A hólyagdaganatok szisztémás kezelése. Biró Krisztina

A hólyagdaganatok szisztémás kezelése Biró Krisztina

Epidemiológia A hólyagdaganat a 2. leggyakoribb urológiai rosszindulatú tumor Világszerte 350 000 új eset évente M.o.-n 2500-2600 új esetet diagnosztizálnak és kb. 800 beteg hal meg ebben a betegségben Magyar nők 1. ffi-ak 7.-ek (világstatisztika) http://globocan.iarc.fr/pages/fact_sheets_cancer.aspx

Új gyógyszerek 1995-2014 14 12 Prostate 10 8 6 RCC 4 Number of Drugs Approved by FDA 2 UBC 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Yr Bellmunt J, et al. Ann Oncol. 2013;24:1466-1472. Slide credit: clinicaloptions.com

A húgyhólyagrák stádium beosztása Nem izominvazív húgyhólyagrák(nmibc) (Tis, Ta, T1) 51 75% a betegeknek diagnóziskor nem invazív stádiumú 1 4 30% T2 Ureter Lokálisan előrehaladott Izominvazív húgyhólyagrák (MIBC) (T2, T3a, T3b) 30 42% a betegeknek szervre lokalizált MIBC 1,4 1. Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1975 2011http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/, based on November 2013 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2014; 2. NCCN Guidelines Bladder cancer v1.2015; 3. Sharma S, et al. Am Fam Physician 2009;80:717 23; 4. Kaufman DS, et al. Lancet 2009;374:234 49; 5. American Cancer Society 2014: Bladder Cancerhttp://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003085-pdf.pdf

A húgyhólyagrákos betegek kezelési irányai * Urológia Onkológia Pathológia TURBT + / Intravesicalis BCG v Mitomycin Követés Neminvazív TCC Progrediált metasztatiku s TCC Neoadj. platina Cystectomia Adj. platina Követés Lokálisan invazív TCC + 5,5% OS előny Ha nem volt neoadj. és pt3b vagy N+ Sugárterapeuta (rad-kem.) Progrediált metasztatikus TCC De novo metasztatikus TCC Platina bázisú kemoterápia/ immunterápia www.nccn.org;; Belmunt et al. Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii40 iii48, 2014 *Az irányok a helyi gyakorlat szerint változhatnak; UC: húgyhólyagrák; TCC: tranzicionális (urothel) sejtes carcinoma

Izominvazív hólyagtumor (kérdések) Azonnali cystectomia? Neo-adjuvans kemoterápia cystectomia? Neo-adjuvans kemterápia után az eredménytől függetlenül radikális cystectomia következik vagy jó válasz esetén megőrizhetjük a hólyagot? Radikális cystectomia után adjunk adjuvans kemoterápiát? Van-e elegendő megbízható adatunk a fenti kérdések eldöntésére?

Neo-adjuvans kemoterápia

Érvek a neo-adjuvans kezelés mellett A radikalis cystectomiát követően a betegek 50%-nál alakul ki metastasis (ezek az áttétek a műtét idején már ott voltak) A magas rizikójú betegeknél (pt3-pt4 és/vagy N+) az ötéves túlélés csak 25-30% US NCI, cancer.gov

További érvek A cisplatin tartalmú kemoterápiákkal elért kiváló eredmények Műtét előtt a betegek könnyebben tolerálják a kemoterápiát mint utána Hólyagmegtartás lehetősége

Ellenérvek Nehéz megítélni a hatékonyságot (inkább klinikai mint patológiai kritériumok alapján) A kuratív terápia eltolódik (időveszteség) A megtartott hólyagban folyamatosan fennáll a kiújulás veszélye

Randomizált neo-adjuvans vizsgálatok Vizsgáló n Kemoterápia Standard Eredmény EORTC 976 CMV/RT vagy cyst. RT/cyst 5,5% különbség SWOG 307 M-VAC cyst cyst 43% vs 57% p=0,06 Nordic 1 311 ADM/DDP/ RT/cyst RT/cyst 15% különbség T3-T4a Guone 206 M-VAC cyst cyst Nincs k. GISTV 171 M-VEC cyst cyst Nincs k. Nordic 2 317 MTX/DDP/ cyst cyst Nincs k. Lancet 354 (9178): 533-40, 1999 New England Journal of Medicine August 28, 2003 349(9):859 Scand J Urol Nephrol. 1993;27(3):355-62 Scand J Urol Nephrol. 2002;36(6):419-25.

