DOKTORI (PH. D.) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI A gén transzfer technikák klinikai alkalmazásának etikai kérdései Dr. Szebik Imre Semmelweis Egyetem 4. sz. Interdiszciplináris Tudományági Doktori Iskola Magatartástudományi Program Téma- és programvezeto: Dr. Kopp Mária, egyetemi tanár Budapest, 2004. 1
BEVEZETÉS: A genetika területén szerzett ismereteink gyarapodása lehetové tette, hogy immáron embereken is kutassanak olyan beavatkozásokat, melynek célja az emberi szervezet egyik legmeghatározóbb struktúrájának, az emberi genomnak a megváltoztatása. Ezek a lehetségessé váló beavatkozások természetesen nem mentesek ellentmondásoktól, amit a körülöttük kialakult szakmai és társadalmi viták is jeleznek. A beavatkozásokat több szempontból is lehet osztályozni. Egyrészt a beavatkozás célja szerint megkülönböztethetünk terápiás célú és javító vagy embernemesíto célzatú beavatkozásokat. Míg elméleti szempontból a terápiás célú genetikai beavatkozások lényegesen elfogadottabbnak s etikai szempontból kevésbé ellentmondásosnak tekinthetok, addig az emberi minoséget megváltoztató beavatkozások számtalan társadalmi kérdést vetnek fel. Másrészt, a genetikai beavatkozásokat osztályozhatjuk aszerint is, hogy mely sejtekben történik a beavatkozás: olyan általános testi sejtekben, melyek a reprodukcióban közvetlenül nem vesznek rész, avagy a csírasejtekben (petesejt, spermium, embrionális sejtek), melyek a reprodukcióban közvetlenül szerepet kapnak. Ez az elso pillanatban technikaiak tuno megkülönböztetés azért lényeges etikai szempontból is, hiszen az elso esetben a genetikai beavatkozások az adott emberre korlátozódnak, míg a második esetben a beavatkozás sikeressége esetén örökölhetové válik, azaz a beavatkozás a következo generációkat is közvetlenül érinti. Bár az emberi csírasejteken végzett genetikai beavatkozásokra jelenleg moratórium van érvényben, egyre többen szorgalmazzák a beavatkozás engedélyezését amiatt, hogy a genetikai eredetu betegségeket hatékonyabban el lehessen tüntetni az emberi génállományból. Ugyanakkor a beavatkozás sikertelensége, illetve súlyos mellékhatása esetén különösen igaz ez a kutatási fázisra, amikor a beavatkozásról szerzett ismereteink még korlátozottabbak, elvileg a sikertelenség is öröklodhet, azaz a beavatkozás generációk életét károsíthatja. A csírasejtekben végzett gén transzfer egyik speciális formája a mitokodriális DNSsel kapcsolatos genetikai beavatkozás, mely irányulhat egyrészt a mitokondriális DNS károsodása okozta megbetegedések gyógyítására, másrészt létezik egy olyan már meg is valósított technika, mely feltehetoen a mitokondriumok károsodása miatti terméketlenséget kívánja orvosolni, miközben a csírasejtek mitokondriumaiban található mitokodriális DNS állományában öröklodo változtatásokat hoz létre, megvalósítván ezzel a csírasejtes, tehát öröklodo genetikai beavatkozást. 2
