82. Pajzsmirigyhormonok: bioszintézis, szabályozás, hatások

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "82. Pajzsmirigyhormonok: bioszintézis, szabályozás, hatások"

Adrián Kerekes
5 évvel ezelőtt
Látták:

1 82. Pajzsmirigyhormonok: bioszintézis, szabályozás, hatások Domoki Ferenc 2019 Február 20 Tanulási támpontok Funkcionális morfológia Hormon szintézis és lebontás A pajzsmirigy hormontermelésének szabályozása Pajzsmirigyhormonok hatásai Orvosi Élettan apektusok (3 emberből 1 főnek előfordula az élete során pajzsmirigy patológia) 1

aktivitásfüggő (átlagosan köbhám) Apikális membrán felszínét mikrovillusok növelik, ez a hormonszintézis helye A folliculust speciális fehérjegazdag

2 <25 g tömegű, 2 lebeny és isthmus 4 ellátó artéria, dús vaszkularizáció!, nagy szöveti véráramlás: 5-7 ml/min/g (agy: 0.5 ml/min/g!) Magas anyagcsere aktivitás Anatómiailag (de nem funkionálisan) asszociált mellékpajzsmirigyek follkulusok: egyrétegű hám borítja, melynek magassága aktivitásfüggő (átlagosan köbhám) Apikális membrán felszínét mikrovillusok növelik, ez a hormonszintézis helye A folliculust speciális fehérjegazdag transzcelluláris folyadék, ún. colloid tölti ki, mely jelentős részben thyreoglobulinból (TG) áll A parafollikuláris kötőszövetben gazdag érhálózat, és a kalcitonint termelő C sejtek (clear cells) találhatóak. 2

3 A follikulusok által termelt T 4 és T 3 különleges aminosavak A TSH-R serkenése a tárolés kivételével az összes lépést serkenti!! A hormonszintézis lépéseinek áttekintése: a T 4 /T 3 EXTRAcellulárisan a kolloidban képződnek!!! 1. Jódfelvétel Iodide trapping 2. Thyreoglobulin (TG) szintézis és szekréció 3. A jód szerves kötésbe lépése (organifikáció), és kapcsolás 4. tárolás 5. A kolloid pinocitózisa, TG proteolízise, szabad T 4 /T 3 felszabadulása 6. A T 4 dejodinációja T 3 -má a pajzsmirigyben és a célszervekben. 3

4 Jódanyagcsere ~ 0.5 mg bevitel mellett (RDA!!!), 0.4 mg szívódik fel ~20% veszi fel a pajzsmirigy, ennek többsége T 4 /T 3 ba épül ~9 mg! A jodidion a vizelettel, a szerves kötésben maradó jód a széklettel ürül A pajzsmirigy jódfelvétele: másodlagos aktív transzport (NIS) Basolaterális membrán: Na + -I - szimporter (NIS), Na + -K + pumpa I - I - X - kolloid X - Apikális membrán: pendrin: I - -Cl -? antiporter (facilitált diffúzió) NIS gátlószerek: Li +, perklorát (ClO 4- ), tiocianát (SCN - ), nitrát (NO 3- ); pertechnetát (99mTcO 4- ) camp I - Na + K + K + I- Na + K + 4

5 A thyreoglobulin (TG) szintézise és jodinációja 660 KD (!!) Tyr-gazdag (~ 100 aa) két alegységből álló glikoprotein Exocitózissal szekretálódik a kolloidba A TG jódozása extracellulárisan történik a luminális membránon a kolloidban. 4 komponens: 1. TG, 2. jodidionok, 3. Thyreoperoxidáz (TPO) egy membránhoz kötődő multifunkciós enzimkomplex és a 4. duális oxidáz 2 (DUOX). lépések: 1. Jodid peroxidációval képződő reaktív I gyök (a szükséges H 2 O 2 t a DUOX szolgáltatja) 2. Jodináció: mono-jodotirozin (MIT) és di-jodotyrozin (DIT) képződik a TG tirozin oldalláncainak egy részén. A kapcsolási reakció: Jodotironin képződés A jodofenol gyűrű transzfere az egyik jodotirozinból a másik fenolos OH csoportjára Ehhez a lépéshez is szükség van H 2 O 2 -ra és a TPO katalizálja A TG láncba kötve T 4, T 3 és rt 3 képződik TG kb. 100 Tyr-t tartalmaz; ~20% jódozódik és csak 4-8 vesz részt a kapcsolásban TPO-nak vannak farmakológiai gátlószerei, melyek gátolják a hormonszintézist: thionamidok 5

