Regeneráció / degeneráció az idegszövetben Akut válaszok: Helyi, idegszöveten belüli Védekezı reakciók Gliózis: Asztroglia, mikroglia; Vér-agy gát nem sérül Fagocitózis, Glia-határ képzés; Sérülés Krónikus válaszok: önfenntartó gyulladásos, degeneratív reakciók Véragy gát mőködése sérül: perifériás immunreakciók az idegszövetben Ha a sértı faktorokat el tudja távolítani: mini-hegek maradhatnak, de Gliális anti-infl. citokinek (pl.il10) túlsúlyba kerülnek, Belsı javító mechanizmusok: szöveti regeneráció Ha a belsı mchanizmusok nem tudják megszüntetni a sértı körülményeket, Nagy mértékő gliális citokin-produkció, erıs mikroglia-aktiváció, Antigén-prezentáció vérsejt infiltráció
Apoptózis; Asztrocita: fagocitózis; PGD4; Növekedési faktorok: TGFβ1; neurosteroidok Gyulladásgátló cytokinek A citokin egyensúly szabályozása NEUROTRANSZMITTEREK Reaktív asztroglia, aktivált mikroglia; Perifériás immunsejtek; antigén-prezentáció; IFNg Gyulladáskeltı citokinek NA DA IL-4 IL-10 NTs IGF-1 PI3 kinase BCL proteins Glu ACh IL-1 TNF-α IL-12 sphingomyelinase caspase8 NFκB Védelem és sejttúlélés Gyulladás, sejtpusztulás J.Szelenyi; 2001
Abbreviations: PAF (platelet activating factor); PAI (plasminogen activator inhibitor); PC (protein C); PGE2 (prostaglandin E2); PGI2 (prostaglandin); S (protein S); TM (thrombomodulin); tpa (tissue plasminogen activator); TPL (tissue thromboplastin); vwf (von Willebrandt factor). A small a indicates the activated state. Fat green arrows signify 'synthesis of'; fat red arrows indicate inhibition of synthesis; small green arrows: 'induced or activated'; small red arrows: 'inhibits or reduced' Cytokine network
Figure 29-4. Stages in the mechanisms of axon sprouting and reactive synaptogenesis. The CNS has to face the complex problem of clearing the damage as the circuitry is being rebuilt and remodeled. Microglia and astrocytes clear the products of degeneration Neurite sprouting factors are needed. Cell adhesion molecules and extracellular matrix support growth. Mechanisms must operate to specify the target. The appropriate machinery to create new functional synapses needs to be mobilized. Many of these mechanisms are similar to those essential for normal development Carl W. Cotman: Axon Sprouting and Regeneration; In Basic Neurochemistry Chapter 29. Lippincott
Microglia 20%-a a teljes gliapopulációnak nyugalomban! Ezüst impregnáció; Rio-Hortega 1919 Fujita, S. and Kitamura T.,Origin of brain macrophages and the nature of microglia. Progess in Neuropathology, Vol. III, pp. 1-50, 1976.
Nyugvó (ramifikált) mikroglia Nyugalmi (ramifikált) mikroglia Stragtégiai helyeken; egymással nem kacsolt sejtek Fagocitózis: -, MHC II: -, Cytokin-termelés: - [KCl] Excitotixinok; Citokinek Széteső sejtek bakt,. toxinok Remodelling mikroglia Synaptic stripping; Anti-infl. Citokin termelés? Aktivált, nem-fagocita mikroglia Proliferáció; MHC II a felszínen; Citokin termelés; Citotoxikus anyagok termelése Stimulus-hiány;; Anti-infl. Citokinek? Granuláris mikroglia Gitter sejtek Fagocitált szemcsékkel teli; elöregedett [KCl] Excitotixinok; Citokinek Széteső sejtek Aktív, amöboid mikroglia Erıs fagocitózis; Citokin termelés; Gyors vándorlás; proliferáció Fagocitált zárványok
Axon-burjánzás : sértés után a striatum-ban megnı a cortex felıl jelölhetı axonok száma
Perifériás ideg-sérülés Schwann sejt-test Bazális membrán idegrost rostköteg Wallerdegeneráció Ideg-hüvely regeneratív szervezıdése Axon-burjánzás Perifériás regeneráció
Gerincvelı-sérülés Centrális idegsérülés mikroglia astroglia idegrost Mikroglia aktivácó Reaktív astroglia Perifériás makrofág Axon-burjánzás Heg-képzıdés
felnıttkori neurogén zónák; idegi ıssejtek 1984 Notebohm: énekes madarak; 1992 Reinolds és Weiss: rágcsálók, ember Szagló gumó Agykéreg Corpus callosum agykamra Kisagy Elülsı migrációs ösvény Hátsóagy a Neurosphere from new born mouse froebrain nmfhé Cortex Hippocampus Thalamus 10 µm Szubventrikuláris zóna Szubgranuláris zóna
D9 Differenciált NE neuronok* 70 60 50 40 30 20 10 0 % implantáció 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Posztimplantációs túlélés [napok] *100%: összes NE-4C sejt az adott területen NeuN-bIII tubulin 40 µm * Demeter et al., 2004. Exp. Neurol. 188:254
Ép felnıtt agykéregbe implantált NE-4C sejtek elpusztulnak; a sérült agykérgi régióban hosszú idegig növekednek, de szöveti differenciálódást nem mutatnak Ágoston et al., Neuropath, Appl.Neurobiol, 2007 GFP-4C sejtek által elfoglalt térfogat (mm 3 ) 5 4 3 2 1 0 Lézionált felnıtt Ép felnıtt 0 10 20 30 40 50 60 Újszülött agyban gyakori tumor-képzés Ép felnıtt agy SVZ-ben fennmaradnak D 21 kamra Implantáció utáni napok SVZ Az idegi ıssejtek sorsát a környezet alakítja
ISSCR International Society for Stem Cell Research http://www.isscr.org Guidelines for the Clinical Translation of Stem Cells Útmutató az ıssejt-kutatások eredményeinek alkalmazásaihoz December 3, 2008 1) Bevezetı: Miért van szükség útmutatóra? 2) Nem-igazolható, üzleti ıssejt-beavatkozások 3) Az ıssejt-alkalmazások felelıssége 4) A sejt-források és a sejt-készítmények elıállításának, kezelésének szabályai 5) Pre-klinikai vizsgálatok 6) Klinikai vizsgálatok 7) İssejtek felhasználása egyedi klinikai indikációk esetén 8) Társadalmi kontroll és jogi szabályozás 9) Az útmutató eredményektıl függı felülvizsgálata Függelékek: az ıssejtekkel és alkalmazásaikkal kapcsolatos alapvetı információk www.egeszseg.origo.hu/page/download/ossejt_handbook.pdf http://blogs.nature.com, http://stemcells.nih.gov