐÁLLÍTÁS A belégzésre szánt aeroszól részecskék méretét úgy szabályozzák, hogy a tüdőbe jutó adagok nagysága egyenletes legyen. A nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs gyógyszerkészítmények finomrészecske-eloszlását az Inhalációs készítmények vizsgálata: a finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata (2.9.18) című általános fejezetben előírt módszerrel vizsgáljuk. Vagylagosan lézerdiffrakciós analízis is végezhető, ha ez a módszer a 2.9.18. fejezetben előírt módszerre (C, D vagy E készülék) vonatkoztatva megfelelően validált. VIZSGÁLATOK Belégzéssel működtetett, nem-túlnyomásos, adagolószelepes inhalátorok esetében előfordulhat, hogy az alább előírt vizsgálati körülményeket módosítani kell annak érdekében, hogy a vizsgálat folyamán biztosítva legyen az inhalátor működtetése. Az inhalátort a betegtájékoztató útmutatásai szerint készítjük elő. A kibocsátott dózis egységessége. A dózisgyűjtő készüléknek alkalmasnak kell lennie a kibocsátott dózis kvantitatív összegyűjtésére. A kibocsátott dózisok egységességének vizsgálatára a túlnyomásos, adagolható készítmények vizsgálatára előírt készüléket alkalmazhatjuk. Az inhalátorból egy kifúvatást végzünk a készülékbe. A műveletet mindaddig ismételjük, amíg a legkisebb ajánlott terápiás dózis biztosításához szükséges kifúvatások számát el nem érjük. A készülékbe juttatott anyagot kvantitatíve összegyűjtjük, és meghatározzuk a hatóanyagtartalmát. A műveletsort további két dózissal is elvégezzük. Az inhalátort a levegőbe ürítjük, mindaddig, míg csak (n/2) + 1 kifúvatás marad vissza (n a feliraton feltüntetett, inhalátoronkénti kifúvatások száma). A fent leírt módszerrel négy dózist gyűjtünk össze. Az inhalátort a levegőbe ürítjük, míg csak három dózis marad vissza. A fent leírt módszerrel ezt a három dózist is összegyűjtjük. Egynél több hatóanyagot tartalmazó készítmények esetén, a kibocsátott dózis egységességének vizsgálatát mindegyik hatóanyagra el kell végezni. Indokolt és engedélyezett esetek kivételével, a készítmény akkor felel meg a vizsgálati követelményeknek, ha a tíz eredmény közül kilenc az átlagérték 75 és 125%-a közé, és mind a tíz eredmény az átlagérték 65 és 135%-a közé esik. Ha két vagy három érték a 75 125%-os tartományon kívül esik, a vizsgálatot további két inhalátorral megismételjük. Ez esetben a harminc eredmény közül
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-7 legfeljebb három lépheti túl a 75 125%-os tartományt, de egyikük sem eshet kívül a 65 135%-os tartományon. Indokolt és engedélyezett esetekben más készülék és más módszer is alkalmazható. Finomrészecske-dózis. A finomrészecske-dózis meghatározására az Inhalációs készítmények: a finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata (2.9.18) című általános fejezetben leírt készüléket (C, D, ill. E készülék) és módszert használjuk. A nem-túlnyomásos inhalátorok vizsgálatára is a túlnyomásos inhalátorokra előírt, de megfelelően adaptált módszert alkalmazzuk. A nem-túlnyomásos, adagolható inhalációs készítmény jellemző tulajdonságaitól függően, adott esetben a relatív páratartalmat és/vagy a hőmérsékletet is ellenőrizni kell a vizsgálat folyamán. Az inhalátor által biztosított kifúvatások száma. Egy inhalátor tartalmát teljesen kiürítjük a levegőbe. Az inhalátorból ilyen módon kifúvatható adagok száma