6 A T 4 /T 3 felszabadulása TG felvétel pinocitózissal A TG lizoszomális proteolízise, a citoplazmában szabaddá válnak a T 4 /T 3, MIT, és DIT A T 4 részben T 3 má alakul (5 dejodináz, I.tipus) (TSH- stimulálja) A T 4 és a T 3 a basolaterális membránon facilitált diffúzióval jut át (monokarboxilát transzporter, MCT8) Fontos a MIT/DIT ben rekedt jód újrafelhasználása, a dejodinációt a jodotirozin-dehalogenáz végzi A jodid és a tirozin így alkalmassá válik új ciklusba lépésre (MIT, DIT nem felhasználható) 6

7 A pajzsmirigy szabályozása TSH hatások: 1. A T 4 /T 3 szintézis és felszabadulás összes lépését serkenti. 2. Trofikus és proliferációs hatás 3. Vaszkularizáció a VEGF felszabadulás serkentésén keresztül 4. magas TSH GOLYVÁT okozhat (mirigy hipertrófia és hiperplázia) 7

A részletek A TRH egy tripeptid, neuroszekrécióval, a hipofízis portális keringésével jut a tireotróp sejtekhez, a TRH receptora metabotróp receptor amely az IP 3 /Ca 2+ jelátviteli utat aktiválva

8 A részletek A TRH egy tripeptid, neuroszekrécióval, a hipofízis portális keringésével jut a tireotróp sejtekhez, a TRH receptora metabotróp receptor amely az IP 3 /Ca 2+ jelátviteli utat aktiválva fokozza a TSH szekréciót. A pajzsmirigyhormonok negatív visszacsatoló hatását a T 4 -ből HELYBEN (hipotalamusz, hipofízis), képződő T 3 (II-s tipusú 5 dejodináz) hozza létre, mely gátolja a TRH and TSH gén expresszióját (transzkripcióját) A TSH a glikoprotein hormonokhoz tartozik,a receptora egy camp-n keresztül ható metabotróp receptor Más hipotalamikus hormonok, mint pd a dopamin és a szomatosztatin is befolyásolhatják a TSH elválasztást. Transzport a vérben T 4 >>T 3 10 :1 arány a vérben A keringő T %-a a T 3 of 99.5%-a fehérjékhez kötött, 0.02% és 0.5% szabad a plazmában A MÁJ képzi a hormonkötésért felelős fehérjéket: thyroxin binding globulin (TBG), transthyretin (TTS) és albumin A kötőfehérjék szintjének változásai az összhormonszintet igen, de a szabad hormonszintet nem befolyásolják A nagy fehérjekötött frakció biztosítja minden sejt számára az egyenletes hormonhozzáférést 8

1-s típus: vese, máj, vázizom, pajzsmirigy (nutritív

9 A T 4 perifériás átalakulása T 3 -má a célsejtekben a szintézis utolsó lépése: INTRAKRIN hatás Aktív! 1-s típus: vese, máj, vázizom, pajzsmirigy (nutritív státusz és glükokortikoiddependens)! 2-s típus: agy, hipofízis 9

10 A pajzsmirigyhormonreceptorok a génexpressziót szabályozzák T 3 >>T 4 10 :1 arány a receptorokon! T 3 /T 4 hatások: áttekintés Pleiotróp: szinte minden szervre gyakorol valamilyen hatást Elősegíti az energia felhasználást, mely energiát a növekedés, fejlődés, átépülés/megújítás, ill. a hőtermelés irányába csatornázza Normál horonszintek szükségesek sok más endokrin rendszer, ill. A KIR egészséges működéséért. 10

11 T 3 /T 4 hatások: pajzsmirigy szabályozása T 3 gátolja a TRH gén transzkripciót a hipotalamuszban Gátolja a TSH géntranszkripciót a hipofízisben Serkenti egy TRH lebontó enzm képződését a hpofízisben T 3 /T 4 hatások: kalorigén hatás Fokozott hőtermelés/hőleadás, kissé emelkedett maghőmérséklet, emelkedett alapanyagcsere (BMR), és oxigénfelhasználás Szerepet játszik a klimatikus hidegadaptációban. Mechanizmusok: fokozott ATPáz aktivitás (pl. Na-K pumpa), fokozott thermogenin (UCP) expresszió (barna zsírszövet, vázizom mitokondriumok), kétirányú metabolikus utak aktiválása (pl.: glycogenesisglycogenolysis), ill. maga az emelkedett maghő. 11