A testi sejtekben végzett genetikai beavatkozások, az úgynevezett szomatikus gén transzfer technika, avagy génterápia az elmúlt évtizedek során a klinikai kutatások egyik legintenzívebben kutatott ága volt. Az AIDS, a tumoros megbetegedések, az immunrendszer genetikai eredetu megbetegedései s más betegségek területén számos kutatási protokoll kísérelt meg sikeres gén transzfert megvalósítani. Miközben a technikához fuzodo reményeket a Humán Genom Program eredményei is erosítették, a tudományos közéletet egy génterápiás kutatás 18 éves áldozata, Jesse Gelsinger halála rázta meg. Halála tragikus volt különösen annak fényében, hogy az utólagos vizsgálatok fényében úgy tunik, számos emberi mulasztás, etikai és jogi normasértés okozta. Az utóbbi években sokat vitatott emberi embrionális ossejtkutatás szintén azt a célt szolgálja, hogy az ossejteken végzett genetikai beavatkozások által olyan ideális sejtek, szövetek illetve szervek legyenek szaporíthatóak, melyek emberi betegségek gyógyítására válnak alkalmassá. Ugyanakkor az emberi embrionális ossejtek totipotensek, tehát ezen sejtekbol ideális feltételek esetén ember születhet. Ez utóbbi tény világnézeti konfliktusok forrása, hiszen míg a kutatók jelentos része ezen kutatásokban potenciálisan óriási hasznot sejt, addig sokak szemében a kutatások során elpusztuló, avagy elpusztított embriók, illetve embrionális ossejtek emberek illetve potenciális emberek elpusztítását jelentik. CÉLKITUZÉSEK A bevezetoben említett beavatkozások kapcsán számtalan etikai kérdés merül fel. Szabad-e egyátalán az emberi génállományt mesterségesen módosítani? Hol a határ a terápiás beavatkozások és az úgynevezett minoségjavító avagy embernemesíto beavatkozások között. Ha a terápiás beavatkozásokat kifejlesztjük, nem szabadul-e ki a szellem a palackból s nem használja-e majd az emberiség a genetikai beavatkozásokat gonosz célokra is? Mivel a genetikai beavatkozások rendkívül drágák, nem fokozzák-e majd a ezek tovább a különbözo emberek között már most is meglévo egyenlotlenségeket? Hol van a határ a szomatikus és a csírasejtes beavatkozások között? Szabad-e csirasejtes beavatkozások révén beleavatkozni az evolúciós folyamatokba, avagy szabad-e a kutatási szabadságot korlátozni. A mitokondriális DNS megváltoztatása kapcsán felmerülo kérdések: különbözik-e a mitokondriális DNS-en történo beavatkozás a nukleáris DNS-en történo beavatkozástól etikai szempontból? Mennyiben befolyásolja a beavatkozás etikai megítélését az a tény, hogy a beavatkozás következtében megszületo gyermeknek három genetikai szüloje van? Mennyiben tekintheto a mitokondriális DNS funkciója a magasabb szintu emberi életfunkciók szempontjából elhanyagolhatónak? 3
Jesse Gelsinger halála kapcsán is számtalan kérdés merült fel: génterápiás kudarc volt-e Gelsinger halála, avagy más okok vezettek a tragédiájához? Mennyiben befolyásolta a halálesethez vezeto utat a kutatásban résztvevok anyagi érdekkonfliktusa? Az embrionális ossejtek kutatása kapcsán felmerül a kérdés: szabad-e egyes csoportok illetve egyházak vallási meggyozodése miatt korlátozni a kutatók s a kutatás szabadságát? Avagy mennyiben befolyásolja az embrionális ossejteken végzett kutatás a kutatás társadalmi megítélését, megéri-e a kutatás mindenáron való kivitelezése azt, hogy sokak bizalma a kutatásban megrendülhet? Új Galilei jelenségnek lehetünk tanúi, avagy mennyiben lehet jogos az az érv, hogy az embrionális ossejteken való kutatás tovább vezet azon a csúszós lejton, ami az emberi élet relativizálását jelenti? A dolgozat célkituzése az, hogy a genetikai beavatkozásokhoz kapcsolódó kérdéseket feltárja, azok okait és a beavatkozások következményeit kritikusan elemezze, a fenti s a fentiekhez kapcsolódó kérdéseket felvesse s a kérdésekre válaszokat keressen. 4