nem lehet kevesebb a feliraton feltüntetett értéknél. (Ezt a vizsgálatot összeköthetjük a kibocsátott dózisok egységességének vizsgálatával). Inhalációs porok Az inhalációs porokat egy- vagy többadagos tartályokban forgalmazzák. Használatuk megkönnyítése érdekében a hatóanyagokat alkalmas vivőanyagokkal keverhetik. Alkalmazásukhoz általában porinhalátor szükséges. Az előadagoló inhalátorokat kapszulákba vagy egyéb, megfelelő gyógyszerformába előre kiadagolt porral töltik. Portartállyal rendelkező inhalátorok esetében az adagot az inhalátorba épített adagolószerkezet méri ki. Kibocsátott dózisnak nevezzük az inhalátor által kibocsátott dózist. Néhány készítmény esetében a feliraton a szelep által adagolt dózist vagy az előre kiadagolt dózist tüntetik fel. A szelep által adagolt dózist úgy határozzuk meg, hogy az inhalátoron lerakódott mennyiséget hozzáadjuk a kibocsátott dózishoz. Ez közvetlenül is meghatározható. ELŐÁLLÍTÁS A belégzésre szánt aeroszól részecskék méretét úgy kell szabályozni, hogy a tüdőbe jutó adagok nagysága egyenletes legyen. Az inhalációs porok finomrészecske-eloszlását az Inhalációs készítmények vizsgálata: a finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata (2.9.18) című általános fejezetben előírt módszerrel vizsgáljuk. VIZSGÁLATOK Az inhalátort a betegtájékoztató útmutatásai szerint készítjük elő. A kibocsátott dózis egységessége. A dózisgyűjtő készüléknek alkalmasnak kell lennie a kibocsátott dózis kvantitatív összegyűjtésére. A túlnyomásos adagolható inhalációs készítmények vizsgálatához javasolt készülékhez hasonló berendezés is használható, ha a cső és a szűrő méretét a mérendő áramlási sebességhez lehet igazítani. Ilyen cső látható a 0671.-1. ábrán. A csövet a 0671.-2. ábra és a 0671.-1. táblázat útmutatása szerint kell az áramlási rendszerhez csatlakoztatni. Amennyiben nincs más rendelkezés, a vizsgálati áramlási sebességet és időtartamát a mintagyűjtő cső és a rákapcsolt áramlási rendszer alkalmazásával, továbbá megfelelő nyomáskülönbség mérő és egy kimenő áramlásra kalibrált, megfelelő térfogatsebességmérő eszköz felhasználásával, a következő módon határozzuk meg:
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-8 0671.-1 Táblázat A porinhalátorok vizsgálatára alkalmas berendezés (0671.-2. ábra) jellemző adatai Jel Elem Leírás A Mintagyűjtő cső Alkalmas a kibocsátott dózis kvantitatív összegyűjtésére. Ilyen pl. a 0671.-1. ábrán látható dózisgyűjtő csőhöz hasonló cső, melynek méretei: 34,85 mm belső átmérő, 12 cm hosszúság. (pl. az XX4004700 számú, Millipore Corporation, Bedford, MA 01732, USA gyártmány, módosított kimenőcsővel (belső átmérője 8 mm), amelyhez egy 61631 számú Gelman terméket csatlakoztatunk). Ezzel egyenértékű egyéb cső is használható. B Szűrő 47 mm-es szűrő, pl. A/E üvegszálas szűrő (Gelman Sciences, Ann Arbor, MI 48106, USA gyártmány) vagy más, ezzel egyenértékű szűrő. C Összekötőcső Belső átmérője 8 mm. Például rövid, fém összekötő elem, amely P3 irányában kis átmérőjű elágazással rendelkezik. D Vákuumcső Megfelelő hosszúságú cső, melynek belső átmérője 8 mm, beltérfogata 25±5 ml. E Kétutas szolenoid szelep Minimális légellenállású (belső átmérője 8 mm, nyitási ideje 100 millimásodperc), kétutas, kétnyílású szolenoid szelep (pl. 256-A08 típus, Bürkert GmbH, D-74653 Ingelfingen gyártmány), vagy