MELLÉKVESE INCIDENTALOMÁK: SZÖVETTANI HETEROGENITAS, A DEHYDROEPIANDROSTERON SULFAT SZINT ÉS A MELLÉKVESEKÉREG IZOTÓP VIZSGÁLAT DIAGNOSZTIKAI ÉRTÉKE, NYOMONKÖVETÉS Ph.D. doktori értekezés tézisei Az értekezés szerzõje Dr. Bencsik Zsuzsa Fejér megyei Szent György Kórház II Belgyógyászat Székesfehérvár 2005 Témavezetõ: Prof. Dr. Szabolcs István Semmelweis Egyetem Doktori Iskola, Klinikai orvostudományok Az iskola vezetõje: Prof. Dr. Tulassay Zsolt Klinikai endokrinológia és experimentális vonatkozásai program keretében Programvezetõ: Prof. Dr. de Chatel Rudolf
1. Bevezetés A véletlenül felfedezett mellékvese daganatokat (incidentalomákat) a szakirodalom elõször körülbelül 20 évvel ezelõtt írta le. A hasi ultrahang, a computer tomográfia és a mágneses rezonancia vizsgálatok kiterjedt használatával az ilyen tumorok gyakorisága megnõtt. A daganatok szövettanilag heterogén csoportot képeznek. A tumor felfedezése után a további feladat a tumor metastasis voltának kizárása, valamint a hormonális aktivitás vizsgálata. A primer malignus mellékvese daganat igen ritka. Az incidentalomák többsége mellékvesekéreg-adenoma, az adenomák egy része termel steroid hormonokat. Az adenomák glucocorticoid vagy mineralocorticoid túltermelése rendszerint enyhe. Az enyhe steroid túltermelésnek lehet klinikai jelentõsége, amit a magasvérnyomás, a cukorbetegség, a hyperlipidaemia és a centralis obesitas gyakoriságának megnövekedése valószínûsít az incidentalomás betegekben. A subclinicus hypercortisolismus vagy subclinicus autonom glucocorticoid hypersecretio (SH) olyan enyhe cortisol túltermelést jelent, amely esetén a Cushing szindrómára jellemzõ klinkai tünetek nem észlelhetõk. A subclinicus hypercortisolismus diagnosztikája nem megoldott. A dexamethason szuppressziós teszt, a 24 órás vizelet szabad cortisol ürítés, a cortisol diurnális ritmus, az adrenocorticotroph hormon (ACTH) meghatározás, a corticotrop releasing hormon (CRH) stimulációs teszt alkalmazását megkísérelték, de máig sincs az SH jellemzésére szolgáló biokémiai 2
gold standard. Kevés az adat a mellékvesekéreg izotóp, valamint az alacsony dehydroepiandrosteron sulfat (DHEA-S) szint klinikai használhatóságára a subclinicus hypercortisolismus diagnosztikájában. Célkitûzések 1.1. Az incidentalomák heterogenitása Elsõ közleményünkben (Journal of Internal Medicine 1995) tanulmányoztuk: 1.1.1.-a tumorok szövettani eloszlását, a tumorok méretét, 1.1.2.-az incidentalomák hormonális aktivitását, 1.1.3-a priméren nem operált incidentalomás esetek utánkövetésének tapasztalatait, 1.1.4-az incidentalomák méretének, lokalizációjának összefüggését a szövettani dignitással. 1.2. A DHEA-S diagnosztikus jelentõsége incidentalomákban Második közleményünkben (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1996) DHEA-S szinteket mértünk nem szelektált mellékvese incidentalomás betegeknél. Az alacsony DHEA-S szint specificitását, szenzitivitását és prediktív értékét vizsgáltuk a benignitas, a kérgi eredet és a hormonális aktivitás jelzésében. 1.3. A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat vizsgálat diagnosztikus jelentõsége incidentalomákban 3