MÓDSZEREK A dolgozat elso fejezete eloször röviden áttekinti a génterápiás beavatkozások fogalmát, fajtáit, majd a terápiás célú csírasejtes génterápia melletti és elleni érveket tekinti át. A fejezetnek nem célja a csírasejtes génterápia összes etikai és társadalmi aspektusának mély elemzése, de a dolgozat kritikusan elemzi és értékeli a meglévo az érveket s csírasejtes beavatkozásokkal kapcsolatban számos új, önálló érvet sorakoztat fel, illetve a szakirodalomban megtalálható érveket önálló szempontok alapján értékeli. Végezetül az csírasejtes génterápia etikai, azokat új kontextusba helyezvén önálló következtetéseket hoz. A második fejezetben a dolgozat egy kutatási protokollt elemez, melynek célja a károsodott mitokondriális genetikai állomány okozta betegségek gyógyítása illetve megelozése. A dolgozat röviden ismerteti a protokollt s annak biológiai, genetikai lényegét, majd a beavatkozás társadalmi, etikai következményeit elemzi. Mindezen elemzés önálló szempontok alapján történik, dolgozat önálló érveket említ, melyek egyrészt megkérdojelezik, hogy a mitokondriális DNS-sel kapcsolatos génterápiás beavatkozások nem tartoznak a csírasejtes beavatkozások közé, másrészt elemzik a három genetikai szülo meglétének etikai s társadalmi következményeit. Harmadrészt a dolgozat elemzi a mitokondriális DNS funkciójával kapcsolatos elméletet s ennek etikai következményeit. A harmadik fejezet egy szomatikus génterápiás protokoll kudarcának tanulságait elemzi. A halálos szövodménnyel járó beavatkozás szakirodalomban megtalálható tanulságait azokat számos önálló szempontokkal megvilágítva összegzi s egyidejuleg megfogalmazza az eset tanulságait általánosságban, a klinikai kutatásokra is vonatkoztatva. A negyedik fejezet a gén transzfer technikák egyik alkalmazási területének, az ossejtkutatásnak etikai illetve kutatásetikai aspektusait elemzi. Elemzi az ossejtkutatás fobb társadalmi és etikai kérdéseit, önálló érveket és megfigyeléseket ír le az ossejtkutatással kapcsolatban s végezetül megoldási javaslatot tesz arra, hogyan lehetne a klinikai kutatás tekintélyének és támogatottságának megorzése céljából a különbözo világnézetu társadalmi csoportok értékeit egyaránt figyelembevevo kutatási elveket találni. 5
EREDMÉNYEK A dolgozat elso fejezetének eredményeként az az érv fogalmazódik meg, hogy a csírasejtes génterápia terápiás alkalmazása elleni érvek önmagukban elégtelenek a csírasejtes beavatkozás tiltására, ugyanis azok az érvek (mint például a csúszós lejto érve, az Istent játszani érv, az igazságosság érve, az unfolding complexity érve, a jövo generációk iránti felelosség érve) a melyek ugyan önmagukban figyelemre méltóak a beavatkozás etikai elemzésekor, mind alkalmazhatóak a jelenlegi klinikai gyakorlat ellen is. A következetesség elve alapján figyelembe kell vennünk ezt a tényt, ugyanakkor a kockázat-haszon arányának megbecslésekor nem elhanyagolható az kérdés sem, hogy valaha is megengedheto lesz-e csírasejtes a kutatás megkezdte, hiszen sosem zárható ki teljes bizonyossággal az, hogy csak születés után, avagy a felnottkorban manifesztálódó betegséggel születendo gyermek jön a csírasejtes beavatkozás eredményeként a világra, miközben a genetikai alapbetegség sok esetben más módon is gyógyítható vagy megelozheto lenne. A mitokondriális DNS károsodása okozta betegség ek gyógyítása, megelozése a javasolt protokoll alapján tudományos