EORTC/MRC vizsgálat n=976 TCC<7cm, T2(G3), T3, T4a, N0, NX, M0 Randomizálás 3 ciklus CMV Nincs kemoterápia Cystectomia/RT Cystectomia/RT Lancet 354 (9178): 533-40, 1999

Eredmény 3 évnél 5,5%-os túlélési előny a kemoterápia ágon 50% kemo nélkül 55% kemoval P=0,075 7,4 évnél 5,5% különbség p=0,048 (2002. ASCO Hall RR)

10 neo-adjuvans randomizált vizsgálat metaanalízise (n=2687) Túlélés HR (95% CI) P érték Abszolút nyereség (5év) Összes beteg.92 (.83-1.01).088 n.k. Cisplatin 1.15 (.90-1.47).246 n.k. Cisplatin tart. komb. th..87 (.78-.98).017 5% (1%-7%) 45% 50% Vale CL, Lancet 361:1927-34, 2003

Kérdések A metaanalízisbe elsősorban fiatal (63-65 éves) jó PS és CrCl betegek adatai kertültek, (mi van a többi beteggel?) Nem volt alcsoport analízis, nem tudjuk kinek igazán jó Fontos a sebészeti ellátás minősége (nem derül ki) Sternberg C és Colette L, BJU Int 2006.szept.98(3):487-9

Kérdések 2. 20 beteget kell kezelni hogy 1 életet nyerjünk 5 év alatt- megéri? Nincs információ a toxicitásról ill QoL-ról (milyen árat fizetünk) Egyik vizsgálat sem használta a modernebb kombinációkat (Gemzar-Taxol)

Következtetések A pozitív eredménye ellenére az urológusok világszerte nincsenek meggyőződve arról hogy az operabilis betegeknek neo-adjuvans kezelést kéne kapni Továbbra is a cystectomia az arany standard amihez az újabb terápiás lehetőségeket hasonlítjuk. (Sternberg C és Colette L, BJU Int 2006.szept.98(3):487-9)

Neo-adjuvans kezelés hólyagmegtartással

Neo-adjuváns kezelés hólyagmegtartással Előnye lehet: - Nincs műtét - megmarad a hólyag - megmarad a szexuális funkció Hátránya: El tudunk érni hasonló túlélést mint cystectomiával?

Neo-adjuváns M-VAC és hólyagmegtartás CT +TURB (staging) (T2-T4) 3 ciklus neo-adjuvansm-vac CT és TURB (restaging) Az eredmény alapján cystectomia TURB, parciális cyst. (3 havonta cytológia, cystoscopia sz.e. cystectomia) (Sternberg CN, Cancer 2003. Ápr; 97:1644-52)

Túlélési eredmények Vizsgáló Év Kezelés Stádiu m n 5 éves túlélés Padua 1999 Cystect. P2-P4a 258 44% 0% USC 2001 Cystect. P2-P4a 633 48% 0% Intakt hólyag MSKCC 2001 Cystect. P2-P4 184 36% 0% MGH 2002 Róma 2003 Szelektív hólyag megtartás Szelektív hólyag megtartás T2-T4a 190 54% 46% T2-T4 104 60% 34% Bassi J Urol 1999, Stein JCO 2001, Dalbagni J Urol 2001, Shipley Urol 2002, Sternberg CN, Cancer 2003

Adjuváns kemoterápia

Az adjuváns kemoterápia előnyei Azonnali cystectomia A A terápiát a patológiai vizsgálat dönti el A metasztázist akkor kezeljük amikor még mikro

