Pajzsmirigy I. Funkcionális anatómia II. Hormonok (szintézis, felszabadulás, transzport, metabolizmus) III. Hormon szekréció szabályozása IV. Hormonok hatásmechanizmusa V. Hatások VI. Hypofunctio VII. Hyperfunctio Sebész. 1909-ben Nobel díj: A pajzsmirígy élettana, kórélettana és sebészete terén kifejtett munkájáért. Theodor Emil Kocher 1841-1917 I. Funkcionális anatómia Pajzsporc Pajzsmirigy Légcső (15-25 g) Testsúly: 0.03% Vérátáramlás: 600 ml/100g/min 120 ml/min (2.5%) Szerkezete Folliculus (100-300 µm) Thyreocyta Parafollicularis (C) sejtek Kolloid folliculus 1
hormonraktár (colloid) II. Hormonjai: Tiroxin (T 4 ) és trijódtironin (T 3 ) Jódtartalmú tirozinszármazékok, zsíroldékony hormonok 3,5,3,5 tetrajódtironin: T 4, 3,5,3 trijódtironin: T 3 inaktív reverz-trijódtironin: rt 3 (3,3,5 trijódtironin) Szintézis lépései 1. Jodidfelvétel a thyreocytába 2. Jodid szekréciója colloidba, 3. Jodid => Jód átalakulás (I - => I 2 ) 4. Tireoglobulin (TG) szintézis 5. TG szekréció 6. TG molekula tirozin-oldalláncainak jódozása 7. Jódozott tirozinmolekulák 3- monoiodotyrosine (MIT) és 3,5-diiodotyrosine (DIT) összekapcsolódása tironinváz kialakulása I. I. I. I. I. Tyrozin Tyrozin Tyrozin... Tireoglobulin (TG) Jód forgalom Teljes jódtartalom: 8000-9000 µg Bélben: NIS 90% PM-ben (7500 µg) 10%: plazma, GI mirigyek, Vese: szabad filtráció, passzív reabszorpció 200-2
1. Jodidfelvétel a thyreocytába (2Na + /1I - transzporter) Gátlók: perklorát (ClO 4- ), perchnetát (TcO 4 -), sulfocianát (SCN -) {káposzta} 2. Jodid szekréciója colloidba (I - /Cl - transzporter=pendrin) 3. Jodid => Jód átalakulás (peroxidáz); gátlók: kéntartalmú szerves vegy.{propil-tiouracil, merkaptoimidazol, sulfonilurea- és tiourea származékok} vér Tireoglobulin-prekurzor Perklorát, pertechnetát; tartalmú sulfocianát vezikulum riboszóma Sec. aktív dejodináció transzport Follicularis sejt Propil-tiouracil, tireoglobulin merkaptoimidazol-szárm. jód szerves kötésbe lép; tironinváz kialakulása diffúzió proteolízis lizoszóma kolloidtartalmú vezikulum Endocitózis folliculus JÓD TRANSZPORT (20-40 szeres cc. sejten belül; max:250) Thyreoglobulin 2 egység (330-330 kda) 10% szénhidrát 70-120 tirozin (4-8 vesz részt a hormon képzésben) Jódozott tirozin (10-20 %): Hormon raktár (2-3 hónap) 4. TG szintézis, 5. TG szekréció I. I. I. I. I. Tyrosine Tyrosine Tyrosine... Thyroglobulin (TG) 6. TG molekula tirozinoldalláncainak jódozása (C3, C5) 7. Tironin váz kialakulása (oxidatív kondenzáció) 23% MIT 33% DIT 35% T4 7% T3 3
B/ Felszabadulása A tireoglobulinban kötött hormonelőanyagok endocitózissal bekerülnek a thyreocytákba egyesülnek a sejtek lizoszómáival proteolízis => szabad hormon; dejodináció T4: 80 µg/nap T3: 4 µg/nap rt3: 2 µg/nap vér Tireoglobulin-prekurzor tartalmú vezikulum tireoglobulin riboszóma jód szerves Sec. aktív transzport dejodináció Follicularis sejt kötésbe lép diffúzió proteolízis kolloidtartalmú Endocitózis lizoszóma vezikulum folliculus T4 T3 RT3 Plazma koncentráció PM Total (µg/dl) 8 0,12 0,04 Szabad (ng/dl) 2 0,28 0,20 Félélet-idő (nap) 7 1 0,80 4 2 Turnover/nap (%) 10 75 90 80 T3 31 µg 27 T4 36 80 µg 17 RT3 38 µg C/ Szállítása a vérben Fehérjékhez kötötten => gátolják a vizeletbe történő ürítést, stabilizálják a szabad hormonszintet Szabad: 0,02-0,03% T4 és 0,2-0,3% T3. Transzport fehérjék: Tiroxin kötő (Binding) Globulin (TBG) kis kapacitás, nagy affinitás (alfa-globulin) 67% T4, 46% T3 Tiroxin Binding Prealbumin (TBPA; transtiretin) nagy kapacitás, kis affinitás 20% T4, 1% T3: Albumin: nagy kapacitás, kis affinitás 5-13% T4, 53% T3 Ösztrogén (pl. terhesség) fokozza a TBG szintézisét Androgének, kortizol csökkentik a TBG szintézisét D/ Metabolizmus Jódtironin-dejodináz enzimek (D1, D2, D3): Szeléncisztein tartalmúak D1(5 ): RT3 => 3.3 T2; T4=> T3; MIT/DIT lebontás Adenohypophysis, PM, máj, vese D2(5 ): T4=>T3 Adenohypophysis, vázizom, agy (astroglia), barna zsírszövet D3(5): T4=> RT3 Agy, bőr, reproduktív szövetek, placenta 4
Szerepük: T4 T3 és T4 RT3 átalakulás (intracellulárisan) Inaktiválás (rt3, dijód-tironinok) Jód felszabadítás MIT-ből, DIT-ből Hiányuk jódhiányt okoz. Tiourea származékok gátolják a D1-et Csökkent dejodináció: szelén hiány, égés, trauma, rák, máj- vese-elégtelenség, szívinfarktus, lázas állapotok Éhezés: T4-ből csökkent T3, fokozott RT3 átalakulás Tirozin-oldallánc dezaminálódás (-NH 2 ): jódtiroecetsav, jódpiroszőlősav máj: glukuronsav- és szulfát-konjugáció epe bél (enterohepatikus körforgás) A hormon hatásos formában fel tud szívódni a bélből!! Kevés T3, T4 a véren keresztül közvetlenül bejut a bélbe, és ürül III. Hormonszekréció szabályozása Tartós hideg + Megszületés + Sok evés (leptin, MSH) Kismértékű napszaki Ingadozás Max: hajnal Min: délután Növekedési faktorok Hypothalamus TRH (tripeptid) Portalis keringés Adenohypohysis TSH Tartós stressz Éhezés (AgRP) Meleg Kortizol Dopamin somatostatin Nagy menyiségű jodid Szintézisgátló vegyületek T 3 és T 4 TSH (glikoprotein, 211 AA) TSH LH FSH Pulzáló szekréció HM: metabotrop receptor Gs => camp ; PLC T1/2: 60 perc; metabolizmus: máj, vese TSH hatásai TSH + TSH-receptor komplex camp szint A/ akut/gyors hatások: - jodidfelvétel - tireoglobulin szintézis - tireoglobulin jódozása (peroxidáz) - tironinváz kialakulása - kolloid endocitózis (pár percen belül; megalin) - Kolloid mennyisége - Proteolízis (30 perc múlva) - T4 - T3 átalakulás (5 -dejodináz) - Sejtek száma és magassága Eredmény: T 3 és T 4 szint 5
B/ lassan kifejlődő hatások: sejtek megnagyobbodása hypertrophia, vaszkularizáció, véráramlás ; ksz. szaporulat hyperplasia (sejtosztódás fokozódik; norm: 8- évenként cserélődnek a sejtek) (Túlműködés eredménye: golyva, hyperfunkció) Hiány: hypofunkció Jód hatása Alacsony vagy normális jód felvétel (400-500 µg) esetén a hormon szintézis arányos a jódfelvétellel Magas jód felvétel (2 mg felett) gátolja a hormon szintézist (Wolff Chaikoff hatás) NADPH oxidáz gátlás, NIS és peroxidáz gének gátlása IV. Hatásmechanizmus Sejtbe felvétel: passzív? + transzporter Receptorok: TRα1 (szív, vázizom) TRα2 (gátolja a többi hatását) TRβ1(agy, máj, vese) TRβ2: (hypophysis, hypothalamus) Hormon-szensitív Nukleáris transzkripciós Faktor T3: gyorsabban és erősebben hat Gén válaszrégió: TRE (tiroid regulátor elem) Génátírás szabályozása Na-K pumpa aktivitás (ATP szükséglet =>alapanyagcsere ) Na-permeabilitás Mitokondrium szám V. Hatások UCP fehérjék oxidatív és foszforilációs folyamatok szétkapcsolása Receptorérzékenység és receptorszám (βreceptorok) 6
V/1. Energiaforgalomra gyakorolt hatásai Fokozza az anyagcserét (kivéve: felnőtt agy, testis, uterus, nyirokcsomók, lép, adenohipofizis) Hőtermelés (kalorigén hatás) => vazodilatáció, verejtékezés O 2 fogyasztás CO 2 termelés (Hideg adaptáció) V/2. Intermedier anyagcsere Zsír anyagcsere: zsírszövet (β 3 -rec.): lipolízis (csökkent zsírraktár) plazma trigliceridszint (fokozott triglicerid szintézis a májban) Endotheliális lipoprotein lipáz fokozott zsírégetés (=> alapanyagcsere ) FFA szintézise, szintje és oxidációja => ketogenezis Se FFA Chylomicron clearance Se foszfolipid Se Cholesterin szint májban LDL-rec. =>fokozott LDL felvétel Cholesterin szintézis Cholesterin oxidáció Cholesterin epébe szekréciója Potenciálja az adr., noradr, glucagon, cortisol, GH hatását Szénhidrát anyagcsere: diabetogén Glükóz felvétel bélből Sejtek glükóz felvétele glikogenolízis glükoneogenezis Glükóz oxidáció Inzulin szekréció Inzulin érzékenység Adrenalin hatása Potenciálja az adr., noradr, glucagon, cortisol, GH hatását Fehérje anyagcsere: Minden lépés (protein szintézis, proteolízis) negatív N-mérleg, emelkedett vizelet húgysav szint Potenciálja az adr., noradr, glucagon, cortisol, GH hatását Fokozott vitaminszükséglet Testtömeg szabályozás!! V/3. Kardiovaszkuláris hatások Kontraktilitás => Pulzustérfogat β1-receptor α MHC (nagyobb ATP-áz aktivitás) β-mhc SR Ca 2+ -ATP-áz Na + -K + -ATP-áz K+-csatornák Na + -Ca 2+ -transzporter Szívfrekvencia Perctérfogat Perifériás ellenállás szöveti acs. fokozódása miatt metabolitok szabadulnak fel + hőszabályozás vazodilatáció (főleg a bőr ereiben) => fokozott víz és Na + reabszorpció a vesében => vérvolumen Pulzus nyomás Artériás középnyomás nem változik 7
V/4. Légzésre gyakorolt hatásai Fokozza a légzés frekvenciáját, légzési perctérfogatot Növeli a hypoxiára, hypercapniára adott légzési választ V/5. GI hatások bélmotilitás Glükóz felszívódást => diabetogén hatás V/6. Idegrendszeri hatások Posztnatális fejlődés Szinaptikus kapcsolatok kialakulása Differentáció Mielinizáció Felnőtt korban: norm. reflexingerlékenység Fokozza a katekolaminokra a választ Fokozza a retikuláris aktiváló rendszer aktivációját Memória, éberség, tanulás, reakció idő, Hallószerv fejlődés Normális napszaki ritmus, alvás Normális izomtónus V.7. Egyebek Növekedés/fejlődés Elcsontosodás Csontok lineáris növekedése Fogak fejlődése Fokozza a GH szekréciót és hatását Normális hám, hajhagyma, köröm fejlődés Fokozza a szubkután mucopoliszaharidok lelbontását (hyaluronsav, chondroitin szulfát) és csökkenti szintézisüket Normális