ismereteink jelenlegi szintjén etikai szempontból azért is aggályos, hiszen a mitokondriális DNS funkciójára vonatkozó ismereteink nem elégségesek ahhoz, hogy kijelenthessük: az in vitro ovum nuclearis transzplantáció kizárólag az alapveto biológiai jelenségeket befolyásolja kontrollálható módon s a technika érintetlenül hagyja az emberi személyiséget (is) meghatározó géneket. A harmadik fejezetben tárgyalt génterápiás kutatás kudarcának tanulságai a klinikai kutatások összességére vonatkoznak. A kutatás során az információ megfelelo közlése alapveto fontosságú a kutatás integritásának megorzése szempontjából. A nemkívánatos események nem megfelelo közlése a hatóságok felé; a betegbevonás, a tájékozott beleegyezés során fontos kutatási adatok elhallgatása, a kutatási alanyok félrevezetése etikai szempontból elfogadhatatlan a Helsinki Deklaráció szellemében. Fontos tanulsága e génterápiás kudarcnak a nyilvánosság biztosításának szükségessége valamint az a tény, hogy a kutatók anyagi érdekkonfliktusának megfelelo szabályozása illetve megszüntetése a klinikai kutatás magasabb etikai normáinak megvalósítását teszi lehetové. Az embrionális ossejteken végzett kutatások elfogadhatatlanok azok számára, akik az emberi életet a megtermékenyítéstol vagy a magzati élet 14. napjától védeni kívánják, miközben a kutatók egy része az embrionális ossejtkutatás potenciális hasznát felbecsülhetetlennek tartja. Az emberi szenvedést okozó betegségek gyógyítására és megelozésére szolgáló beavatkozások kutatás a etikai kötelességnek 6
tekinthetok ugyan, de ez a kötelesség nem tekintheto abszolútnak. A klinikai kutatás tekintélyének, támogatottságának és elfogadottságának érdekében a dolgozat amellett érvel, hogy érdemes lenne az embrionális ossejtkutatás kapcsán moratóriumot bevezetni addig, amíg olyan kutatási alternatívák is léteznek, melyek nem sértik bizonyos világnézetu emberek értékrendjét. MEGBESZÉLÉS ÉS KÖVETKEZTETÉSEK A genetikai ismeretek gyarapodásával, az emberi genom funkciójának jobb megismerésével feltehetoen egy esetleges csírasejtes beavatkozás biztonságossága is növelheto. Ugyanakkor a beavatkozás társadalmi hasznossága, rövid és hosszútávú következményei az adott beavatkozás jellegétol, kivitelezésétol, a társadalmi kommunikáció milyenségétol nagyban függenek. A genetikailag módosított élelmiszerek bevezetésekor tapasztalt eroteljes érzelmi reakciók is megerosítik talán elsosorban a kutatók s a döntéshozók számára a kommunikáció magas színvonalának fontosságát. A csírasejtes génterápia esetleges bevezetése elott szélesköru társadalmi vita szükségessége aligha hangsúlyozható eléggé. Fontos felmérni azt, hogy milyen értékek s érdekek hangsúlyozódnak s sérülnek egy ilyen lépés kapcsán, hogyan lehet a társadalmi igazságosságot s szolidaritást valamint a kutatás érdekeit egyidejuleg figyelembe venni. S talán a legfontosabb kérdés eldönteni azt, hogy csírasejtes kutatás egyátalán lehet-e valamikor is etikus, s ha igen a beavatkozás biztonságosságának mely szintjén. Fontos kérdés ez, mert a beavatkozás káros mellékhatásai sok esetben nem mutathatóak ki a megtermékenyítést követo órákban, napokban, hetekben, amikor a beágyazódás még elkerülheto, illetve amikor a kutatás által károsodott magzat életének megszakítása még a társadalom egy része számára elfogadható megoldásnak tunhet. Az etikai kérdések