más, ezzel egyenértékű szelep. F Vákuumpumpa A pumpának biztosítania kell a rendszerben a szükséges áramlási sebességet, amikor a porinhalátor a szórófejcsatlakozón keresztül a készülékhez csatlakozik (pl. a 1023, 1423 vagy 2565 típusszámú, Gast Manufacturing Inc., Benton Harbor, MI 49022, USA gyártmány, vagy más ezzel egyenértékű termék). A pumpa teljesítményére vonatkozó követelmények csökkenthetők, ha a pumpát rövid és/vagy nagyobb belső átmérőjű ( 10 mm) vákuumcsővel és összekötőcsövekkel csatlakoztatjuk a kétutas szolenoid szelephez. G Időkapcsoló Az időkapcsoló alkalmas a kétutas szolenoid szelep kívánt ideig tartó működtetésére (pl. G814 típusszámú, RS Components International, Corby, NN17 9RS, UK gyártmány vagy más ezzel egyenértékű termék). P1 Manométer csap Belső átmérője 2,2 mm, külső átmérője 3,1 mm, sorjamentes és a mintagyűjtőcső közepén, annak bemeneti nyílásától 59 mm-re, a mintagyűjtőcső belső felületével egy síkban helyezkedik el. A P1 manométer csap sohasem lehet nyitva a külső légtér felé. A P1 a légköri nyomáshoz viszonyított nyomáskülönbséget méri. P2 P3 Manométerek Az abszolút nyomást mérik. H Áramlásszabályozó szelep Állítható szabályozó szelep, melynek maximális C V -értéke 1 (pl. 8FV12LNSS típusszámú, Parker Hannifin plc., Barnstaple, EX31 1NP, UK gyártmány, vagy más ezzel egyenértékű termék). 0671.-2. ábra A porinhalátor által kibocsátott dózis egységességének meghatározására alkalmas készülék
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-9 Az inhalátort előkészítjük a használatra, és a szórófejcsatlakozó segítségével, légmentesen csatlakoztatjuk a készülék bemeneti nyílásához. A szórófej csatlakoztatása úgy történik, hogy a szórófej elülső része egy síkban legyen a mintagyűjtő cső bemeneti részével. A nyomáskülönbségmérő egyik nyílását a P1 nyomásleolvasó ponthoz (lásd 0671.-2. ábra) csatlakoztatjuk, a másikat pedig nyitva hagyjuk a külső légkör felé. Bekapcsoljuk a pumpát, kinyitjuk a kétutas szolenoid szelepet, és úgy állítjuk be az áramlásszabályozó szelepet, hogy az inhalátoron a nyomásesés, melyet a nyomáskülönbségmérő jelez, 4,0 kpa (40,8 cm H2O) legyen. Az inhalátort levesszük a szórófejcsatlakozóról, és anélkül, hogy az áramlásszabályozó szelep állásán változtatnánk, áramlásmérőt kötünk a mintagyűjtőcső bemeneti nyílásához. Olyan áramlásmérőt használunk, amelyet a kilépő levegő térfogatsebességének mérésére kalibráltak, vagy az ideális gázokra vonatkozó törvény alkalmazásával számoljuk ki a kilépő levegő térfogatsebességét (Q ki ). Belépő levegő térfogatsebességének (Q be ) mérésére kalibrált áramlásmérő használata esetén Q ki -t a következő összefüggés alapján számoljuk ki: ahol P0 ΔP = = légköri nyomás, nyomásesés az áramlásmérőben. Q ki Q = P 0 P0, ΔP Amennyiben az áramlási sebesség meghaladja a 100 l/perc értéket, az áramlásszabályozó szeleppel 100 l/perc (±5%) áramlási sebességet állítunk be. Feljegyezzük a kifelé áramló levegő térfogati áramlási sebességét, és l/perc-ben kifejezve, ezt nevezzük vizsgálati áramlási sebességnek (Q ki ). Az inhalátor szórófejéből Q ki vizsgálati áramlási sebességgel kiáramló levegő 4 literének kiáramlásához szükséges, másodpercekben kifejezett időt pedig vizsgálati áramlási időtartamnak (T) nevezzük. A következő eljárással biztosítjuk, hogy a kritikus áramlás létrejöjjön az áramlásszabályozó szelepen: az inhalátort a rendszerre kapcsoljuk, és Q ki vizsgálati áramlási sebesség mellett a szabályozó szelep mindkét oldalán (a 0671.