Harmadik vizsgálatunkban a mellékvesekéreg scintigráfia diagnosztikus értékét, valamint a subclinicus hypercortisolismussal való összefüggését vizsgáltuk. 2. Betegek és módszer Betegek 2.1. Az incidentalomák heterogenitása Az elsõ tanulmányban 63 mellékvese incidentalomás beteget (38 nõ és 25 férfi) vizsgáltunk. Minden esetben történt hasi ultrahang (Hitachi EUB 40 vagy Acuson 128 XP/10) és computer tomográfia (Hitachi CT W 400), esetenként mellévesekéreg scintigáfia. Onkológiai szûrõvizsgálatokat minden betegnél végeztünk. Vizsgáltuk a tumorok hormonális aktivitását. Mûtétet javasoltunk, ha a tumor átmérõje a 30 mm-t meghaladta vagy a hormonális aktivitás igazolható volt. 2.2. A DHEA-S diagnosztikus jelentõsége incidentalomákban A második közleményben 84, nem szelektált, véletlenül felfedezett mellékvese tumoros beteget vizsgáltunk. Összehasonlításként 10 olyan metastaticus carcinomás beteg DHEA-S értékét is meghatároztuk, akiknél mellékvese érintettség nem volt igazolható. 2.3. A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jelentõsége incidentalomákban Mellékvesekéreg izotóp (11 MBq 75Se-6-ß-selenomethylnorcholesterol) vizsgálat történt 41 mellékvese incidentalomás 4
(33 egyoldali, 8 kétoldali tumor) betegnél. Az izotóp vizsgálatot olyan eseteknél végeztük, ahol a CT vizsgálat benignus kéregadenomát valószínûsített. A tumorok homonális aktivitásának vizsgálatára laboratóriumi vizsgálatok történtek. Módszerek Hormon meghatározások -plazma ACTH (RIA-CIS Gif-Sur-Yvette, France) -cortisol diurnális ritmus 08.00 és 23.00-24.00 órakor mérve -overnight dexamethason szuppressziós teszt -plazma cortisol, vizelet szabad cortisol [ 3 H] CPB házi módszer, késõbb fluorescens-immunoassay (Delfia, Wallac-OY, Turku, Finland) -szérum DHEA-S (RIA Biomedicals INC, Costa Mesa, CA, USA) -plazma renin aktivitás (DuPont RIA) és szérum aldosteron (Serono RIA), késõbb mindkettõt (RIA DiaSorin, S.R.L., Salugoa, Italy) -24 órás vizelet vanilinmandulasav ürítés (házi kromatográfiás módszer, majd fluorimetriás módszer) -szérum testosteron (RIA Izotóp Intézet). 5
Az értékelés módszerei -? 2 teszt -a vizsgált paraméterek diagnosztikai értékének vizsgálata az érzékenység, a fajlagosság a pozitív és negatív prediktív érték standard módszerrel történõ számításával. 3. Eredmények 3.1. Az incidentalomák heterogenitása 3.1.1. Szövettani vizsgálat 31 esetben történt. A pathologiai osztályozás jelentõs szövettani heterogenitást igazolt. A 31 esetbõl 10-nél a pathologiai tumorméret meghaladta a CT által leírtat. 3.1.2 Az összes mellékvese incidentalomák 20.6%-nál, a 13 operált mellékvesekéreg adenomás eset 61,5 %-nál észleltünk enyhe hormontúltermelésre utaló jeleket. 3.1.3. A 27, 30 mm-nél kisebb átmérõjû mellékvese incidentaloma utánkövetése (3-41, átlag 18 hónap) során csak egy esetben tapasztaltunk a tumor növekedését. 3.1.4. Annak az érzékenysége a fajlagossága és a pozitív prediktív értéke, hogy a 30 mm feletti tumorátmérõ malignitást jelez 1.0, 0.56, és 0.27. A <30 mm tumorátmérõ pozitív prediktív értéke a malignitas kizárására 1.0. A jobb oldali mellékvese incidentalomák gyakoribbak. Nincs domináló oldaliság sem a primér malignus tumorok, sem a metastasisok elõfordulásában. 6