vizsgálata mellett a szélesebb értelemben vett társadalmi kérdések összetett vizsgálata ugyanilyen fontossággal bír, hiszen a csírasejtes beavatkozás jogi, pszichológiai kérdései sok esetben az etikai kérdésekhez hasonlóan bizonytalanok s jelenleg megválaszolhatatlanok, elég, ha csak a többes szüloség vagy a genetikai stigmatizáció jelenségére gondolunk. A Jesse Gelsinger halálának tárgyalásakor tárgyalt kutatásetikai kérdéseknek természetesen állandóan arra kell ösztönözniük minden kutatót, hogy hogyan lehet a klinikai kutatás színvonalát emelni, hogyan lehet a kutatásban részt vevok jogait a 7
leheto legmagasabb szinten tiszteletben tartani, s a kutatási protokollok véleményezését a leheto legmagasabb szinten megvalósítani. Különösen fontos kérdés ez Magyarországon, ahol az egészségügy s a társadalom életének sok részét sajnálatos módon átszövi a korrupció, ahol a közvetlen anyagi értékek sok esetben egyre inkább felértékelodnek. Nagy kérdés, hogyan lehet az ossejtkutatásban rejlo lehetoségeket úgy kiaknázni, hogy ez a különbözo világnézetu emberek számára egyaránt elfogadható és hasznos lehessen, hogyan lehet a kutatás tekintélyét növelni azáltal, hogy a kutatás során a különbözo világnézetu emberek értékei ne sérüljenek. E kérdések természettudományos, teológiai, etikai, jogi, antropológiai, kommunikációs és pszichológiai elemzése a jövo kutatóinak igazi kihívást jelenthet. ÖSSZEFOGLALÁS A genetikai ismeretek fejlodésével lehetové vált az emberi szervezet genetikai állományának megváltoztatását célzó klinikai kutatások megkezdése. Ezen beavatkozások számos etikai jogi, pszichológiai, teológiai s társadalmi kérdést vetnek fel, melyek elemzése, megválaszolása a doktori értekezés alapját képezik. A dolgozat négy fejezetben tárgyalja a gén transzfer technikák etikai kéréseit. A csírasejtes beavatkozások kapcsán felmerülo evolúciós, igazságossági, teológiai, etikai kérdések elemzése során az fogalmazódik meg konklúzióként, hogy a csírasejtes génterápia ellen felhozott érvek nem specifikusak, hiszen a csírasejtes beavatkozások sok szempontból a már meglévo s elfogadott orvosi-társadalmi modell keretébe beilleszthetoek. Mindez ugyanakkor nem jelenti azt, hogy a csírasejtes beavatkozások klinikai alkalmazása etikai szempontból jelenleg elfogadható. A dolgozat második fejezete a mitokondriális DNS okozta megbetegedések gyógyítását célzó kutatási protokollt elemzi, s arra a következtetésre jut, hogy a mitokondriális DNS funkcióinak pontos ismerete nélkül nem állíthatjuk azt, hogy a mitokondriális DNS cseréje pusztán az emberi szervezet alapveto biológiai funkcióit befolyásolja s ezáltal a magasabbrendu emberi tulajdonságokat nem befolyásolja. A dolgozat egy génterápiás kutatás kudarcának elemzésével folytatódik hangsúlyozva azt, hogy a halálos szövodmény tanulságait figyelembe kell vennünk a génterápiás klinikai kutatások illetve általában a klinikai kutatások emberi, szervezési tényezoinek fejlesztése kapcsán, valamint felhívja a figyelmet a klinikai kutatás etikai integritása jobb megvalósításának néhány gyakorlati lehetoségére. 8