Adjuvans kezelés meta-analízis Single agent cisplatin Studer Sub-total Cisplatin-based combinations Skinner Bono Freiha Stockle Otto Sub-total Total Hazard Ratio 0 0.5 1 1.5 2 Chemotherapy better Control better Hazard Ratio=1.02 p=0.945 Hazard Ratio=0.71 p=0.010 Hazard Ratio=0.75 p=0.019 Test for interaction χ 2 =1.20, p=0.237 6A halálozás kockázatát 25%-kal csökkenti(p=0.02) Abszolút túlélési előny 9% Eur Urol. 2005 Aug;48(2):189-199

Disszeminált betegség kemoterápia

Cisplatin vs. MVAC Pts With muc, n (n = 255) Cisplatin MVAC Evaluable pts 122 133 Pts alive at 3 yrs 4 17 Pts alive at 6 yrs* 2 9 *6 pts died of TCC, 1 second carcinoma, 2 other, 1 lost to follow-up. MVAC superior to treatment with cisplatin alone Saxman SB, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2564-2569. Slide credit: clinicaloptions.com

Gemcitabine/Cisplatin vs MVAC áttétes hólyagdaganat OS Proportion Surviving 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Median OS, Mos GC 14.0 MVAC 15.2 Log-rank P=.44, Wald s P=.66 GC MVAC 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Mos N = 405 pts with locally advanced or metastatic UC von der Maase H, et al. J Clin Oncol. 2005 23:4602-4608 Slide credit: clinicaloptions.com

Cisplatinra alkalmatlan betegeknél MCAVI vs Gem/carbo EORTC 30986: randomized phase II/II trial in advanced urothelial cancer (N = 238) Survival (% %) 100 80 60 40 20 Treatment MCAVI Gem/carbo Log-rank test P=.64 First-line Gem/Carbo ORR: 36% Median OS: 9.3 mos 1-yr OS: 37% 5-yr OS: close to zero Treatment MCAVI Gem/carbo 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Yrs O N Pt at Risk, n 108 119 37 13 7 3 1 1 110 119 44 15 5 2 2 1 De Santis M, et al. J Clin Oncol. 2012;30:191-199. Slide credit: clinicaloptions.com

Másodvonalú kezelés kemoterápia

Áttétes hólyagdaganat másodvonalas kezelése Drug Study Phase N RR,% PFS, Mos OS, Mos Ifosfamide [1] II 56 20 2.4 5.5 Gemcitabine [2] II 30 11 4.9 8.7 Paclitaxel [3] II 31 10 2.2 7.2 Docetaxel [4] II 30 13 NR 9.0 Pemetrexed [5] II 13 8 NR NR Pemetrexed [6] II 47 27.7 2.9 9.6 Ixabepilone [7] I 42 11.9 2.7 8.0 1. Witte R, et al. J Clin [ Oncol.1997;15:589-593. 2. Albers P, et al. Ann Oncol. 2011;22:288-294. 3. Vaughn DJ, et al. Cancer. 2002;95:1022-1027 4. McCaffrey JA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:1853-1857. 5. Galsky MD, et al. Invest New Drugs. 2007;25:265-270. 6. Sweeney CJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3451-3457. 7. Dreicer R, et al. Cancer. 2007;110:759-763. Slide credit: clinicaloptions.com

Szisztémás kezelések Docetaxel fejlődése Gemcitabine + cisplatin Standard MVAC 1989 Accelerated MVAC Paclitaxel Vinflunine 1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 Cisplatin FDA approved 1978 Gemcitabine EMA approved Vinflunine EMA approved Sternberg CN, Yagoda A, et al. Cancer 1989;64:2448-2458. McCaffrey JA, et al. J Clin Oncol 1997;15:1853-1857. von der MaaseH, et al. J ClinOncol2005;23:4602-4608. Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2001;19:2638-2646. Vaughn DJ, et al. J Clin Oncol 2002;20:937-940. Bellmunt J, et al. J ClinOncol2009;27:4454-4461. Rosenberg JE, et al. Lancet. 2016;387:1909-1920. http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm. http://www.ema.europa.eu/ema/