12 T 3 /T 4 hatások: szénhidrátanyagcsere Fokozott enterális glükóz-felszívódás (posztprandiális hiperglikémia) Fokozott glükoneogenezis és glikogenezis a májban, de egyúttal fokozott glikogenolízis is a májban és a vázizomban Fokozott glükóz oxidáció A kötőszöveti glükózaminoglikánok (GAG) fokozódó átépülése (fontos a hipotireózis myxödema tünetének megértéséhez) T 3 /T 4 hatások: fehérjeanyagcsere Fokozott fehérje átépülés Aminosavak fokozott oxidációja Negatív fehérjeegyensúly alakulhat ki (hipertireózisban) 12

13 T 3 /T 4 hatások: lipid anyagcsere Fokozott lipolízis: barna és fehér zsírszövet (β 3 - rec.) Fokozott zsírsav oxidáció (vázizom, máj) de a lipogenezis is nő Fokozott koleszterin bioszintézis (HMG-CoA reduktáz) és elimináció (LDL receptorok). Nettó hatás: koleszterin szint csökkentő hatás. Fokozott bilirubin és beta-karotin metabolizmus. T 3 /T 4 kardiovaszkuláris hatásai: direkt és indirekt hatások Fokozza a szívben a β-adrenerg receptorok, és a Gs fehérjék expresszióját HR, kontraktilitás Fokozza a miozin α-nehézlánc (MHC) és a szarkoplazmatikus Ca-pumpa (SERCA) expressziót. kontraktilitás A fokozott anyagcsere és hőtermelés testszerte az arteriolák dilatációját okozza: TPR Perctérfogat =Pulzustérfogat *Szívfrekvencia SABP, DABP, MABP~, PP 13

14 T 3 /T 4 hatások: más endokrin rendszerek Fokozza a csontok növekedését és érését, indirekt módon az IGF-1 és a növekedési hormonra gyakorolt permisszív hatáson keresztül Vörösvérsejt képzés (erythropoetin) Nemi hormonok, gonadotropinok szekréciója, fertilitás fenntartása Fiziológiás ADH elválasztás T 3 /T 4 KIR hatások Magzati élet+ kora gyermekkor: az agy terminális differenciációja (szinaptogenezis, mielinizáció) Kreténizmus! Felnőttben: A normális kognitív és érzelmi funkciók fenntartása, a légzési központok normál érzékenységének fenntartása, normál proprioceptív reflexek 14

15 Kreténizmus: veleszületett hypothyreosis aránytalan törpeség, slyos szellemi visszamaradottság hormonszubsztitúciós terápiával gyógyítható, minden újszülött TSHszintjét ellenőrzik! Túl későn kezdődött a pótlás! Hypothyreosis-Hyperthyreosis hideg intolerancia súlygyarapodás bradycardia Hűvös, száraz, sárgás bőr, kopaszodás székrekedés Mentális lassulás myxedema (rekedt hang) Magas koleszterin meleg intolerancia súlyvesztés tachycardia meleg, nedves, bársonyos bőr hasmenés Idegesség, fáradékonyság Csökkent glükóztolerancia 15

16 Pajzsmirigy betegségek I: Mi csúszhat félre? Csökkent hormonszinttel járhat: genetikai betegségek, jódhiány, a NIS vagy a TPO gátlószerei, a mirigyet megtámadó autoimmun betegségek, csökkent TRH vagy TSH Az utolsó esetet kivéve, ahogy a szabad T 4 /T 3 csökken, a TSH emelkedik, és idővel golyva képződhet Cretinism - myxedema Pajzsmirigy betegségek II: Mi csúszhat félre? Fokozott pajzsmirigyhormon szintézis: a TSH receptorokat stimuláló autoimmun antitestek (TSI), vagy patológiásan magas TRH és vagy TSH Golyva ilyenkor is kialakulhat. 16

17 Az alapanyagcsere (BMR) meghatározása régebben a hypo- és hyperthyreosis diagnózisában fontos volt. Immun thyreoditisek: Leggyakoribb típus: Graves-Basedow kór: A TSH receptorokat aktiváló autoantitestek 1. Golyva 2. Exopthalmus 3. pretibial myxedema 4. Tachycardia 5. Etc 17

18 Pajzsmirigy műtét előtt: Plummer-kúra! Magas jódbevitel (2-6 mg/nap) can átmenetileg csökkenti a pajzsmirigy funkciót. 1. TSH érzékenység csökken 2. Csökken az organifikáció (Wolff- Chaikoff effect) 3. csökkent VEGF, és véráramlás 4. NIS down-reguláció escape, néhány hét után 18

Hasonló dokumentumok

Szénhidrátok monoszacharidok formájában szívódnak fel a vékonybélből.

Vércukorszint szabályozása: Szénhidrátok monoszacharidok formájában szívódnak fel a vékonybélből. Szövetekben monoszacharid átalakítás enzimjei: Szénhidrát anyagcserében máj központi szerepű. Szénhidrát