Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 1 01/2014:0520 PARENTERÁLIS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Parenteralia E cikkely követelményeit nem feltétlenül kell alkalmazni a humán vérkészítményekre, az immunbiológiai készítményekre és a radioaktív gyógyszerkészítményekre. Az állatgyógyászati készítményekre - a kezelendő állat fajától függően - esetenként speciális követelmények vonatkoznak. A parenterális gyógyszerkészítmények injekció, infúzió vagy implantáció útján az emberi vagy állati testbe juttatásra szánt, steril készítmények. A parenterális gyógyszerkészítmények gyártásához szükség lehet segédanyagokra, például olyanokra, amelyek a vérrel izotóniássá teszik a készítményt, beállítják a ph-t, növelik az oldhatóságot és megakadályozzák a hatóanyagok bomlását, továbbá kellőképpen biztosítják a mikrobiológiai tisztaságot. A segédanyagok nem befolyásolhatják kedvezőtlenül a készítmény kívánt gyógyhatását, az alkalmazott koncentrációban nem lehetnek toxikusak, illetve nem válthatnak ki túlzott helyi irritációt. A parenterális gyógyszerkészítmények tartályainak anyaga amennyire lehetséges, megfelelően átlátszó legyen, hogy tartalmukat vizuálisan is meg lehessen vizsgálni; kivételt képeznek ez alól az implantátumok, valamint egyéb indokolt és engedélyezett esetek. Adott esetben a parenterális gyógyszerkészítmények tartályainak meg kell felelniük a Gyógyszeres tartályok előállításához használt anyagok (3.1 és alfejezetei) és a Gyógyszeres tartályok (3.2 és alfejezetei) című fejezetek követelményeinek. A parenterális készítményeket üvegtartályokban (3.2.1) vagy másfajta - például műanyagból készült - tartályokban (3.2.2, 3.2.2.1 és 3.2.9) vagy előretöltött fecskendőkben hozzák forgalomba. A tartályok szoros zárását megfelelő módon biztosítani kell. A zárást biztosító megfelelő záróelemnek meg kell akadályoznia a mikroorganizmusok és más szennyezések bejutását, és általában lehetővé kell tennie, hogy a tartály teljes tartalma vagy annak egy része a záróelem eltávolítása nélkül kivehető legyen. A záróelem műanyag vagy elasztomer anyagának (3.2.9) megfelelően erősnek és rugalmasnak kell lennie, hogy az injekciós tű át tudjon hatolni rajta és közben a lehető legkevésbé morzsolódjék. A többadagos tartályok záróelemei eléggé rugalmasak legyenek ahhoz, hogy a tű kihúzása után ismét jól zárjanak. A parenterális készítmények az alábbiak szerint csoportosíthatók: injekciók, infúziók, koncentrátumok injekciók és infúziók készítéséhez, porok injekciók és infúziók készítéséhez, injekciós gélek, implantátumok.
Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 2 Ha a parenterális gyógyszerkészítmény tartósítószert tartalmaz, akkor a készítmény kifejlesztése során a választott mikrobiológiai tartósítószer hatékonyságát az illetékes hatóság számára kielégítően bizonyítani kell. A felhasznált anyagok tartósító tulajdonságainak megítélésére alkalmas vizsgálati módszer és követelmények A mikrobiológiai tartósítószerek hatékonyságának vizsgálata (5.1.3) fejezetben találhatók. A parenterális gyógyszerkészítményeket olyan anyagokból és olyan eljárásokkal kell előállítani, melyekkel biztosítható a sterilitás, megakadályozható a szennyezések bevitele és a mikroorganizmusok szaporodása; az erre vonatkozó ajánlások a Steril készítmények előállítása (5.1.1) fejezetben találhatók. A parenterális gyógyszerkészítmények előállításához felhasznált víz feleljen meg az Injekcióhoz való víz (0169) cikkelyben előírt követelményeknek. Részecske-szennyezések: szabad szemmel nem látható részecskék (2.9.19). A humán felhasználásra szánt, infúziós és injekciós oldatoknak meg kell felelniük e vizsgálat követelményének. A szubkután és intramuszkulárisan alkalmazott injekciók esetében magasabb határértékek is megfelelők lehetnek. A radioaktív gyógyszerkészítményekre ezen vizsgálat követelményei nem vonatkoznak. Ugyancsak mentesek e vizsgálat alól azok a készítmények, melyeket a feliratuk szerint szűrő közbeiktatásával kell felhasználni, amennyiben bizonyított, hogy a megszűrt oldat megfelel a vizsgálat követelményeinek. Az állatgyógyászati célra szánt infúziós és injekciós oldatoknak amennyiben tartályuk névleges térfogata nagyobb, mint 100 ml, és tartalmuk legalább 1,4 ml/testsúlykilogramm mennyiségű meg kell felelniük a Részecske-szennyezések: szabad szemmel nem látható részecskék vizsgálat követelményének. Sterilitás (2.6.1). A parenterális gyógyszerkészítmények feleljenek meg a sterilitás vizsgálatban előírt követelményeknek. ELTARTÁS Steril, légmentesen záró, garanciazáras tartályban. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni: bármely hozzáadott mikrobiológiai tartósítószer nevét és koncentrációját, adott esetben, hogy az oldatot szűrő közbeiktatásával kell felhasználni, adott esetben, hogy a készítmény bakteriális endotoxinoktól/pirogén anyagoktól mentes.
Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 3 Injekciók Az injekciók steril oldatok, emulziók vagy szuszpenziók. Előállításukhoz a hatóanyago(ka)t és az esetleg hozzáadott segédanyagokat vízben, megfelelő indokolt esetben nem steril nemvizes folyadékban, vagy ezen vivőanyagok elegyében oldják, emulgeálják vagy szuszpendálják. Az oldatos injekcióknak - megfelelő körülmények között, vizuálisan vizsgálva - gyakorlatilag tisztának és részecske-szennyezésektől menteseknek kell lenniük. Az emulziós injekciókban a fázisszétválás jelei nem mutatkozhatnak. A szuszpenziós injekciókban előfordulhat ugyan üledék, ennek azonban rázogatás hatására könnyen diszpergálódnia kell és az újraképződött szuszpenziónak elég stabilnak kell maradnia ahhoz, hogy a pontos dózis kivehető legyen. Többadagos készítmények. A többadagos vizes injekciók alkalmas, megfelelő mennyiségű mikrobiológiai tartósítószert is tartalmaznak, kivéve, ha maga a készítmény megfelelő antimikrobás tulajdonságokkal rendelkezik. Amennyiben arra van szükség, hogy adott készítményt többadagos tartályban forgalmazzanak, elő kell írni a felhasználáskor követendő óvintézkedéseket, különös tekintettel az ismétlődő felhasználások közti tárolásra. Mikrobiológiai tartósítószerek. A végső tartályban nem sterilezhető, aszeptikus körülmények között előállított, vizes injekciók alkalmas, megfelelő mennyiségű mikrobiológiai tartósítószert is tartalmazhatnak. Nem tartalmazhat a készítmény mikrobiológiai tartósítószert, ha az injektálandó egyszeri adag térfogata meghaladja