Hólyagdaganatok immunterápiája Első vonal

Immunterápia a daganatok kezelésében Nivolumab Melanoma IFN IL-2 FDA approval EMA approval pegifn Ipilimumab Nivolumab Pembrolizumab Nivolumab + ipilimumab Pembrolizumab RCC IL-2 Nivolumab Nivolumab NSCLC Nivolumab Pembrolizumab UC BCG Atezolizumab Nivolumab chl Nivolumab Prostate Sipuleucel-T Sipuleucel-T HNSCC Pembrolizumab 1990 1992 1998 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 Slide adapted from Aurélien Marabelle. ESMO 2016. Slide credit: clinicaloptions.com

Az UC mutációs rátája magas Melanoma Lung squamous Lung adenocarcinoma Bladder Lung small cell Esophagus Colorectum Cervix Head and neck Stomach Uterus Liver Kidney clear cell Kidney papillary Ovary Prostate Myeloma Lymphoma B-cell Gliona low grade Breast Pancreas Glioblastoma Neuroblastoma CLL Thyroid Kidney chromophobe AML Medulloblastoma ALL Pilocytic astrocytoma 1000 100 10 1.0 0.1 0.01 0.00 1 Somatic Mutation Prevalence (Number Mutations per Megabase) AlexandrovLB, et al. Nature. 2013;500:415-421. Slide credit: clinicaloptions.com

Platina kezelésre alkalmatlan betegek Első vonal

Fázis II PD-1/PD-L1 vizsgálatok 1L cisplatin kezelésre alkalmatlanhúgyhólyag daganat Atezolizumab** IMvigor210 Cohort1 1 Pembrolizumab* KEYNOTE-052 2 Hisztorikus gem/carbo 3 Betegszám Median követési idő 119 17.2 hónap 100 (a 350 bevont betegből) 8 hónap Cisplatin th-ra alkalmatlan Renal impairment ECOG PS2 70% 20% 45% 43% Életkor 80 év felett 21% 34% Felső traktusból kiinduló 28% 20% Visceralis metasztázis 66% 87% ORR: teljes populáció 23% IC0: 21% IC1: 21% IC2/3: 28% 24% PD-L 1<1%: 10% PD-L1 >1-<10%: 15% PD-L1 >10%: 37% 36% Median DoR Fennálló válaszok aránya Nem érték el mfu 17,2 hónap: fennálló válaszok 70% Nem érték el >= 6 hónap 83% Median OS 12-hónapos OS arány 15.9 hónap 57% Nem közölt Nem közölt 9.3 hónap Kezeléssel összefüggő AE (össz/grade 3-4) 66%/ 16% 57% / 16% Az eredmények különböző vizsgálatokból származnak, direkt összehasonlításra nem alkalmasak *Magyarországon és az EU-ban húgyhólyagtumorok terápiájában nem törzskönyvezett készítmény; **Magyarországon és az EU-ban nem törzskönyvezett készítmény Albiges 2016 ESMO Discussant presentation-ből adaptálva : 1. Bellmunt et al. ESMO 2016; 2. Balar et al. ESMO 2016; 3. De Santis et al. JCO 2012

Immunterápia platina kezelésre progrediáló betegeknél Másodvonal

Összefoglaló platina kezelés után progrediáló UC immunterápiája

A jövő? Jelenleg folyó vizsgálatok

Neo-adjuváns immunterápiás vizsgálatok Treatments Phase NCT ID Pembrolizumab II NCT02736266 Pembrolizumab with gemcitabine ± cisplatin Pembrolizumab with gemcitabine/ cisplatin Nivolumab plus urelumab or nivolumab alone I/II II II NCT02365766 NCT02690558 NCT02845323 Atezolizumab II NCT02662309 Slide credit: clinicaloptions.c