testsúly V.7. Egyebek Eritropoetin szintézis => vvt képzés => oxigén szállító kapacitás Szükséges a carotin => A- vitamin átalakuláshoz Szükséges a tejtermeléshez Szükséges a normális menstruációs ciklushoz és a fertilitáshoz Vázizom: fehérje metabolizmus fokozása, MHC gének expressziójának befolyásolása Normális vese működés Fokozza a májban az inzulin, ACTH, PTH metabolizmusát, így azok szekrécióját fokozni kell. VI. Hypothyreosis Okok: PM, hipofízis, hipotalamusz eredet; jód hiány, autoimmun betegségek, sugárártalom, műtéti eltávolítás A/ Fejlődő szervezet esetén (magzati élet, újszülött): Kretenizmus Nincs T3/T4 visszacsatolás => magas TSH-szint és inaktív, hipofunkciós golyva. Aránytalan törpe csontnövekedés lassul, GH elválasztás Elhúzódó epifizeális csontosodás, záródás deformált végtagok hipopláziás mandibula távol ülő szemek, széles, lapos orr; nagy, szájból kilógó nyelv 8
Tünetek Abnormális mielinizáció, szinapszis képződés Mentális retardáció Buta arckifejezés Reflex lassulás Süketség Izomgyengeség Lassú mozgás Csökkent izomtónus, (izomrigiditás) Előredomborodó has (csökkent izomtónus miatt) Elhízás Késői pubertás Hideg intolerancia Bradycardia Durva, száraz bőr, szőrzet B/ Felnőtt korban Okok: Hypothalamus Hypophysis Jódhiány Sugárártalom Sebészeti eltávolítás Autoimmun Tünetek Energiaforgalom és O 2 -fogyasztás => hízás Csökkent termogenezis => hideg intolerancia Szív: HR, kontraktilitás => PT Hypovolemia/ anémia Idegrendszeri tünetek Intellektuális funkciók károsodnak (memóri romlás) Depresszió Fáradt, Aluszékony, Tunya Hyporeflexia Izomgyengeség, ptózis Obstipáció Bőr: száraz, durva, sárgás (karotinémia) Ritka, durva haj és szőrzet Hang: mély, rekedtes Myxoedema: izületi merevség, megnagyobbodott nyelv, perifériás idegnyomás Nemi funkciók ; menstruációs zavarok Hypercholesterinaemia=> atherosclerosis VII. Hyperthyreosis Okok: Hypothalamus Hypophysis PM autoimmun: Basedow-kór (PM stimuláló immunglobulin) tumor 9
Tünetek Alapanyagcsere, Oxigén fogyasztás, CO2 termelés => fogyás hyperphagia ellenére Hőtermelés => vazodilatáció, verejtékezés, meleg, piros, puha tapintású bőr; rossz melegtűrőképesség Tachycardia, Perifériás ellenállás, Pulzusnyomás, RR norm Normális katekolamin szint Hyperreflexia, Remegés Alvászavar, idegesség, nyugtalanság, fáradtság, pszichés zavarok Figyelemzavar, hiperaktivitás, koncentráció zavar Myopathia thyreotoxica izomgyengeség ok: fehérjebontás Fáradtság Hasmenés Graves-Basedow kór - Exophthalmussal járó golyva ok: autoimmun betegség, melyben TSH elleni antitestek (Ig G) termelődnek TSH receptorok aktivációja a preadipocitákon (fibroblastok) => cytokin felszabadulás => gyulladás, ödéma Karl Adolph von Basedow (német) 1799-1854 Robert James Graves (ír) 1796-1853 Golyva (TSH) Pajzsmirigy hyperplasia Normofunkciós (endémiás - Alpok) Hypofunkciós Hyperfunkciós Golyvakeltő (goitrogén) anyagok: Minden olyan anyag, mely gátolja a jodidfelvételt és gátolja a peroxidáz enzimeket. Pl.: táplálék tiocianát tartalma: káposzta, karalábé 10