3.2. A DHEA-S diagnosztikus jelentõsége incidentalomákban 3.2.1. A 38 szövettanilag igazolt incidentalomás esetbõl a 12 primer vagy metastaticus malignus tumoros beteg közül 6-nál, a 14 benignus kéregadenomás beteg közül 7-nél alacsony DHEA-S szintet mértünk. Így annak az érzékenysége a fajlagossága és a prediktív értéke, hogy az alacsony DHEA-S szint benignus mellékvese tumort jelez 0.35, 0.50 és 0.60, hogy kérgi eredetet jelöl 0.50, 0.67 és 0.47. 3.2.2. A szövettannal igazolt 14 benignus kéregadenomás beteg közül 10 esetben találtunk hormonális aktivitásra utaló egyéb jelet, a DHEA-S szint csak 7 esetben volt alacsony. Így annak az érzékenysége, a fajlagossága és a prediktív értéke, hogy az alacsony DHEA-S szint a benignus kéregadenoma hormonális aktivitását jelezi 0.60, 0.75 és 0.86. A mellékvese érintettség nélküli metastaticus carcinomában szenvedö 5/5 férfibetegnél és 2/5 nõbetegnél ugyancsak alacsony DHEA-S szintet mértünk. 3.3. A mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jelentõsége incidentalomákban 3.3.1. A 33 egyoldali mellékvese incidentalomás beteg közül 11 esetben észleltünk kizárólagos radioizotóppal jelzett cholesterin felvételt a tumor oldalán. Az alkalmazott laboratóriumi vizsgálatokkal 2/11 esetben volt subclinicus hypercortisolismusra utaló egyéb jel. Alacsony DHEA-S szintet mértünk a 2 eset mellett további 6 betegnél (73%). Alacsony DHEA-S szintet találtunk 3/16, 7
a tumor oldalán fokozott izotóp felvételt és 1/ 6 szimmetrikus vagy discordans felvételt mutató esetnél. 3.3.2. Jó korreláció igazolható a tumor oldalán egyoldali felvételt mutató izotóp kép és az alacsony DHEA-S szint között (p=0.009). 4. Következtetések 4.1.1.Másokkal együtt, vizsgálataink bizonyították, hogy a mellékvese incidentalomák szövettanilag heterogén csoportot képeznek. Egy nagy nemzetközi összefoglaló adatai szerint megjelenésekor összefoglalónk a legnagyobb esetszámú közlemények között volt. Megerõsítettük azt a megfigyelést, hogy a mûtéti indikációban oly fontos tumorátmérõt a CT a pathologiai mérethez képest gyakran alábecsüli. 4.1.2.Adataink összegzésekor másokkal együtt a kéregadenomák enyhe steroid túltermelésére utaló laboratóriumi és klinikai jeleket (hiányzó cortisol diurnális ritmus, alacsony, nem stimulálható plazma renin aktivitás, postoperativ hypadrenia, mûtét után gyógyuló magasvérnyomás betegség) találtunk. Ennek alapján a mûtétet a malignitásra utaló tumorátmérõtõl függetlenül is megfontolandónak tartottuk olyan kísérõ betegségek esetén, melyet a steroid túltermelés okozhat, vagy ronthat. 8
4.1.3. Eredményeink alapján a mûtétet indikáló tumorátmérõt 30 mm-nek javasoltuk. Az ennél kisebb tumorok képalkotó vizsgálattal történõ utánkövetése során megállapítottuk, hogy a tumor növekedése raritas, a növekedést nem a tumor malignus volta okozta. 4.1.4.Adataink szerint a tumor diagnózisakor mért 30 mm alatti tumorátmérõ a malignitást kizárja. 4.2.1.Korábbi irodalmi adatokkal ellentétben elsõként bizonyítottuk, hogy a mellékvese incidentalomák nem szelektált eseteiben az alacsony DHEA-S szint nem jó jelzõje a tumor benignus voltának, és kérgi eredetének. 4.2.2.Vizsgálataink alapján elsõként igazoltuk, hogy az alacsony DHEA-S szint csak akkor értékelhetõ a tumor glucocorticoid túltermelésének jeleként, ha a tumor benignitása és kérgi eredete már bizonyított. 4.3.1.Eredményeink alapján elsõként jutottunk arra a következtetésre, hogy mellékvese incidentalomás betegek vizsgálata során semiquantitativ értékeléssel az egyoldali radioizotóppal jelzett cholesterin felvétel és az alacsony DHEA-S szint együttes elõfordulása a legérzékenyebb markere az enyhe cortisol túltermelésnek. 4.3.2.Az egyoldali radiocholesterin felvétel és az alacsony DHEA-S szint elõfordulása közti szoros korreláció egyben azt is bizonyítja, hogy az incidentalomaként felismert kéregadenomás esetekben mindkét paraméter subclinicus hypercortisolismust jelez. 9