Neo-adjuváns vizsgálatok

Hólyagmegtartás immunterápiával

Adjuváns immunterápiás vizsgálatok Trial Name Treatmen ts Atezolizum [1] ab IMvigor0101 vs observation Nivolumab CheckMate 274 [2] vs placebo AMBASSADOR [ 3] Pembrolizu mab vs observation Population With neoadjuvant: ypt2 4a or ypn+ (ypt2-4 or ypn+ for UTUC) Without neoadjuvant: pt3 T4a or pn+ (pt3-4 or pn+ for UTUC) With neoadjuvant: ypt2-pt4a or ypn+ Without neoadjuvant: ypt3-pt4a or ypn+ With neoadjuvant: pt2 and/or N+ Without neoadjuvant: pt3 or pn+ Primar y Endpoi nt DFS DFS DFS, OS 1. ClinicalTrials.gov NCT02450331. 2. ClinicalTrials.gov. NCT02632409. 3. ClinicalTrials.gov NCT03244384. Slide credit: clinicaloptions.c

Szisztémás kezelés fejlődése UCC Feb 2017 Nivolumab 2nd line Apr 2017 Atezolizumab 1st-line cis ineligible May 2017 Durvalumab 2nd line May 2017 Avelumab 2nd line Feb Mar Apr May 2017 Pub blication Standard MVAC 1989 Accelerated MVAC 2001 Pembrolizumab 1st-line cis ineligible May 2017 Pembrolizumab 2nd line May 2017 Docetaxel 1997 GC 2000 Paclitaxel 2002 Vinflunine 2009 1997 2000 2003 2006 2009 2012 2015 2017 Agency Action 1974 1978 Doxorubicin FDA approved Cisplatin FDA approved 2008 Gemcitabine EMA approved 2009 Vinflunine EMA approved 2016 Atezolizumab FDA approved

Ajánlás 2018

Toxicitás

Organ System Integumentary Gastrointestinal Hepatic Renal Reported Toxicities Hives, eczema, vitiligo, pemphigus, lichenoid reactions Enterocolitis, pancreatitis, gastritis, celiac disease Autoimmune hepatitis, sclerosing cholangitis, primary biliary cirrhosis Interstitial nephritis, nephrotic syndrome, autoimmune nephropathy Pulmonary Cardiac Endocrine Neurologic Bármilyen -itis Pneumonitis, interstitial lung disease, pleuritis Myocarditis, pericarditis, cardiomyopathy Hypo/hyperthyroidism, hypophysitis, adrenal insufficiency Encephalitis, Guillain-Barre syndrome, myasthenia gravis, mononeuritis, autoimmune inner ear disease Hematologic Hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, thrombotic thrombocytopenic purpura, hemophilia, Evans syndrome Rheumatologic Slide courtesy of Matthew R. Zibelman, MD. Polyarthritis, systemic lupus erythematosus, antiphospholipid syndrome Slide credit: clinicaloptions.c

Szteroid adására a legtöbb mellékhatás rendeződik Toxicity Grade Rash, pruritus Liver toxicity Diarrhea, colitis Hypophysitis 0 2 4 6 8 10 18 14 Wks Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697. Slide credit: clinicaloptions.c

Összefoglalás

A hólyagdaganat kezelése ideális esetben multidiszciplináris onkológiai bizottság döntése alapján történik Urológus, onkológus, sugárterápiás szakember

Izominvazív hólyagdaganat A kemoterápia a TCC-ben aktív A hatásos dózis biztonságosan beadható A A neo-adjuváns kemoterápia kicsiny túlélésbeli előny nyújt (egyes típusú evidencia van) Az adjuváns kemoterápia meta-anlízise szintén kicsiny túlélésbeli előnyt mutat, azonban alacsonyabb evidenciával További randomizált vizsgálatok szükségessek

Metasztatikus hólyagdaganat A kombinációs kemoterápia az arany standard az előrehaladott betegség cisplatin alapú kemoterápiára jól reagál, ennek ellenére az átlagos OS mindössze 15 hónap Másodvonalú kemoterápia kevéssé hatékony

Immunterápia Az FDA által engedélyezett pembrolizumab (1/2) atezoluzimab(1/2) nivolumab(2), durvalumab(2), avelumab(2) cisplatin kezelés után és/vagy első vonalban (CDDP ineligible) aktív és az NCCN ajánlás már tartalmazza További gyógyszerek és indikációk várhatók

Köszönöm a figyelmet! Köszönöm a figyelmet!