-2. ábrán megjelölt P2 pontban és P3 pontban) megmérjük az abszolút nyomást. A kritikus áramlás létrejöttét az jelzi, ha az e két pontban mért nyomás aránya P3/P2 0,5. Amennyiben a műszerek szerint nem jött létre a kritikus áramlás, nagyobb teljesítményű pumpát alkalmazunk és megismételjük a vizsgálati áramlási sebesség meghatározását. Előre kiadagolt rendszerek. Az inhalátort megfelelő tömítést biztosító csatlakozó segítségével a készülékhez kapcsoljuk. Az előzetesen meghatározott körülmények között levegőt áramoltatunk át az inhalátoron. Az eljárást annyiszor ismételjük, ahány kifúvatás az ajánlott minimális dózis eléréséhez szükséges. A készülékbe juttatott anyagot kvantitatíve összegyűjtjük, és hatóanyagtartalmát meghatározzuk. A műveletsort további kilenc dózissal is elvégezzük. Portartállyal rendelkező rendszerek. Az inhalátort megfelelő tömítést biztosító csatlakozó segítségével a készülékhez kapcsoljuk. Az előzetesen meghatározott körülmények között levegőt áramoltatunk át az inhalátoron. Az eljárást annyiszor ismételjük, ahány kifúvatás az ajánlott minimális dózis eléréséhez szükséges. A készülékbe juttatott anyagot kvantitatíve összegyűjtjük, és hatóanyagtartalmát meghatározzuk. A műveletsort további két dózissal is elvégezzük. Az inhalátort a levegőbe ürítjük mindaddig, amíg csak (n/2) + 1 kifúvatás marad vissza (n a feliraton feltüntetett kifúvatások száma). Ha szükséges, az ürítést az elektrosztatikus feltöltődés megszűnéséig megszakítjuk. A fent leírt módszerrel négy dózist gyűjtünk össze. Az inhalátort a levegőbe ürítjük, mindaddig, míg csak három dózis marad vissza. Ha szükséges, az ürítést az elektrosztatikus feltöltődés megszűnéséig megszakítjuk. A fent leírt módszerrel három dózist gyűjtünk össze. be
Belégzésre szánt / Inhalációs gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII. Ph.Eur.7.3-10 Egynél több hatóanyagot tartalmazó készítmények esetén a kibocsátott dózis egységességének vizsgálatát mindegyik hatóanyagra el kell végezni. Eredmények.A készítmény megfelel a vizsgálati követelményeknek, ha a tíz eredmény közül kilenc az átlagérték 75 és 125%-a közé, és mind a tíz eredmény az átlagérték 65 és 135%-a közé esik. Ha két vagy három érték a 75 125%-os tartományon kívül esik, a vizsgálatot további két inhalátorral megismételjük. Ez esetben a harminc eredmény közül legfeljebb három lépheti túl a 75 125%-os tartományt, de egyikük sem eshet kívül a 65 135%-os tartományon. Indokolt és engedélyezett esetekben az intervallumok kibővíthetők, de egyetlen érték sem haladhatja meg az átlagérték 150%-át, és nem lehet kisebb, mint azátlagérték 50%-a. Finomrészecske-dózis. A finomrészecskék aerodinamikai vizsgálata (2.9.18) című fejezetben leírt készülék (C, D, ill. E készülék) és módszer segítségével meghatározzuk a finomrészecske-dózist. Többadagos inhalátorok által biztosított kifúvatások száma. Az előre meghatározott áramlási sebességgel, dózisonként ürítve, teljesen kiürítjük az inhalátort. Feljegyezzük a kifúvatások számát. Az így végzett összes kifúvatás száma nem lehet kevesebb a feliraton feltüntetett értéknél (ezt a vizsgálatot összeköthetjük a kibocsátott dózisok egységességének vizsgálatával).