Végezetül a dolgozat az ossejtkutatás néhány elemének elemzése kapcsán felveti azt a kérdést, hogy a klinikai kutatás tekintélyének, társadalmi elfogadottságának megorzése kapcsán szükséges-e, s ha igen, hogyan lehet megvalósítani a különbözo világnézetu emberek értékeinek egyideju tiszteletét. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Köszönetemet fejezem ki azoknak a szakmai közösségeknek, melyek segítségével tanulmányaimat s szakmai munkámat végezhettem, elsosorban a Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézetének, s külön Kopp Máriának, az intézet bioetikai csoportjának, különösen Kovács Józsefnek, Dósa Ágnesnek, Gerencsér Ákosnak és Hegedus Katalinnak. Külön köszönöm a montreáli McGill Egyetem Biomedical Ethics Unitjának, a Clinical Trials Research Groupnak, s elsosorban Kathleen C. Glassnak a sok-sok szakmai segítségét melyet a genetika s a klinikai kutatás etikai kérdéseinek kutatásához adott nekem. Köszönöm a nagyon hasznos és alapos kritikát értekezésem munkahelyi vitája két opponensének, Csapody Tamásnak és Kovács Józsefnek. Kutatási támogatások: Munkámhoz anyagi támogatást nyújtott a Semmelweis Egyetem Magatartástudományi Intézete, a montreáli McGill Egyetem, a McGill Egyetem Biomedical Ethics Unitja s ennek kutatócsoportja a Clinical Trials Research Group valamint a Soros Alapítvány, a Széchenyi-NKFP program Géntechnológiák fejlesztése nagymortalitású betegségek sejt-és szövetátültetéssel kombinált terápiájához címu kutatási program. 9
Idegen nyelvu publikációk Saját közlemények 1. Szebik I: Masked Ball. Ethics, Laws and Financial Contradictions in the Hungarian Health Care. Science and Engineering Ethics 2003; 9: 109-124. 2. Szebik I, Glass KC: Ethical Issues of Human Germ-cell Therapy: A Preparation for Public Discussion. Academic Medicine 2001; 76: 32-38. 3. Szebik I: Blanket enthusiasm for trials is not helpful - Reply to Ashcroft - Letter. British Medical Journal 2000; 321: 1529 4. Szebik I: Altering the Mitochondrial Genome: Is it just a technical Issue? Cambridge Quarterly of Healthcare Ethics 1999; 8: 369-374. 5. Hegedus K, Szebik I: Modern Medicine and death. International Journal of Bioethics 1996; Fall. 108-109 Könyvfejezet: Szebik I: Moral dilemmas of Gene transfer techniques. In Sándor, J. (ed.) Society and Genetic Information. Central European University Press, Budapest, New York, 2003 Magyar nyelvu publikációk 1. Szebik I: Az ossejtkutatás etikai kérdéseirol. Magyar Tudomány 2004; 3: 385-390. 2. Szebik I: A bizonyítékokon alapuló orvosláshoz kapcsolódó etikai kérdések. Lege Artis Medicinae 2003; 13: 502-5. 3. Szebik I: Ki marad a kamarában? Töprengés az otthon szülésrol Lege Artis Medicinae 2002; 12: 172-80. 4. Szebik I: Eugenika a 19. és a 20. század fordulóján. 2000 Irodalmi és társadalmi havilap 2002 április: 68-74. Könyvismertetés Szebik I: The Genetic Revolution and Human Rights - Human Genetics British Medical Journal 2000; 321: 1086 10
Eloadások: 1. Szebik, I. New challenges for bioethics: the case of germ-line gene intervention as a byproduct of a fertility tresatment. Canadian Bioethics Society s 13 th Annual Meeting and Conference, Winnipeg, Canada, 2001 2. Szebik, I. The Ethics of In Vitro Ovum Nuclear Transplantation (IVONT). Annual Meeting of the Canadian Bioethics Society, Edmonton, Canada, 1999. 3. Szebik, I. Glass, KC. The Ethics of Germ-line gene intervention. Annual Meeting of the Canadian Bioethics Society, Toronto, Canada, 1998. 4. Szebik, I., Loke, J., Kopp, M., Skrabski, Á., 1995. Decision Support System for the Health Care Planning in Hungary, Health Telematics, Ischia,Italy. 11