a 15 ml-t (indokolt esetek kivételével), a készítmény alkalmazási módja olyan, hogy - gyógyászati szempontok miatt - mikrobiológiai tartósítószer nem alkalmazható; ilyen például az intra- és retrookuláris injektálás, továbbá az intraciszternális, epidurális, intratekális vagy bármely egyéb alkalmazási mód, amellyel a készítmény a cerebrospinális folyadékba juthat. Az ilyen készítményeket egyadagos tartályokban forgalmazzák. A diszpergált részecskéket tartalmazó injekciók előállítása során biztosítani kell a felhasználás szempontjából megfelelő és ellenőrzött részecskeméretet. Egyadagos készítmények. Az egyadagos tartályban levő injekció térfogata mindig elegendő legyen ahhoz, hogy a névleges dózis a szokásos technikával kivehető és beadható legyen (2.9.17). Az adagolási egységek egységessége. Az egyadagos szuszpenziós injekcióknak meg kell felelniük az adagolási egységek egységessége (2.9.40) vizsgálatban előírt, illetve indokolt és engedélyezett esetekben a hatóanyagtartalom egységessége és/vagy a tömeg egységessége vizsgálatok alább leírt követelményeinek. A gyógyszerkészítményben jelenlevő növényi drogokra és növényi drogkészítményekre ezen bekezdés rendelkezései nem vonatkoznak. A hatóanyagtartalom egységessége (2.9.6). Indokolt és engedélyezett esetek kivételével, vagy ha más előírás nincs, a 2 mg-nál vagy az össztömeg 2%-ánál kevesebb hatóanyagot tartalmazó egyadagos szuszpenziós injekcióknak meg kell felelniük az Egyadagos gyógyszerkészítmények
Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 4 hatóanyagtartalmának egységessége A pontjában előírt vizsgálati követelményeknek. Amennyiben a készítmény többféle hatóanyagot tartalmaz, a követelményt csak azokra a hatóanyagokra kell vonatkoztatni, amelyek megfelelnek a fent említett feltételeknek. Bakteriális endotoxinok pirogének. Általában a bakteriális endotoxinok vizsgálatát (2.6.14), indokolt és engedélyezett esetben a pirogén vizsgálatot (2.6.8) kell elvégezni. A bakteriális endotoxinok határértékére az 5.1.10 fejezetben találunk ajánlásokat. Humán készítmények: A készítménynek meg kell felelnie a bakteriális endotoxin (2.6.14) vagy a pirogén (2.6.8) vizsgálat követelményének. Állatgyógyászati készítmények. Ha az injektálandó egyszeri adag térfogata 15 ml, vagy ennél nagyobb, és mennyisége legalább 0,2 ml/testtömegkilogramm dózisnak felel meg, a készítménynek meg kell felelnie a bakteriális endotoxin (2.6.14) vagy a pirogén (2.6.8) vizsgálat követelményének. Bármely készítmény. Ha a készítmény a felirat szerint bakteriális endotoxinoktól mentes (vagy pirogén-mentes), a készítménynek meg kell felelnie a bakteriális endotoxin (2.6.14) - vagy a pirogén (2.6.8) - vizsgálat követelményének. Infúziók Az infúziók steril, vizes oldatok vagy o/v típusú emulziók; általában a vérrel izotóniásak. Az infúziókat többnyire nagy térfogatban alkalmazzák. Mikrobiológiai tartósítószert nem tartalmazhatnak. Az infúziós oldatok - megfelelő körülmények között, vizuálisan vizsgálva - gyakorlatilag tiszták és részecske-szennyezésektől mentesek legyenek. Az emulziós infúziókban a fázisszétválás jelei nem mutatkozhatnak. A diszpergált részecskéket tartalmazó infúziók előállítása során biztosítani kell a felhasználás szempontjából megfelelő és ellenőrzött részecskeméretet. A tartályban lévő infúzió térfogatának mindig elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a névleges dózis a szokásos technikával kivehető és beadható legyen (2.9.17). Bakteriális endotoxinok Pirogének. Az infúzióknak általában a bakteriális endotoxinok vizsgálat (2.6.14), indokolt és engedélyezett esetben a pirogén vizsgálat (2.6.8), követelményének kell megfelelniük. Az utóbbi esetben a vizsgálathoz használt nyulak szervezetébe - az indokolt és engedélyezett esetek kivételével - testtömegkilogrammonként 10 ml-t juttatunk a készítményből.
Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 5 Koncentrátumok injekciók és infúziók készítéséhez Az injekciók és infúziók készítésére szánt koncentrátumok steril oldatok, melyekből az injekciók, ill. az infúziók hígítással készülnek. Felhasználás előtt a készítményt az előírt oldószerrel az előírt térfogatra kell hígítani. A hígított oldatnak meg kell felelnie az injekciók, ill. infúziók vizsgálati követelményeinek. Bakteriális endotoxinok Pirogének. A készítménynek a megfelelő térfogatra hígítás után meg kell felelnie az injekciókra, ill. infúziókra előírt követelményeknek. Porok injekciók és infúziók készítéséhez Az injekciók és infúziók készítésére szánt porok a végső felhasználásra alkalmas tartályokban forgalmazott, steril, szilárd anyagok, amelyek az előírt steril folyadék előírt térfogatával összerázva, rövid idő alatt tiszta és részecske-szennyezésektől mentes oldatot vagy egyenletes szuszpenziót képeznek. Oldás, ill. szuszpendálás után meg kell felelniük az injekciók és infúziók vizsgálati követelményeinek. A parenterális felhasználásra szánt fagyasztva szárított termékeket is injekciók és infúziók készítésére szánt poroknak tekintjük. A fagyasztva szárított parenterális gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalmának és tömegének egységességéről a fagyasztva szárítást megelőzően az oldat mennyiségének gyártásközi ellenőrzésével kell megbizonyosodni. Az adagolási egységek egységessége. Az injekciók és infúziók készítésére szánt poroknak meg kell felelniük az adagolási egységek egységessége (2.9.40) vizsgálatban előírt, illetve indokolt és engedélyezett esetekben a hatóanyagtartalom egységessége és/vagy a tömeg egységessége vizsgálatok alább leírt követelményeinek. A gyógyszerkészítményben jelenlevő növényi drogokra és növényi drogkészítményekre ezen bekezdés rendelkezései nem vonatkoznak. A hatóanyagtartalom egységessége (2.9.6). Indokolt és engedélyezett esetek kivételével, ill. más előírás hiányában, a 2 mg-nál vagy az össztömeg 2 %-ánál kevesebb hatóanyagot tartalmazó és a 40 mg-os vagy ennél kisebb töltettömegű, injekciók és infúziók készítésére szánt poroknak meg kell felelniük az Egyadagos gyógyszerkészítmények hatóanyagtartalmának egységessége A pontjában előírt vizsgálati követelményeknek. Amennyiben a készítmény többféle hatóanyagot tartalmaz, a
Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 6 követelményt csak azokra a hatóanyagokra kell vonatkoztatni, amelyek megfelelnek a fent említett feltételeknek. A tömeg egységessége (2.9.5). Az injekciók és infúziók készítésére szánt poroknak meg kell felelniük az egyadagos készítmények tömegének egységességére vonatkozó vizsgálatnak. Amennyiben a hatóanyagtartalom egységességének vizsgálata mindegyik hatóanyagra előírt, a tömeg egységességét nem kell vizsgálni. Bakteriális endotoxinok Pirogének. A készítménynek a megfelelő térfogatú folyadékkal történő oldás illetve szuszpendálás után meg kell felelnie az injekciók illetve az infúziók esetében előírt követelményeknek. FELIRAT A feliraton fel kell tüntetni az injekció illetve az infúzió elkészítésére vonatkozó utasításokat. Injekciós gélek Az injekciós gélek steril gélek, amelyeknek viszkozitása módosított hatóanyagleadást biztosít a befecskendezés helyén. Parenterális gyógyszeres implantátumok A parenterális gyógyszeres implantátumok parenterális beültetésre szánt, alkalmas méretű és formájú, szilárd, steril készítmények, amelyek hosszú időn keresztül, folyamatosan adják le hatóanyagukat. Az implantátumok egyenként csomagolva, steril tartályokban kerülnek forgalomba. Alkalmas vizsgálatot kell végezni annak bizonyítására, hogy megfelelő a hatóanyag/gok felszabadulása.