4.3.3.Vizsgálataink megerõsítik, hogy a mellékvesekéreg izotóp vizsgálat jó módszer a mellékvese incidentaloma kérgi eredetének bizonyítására, használható a metastasis kizárására olyan esetekben, ahol a CT/MR lelet nem egyértelmû. 10
5. Az értekezés témájával kapcsolatos saját közlemények jegyzéke 1. Bencsik Zs, Szabolcs I,Góth M. Véletlenül diagnosztizált mellékvese tumorok: Mi a teendõ? Orvosképzés. 69: 105-108. 1994. 2.Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Vörös A, Kaszás I, Gönczi J, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G. Incidentally detected adrenal tumours (incidentalomas): histological heterogeneity and differentiated therapeutic approach. Journal of Internal Medicine. 237: 585-589. 1995. (IF: 1.395 CI:13) 3.Bencsik Zs, Szabolcs I, Kovács Zs, Ferencz A, Vörös A, Kaszás I, Bor K, Gönczi J, Góth M, Kovács l, Dohán O, Szilágyi G. Low dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) level is not a good predictor of hormonal activity in nonselected patients with incidentally detedted adrenal tumors. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81: 1726-29. 1996. (IF: 4.646 CI:21) 4. Szabolcs I, Bencsik Zs. Low dehydroepiandrosterone sulphate (DHEA-S) level is not a good predictor of hormonal activity in nonselected patients with incidentally detected adrenal tumors- Authors response. (letter) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81: 4504. 1996. 11
5. Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Kaszás I, Gonda G, Szilvási I, Szilágyi G. Mellékvese ganglioneuromák. Orvosi Hetilap. 140: 587-90. 1999. 6. Bencsik Zs, Szilvási I, Fornet B, Vörös A, Rimanóczy É, Gonda G, Góth M, Kovács l, Varga Zs, Görömbey Z, Szilágyi G, Kiss J, Szabolcs I.Radiocholesterol scintigraphy in the diagnostic work up of suprarenal incidentalomas. (közlésre benyújtva) 6. Az értekezés témájával kapcsolatos idézhetõ absztraktok jegyzéke 1.Bencsik Zs, Szabolcs I, Kovács Zs, Vörös A, Kaszás I, Bor K, Gönczi J, Szilvási I, Góth M, Kovács L, Dohán O, Szilágyi G. Jó jelzõje-e az alacsony dehidroepiandroszteron-szulfát szint a mellékvese incidentalomák hormonális aktivitásának? MEAT XVI. Kongresszusa, Debrecen. Abstract Book, p.40, 1996. 2. Bencsik Zs, Szabolcs I, Góth M, Dohán O, Kovács L, Szilágyi G. Mellékvese ganglioneuromák. Magyar Belgyógyász Társaság 36. Nagygyûlése, Budapest. Magyar Belorvosi Archivum Supl. 2. p.136. 1996. 12
3. Bencsik Zs, Szilvási I, Góth M, Kovács l, Dohán O, Szilágyi G, Szabolcs I. A mellékvesekéreg scintigráphia helye az incidentalomák vizsgálatában. MEAT XVII. Kongresszusa, Pécs. Abstract Book, p.5, 1998. 4. Bencsik Zs, József I, Mezei P. Mellékvese kéregadenomás betegek utánkövetéses vizsgálata. MEAT XIX Kongresszusa, Gyula, Orvosi Hetilap Supl. 1. 143, p. 973-974. 2002. 13
Rövidítések jegyzéke ACTH-adrenocorticotrop hormon CRH-corticotropin-releasing hormon CT- computer tomográfia DELFIA-delayed-fluorescens immunoassay DHEA-S- dehydroepiandrosteron sulfat DXM- dexamethason szuppresszió HHA-hypothalamus-hypophysis-adrenalis LDL-low density lipoprotein MR- mágneses rezonancia NIH-National Institute of Health RIA-radio-immunoassay SAGH-subclinicus autonom glucocorticoid hypersecretio SH- subclinical hypercortisolismus VMA-vanilinmandulasav UFC- urinary free cortisol UH- ultrahang 14