Tüdőrákok modern sugárkezelése

Kötelező szintentartó tanfolyam klinikai onkológiából és sugárterápiából Szeged, SzAB Székház, 2018.10.12-15. Tüdőrákok modern sugárkezelése Bajcsay András Országos Onkológiai Intézet, Sugárterápiás Központ Bp., 2018.10.14. Bajcsay 1/51

LTTunT g cancer is the most common cause of cancer death worldwide Tüdőrák mortalitás és incidencia In 2012 Lung cancer accounted for 1.6 million deaths worldwide There were around 1.8 million new cases 58% of new cases occurred in less developed regions *All types of lung cancer. Ferlay J et al. GLOBOCAN 2012 v1.0: International Agency for Research on Cancer; CancerBase 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr. Accessed February 2015 Bp., 2018.10.14. Bajcsay 2/51

Daganatok 5 éves túlélésének változása 35 év alatt A tüdőrák 5-éves túlélése is javul, de csak 10-15%, a többi főbb daganathoz képest elmarad 5-year historical survival rates in the four most common cancers 2 Breast Prostate Lung* Colorectal 5-year survival rat te (%) Year *All types of lung cancer. SEER collects and publishes cancer incidence and survival data from population-based cancer registries that currently cover approximately 28% of the total US population. In 1975, approximately 9.5% of the total US population was covered by population-based cancer registries that were used by SEER to collect and publish data. 2 1. WHO 2014 World Cancer Report 2. SEER Cancer Statistics Review 1975-2011. National Cancer Statistics. Accessed January 2015 Bp., 2018.10.14. Bajcsay 3/51

TÜDŐRÁKOK GYAKORISÁGA Kissejtescc.: 15-17 % Nem-kissejtescc.: 83-85 % Bp., 2018.10.14. Bajcsay 4/51

Kissejtes tüdőrák Felfedezéskor: Limited disease: 1/3 Extensive disease: 2/3 Bp., 2018.10.14. Bajcsay 5/51

A leggyakoribb terápiás eljárások a KISSEJTES tüdőrák különböző stádiumaiban Stádium T N M Műtét Irrad. Gyógysz. I/A1,2,3 T1a,b,c N0 M0 + - + I/B T2a N0 M0 + - + II/A T2b N0 M0 + - + II/B T1a-2b T3 N1 N0 M0 M0 + (?) - + + + + III/A T1a-2b T3 N2 N1 M0 M0 - - + + + + T4 N0 N1 M0 - + + III/B T1a-2b T3-4 N3 N2 M0 M0 - - + + + + III/C T3-4 N3 M0 - + + IV/A T1-4 N1-3 M1a,b - -/+ (?) + IV/B T1-4 N1-3 M1c - -/+ (?) + Bp., 2018.10.14. Bajcsay 6/51

Bajcsay A. SCLC RADIO/CHEMOTHERAPY Limited disease Tany N1-3 M0 2 x 1,5 Gyb.i.d. to45 Gytotal 1,8-2 Gy/dayto(50-) 60 Gy OR Concurrentlystart withcycle1 or2 chemoth. (inkps: 80-100%) PTV asatplanningct, butincludeinvolvedprechtlymph nodes PCI -incaseof CR/PR: 10 x 2,5Gy Early RT preferable versus late or sequential or split-course ( S.E.R. Start to End of Radiotherapy!) NCCN Bp., 2018.10.14. Bajcsay 7/51

Bajcsay A. KISSEJTES TÜDŐRÁK KOMBINÁLT KEZELÉSE -SAJÁT HAZAI GYAKORLAT INDUKCIÓS KEMOTH.: 1. ciklus Cisplat.-Etop. (100 100 mg/m2) + 4 hét múlva KONKOMITT. RT/KT: 2. ciklus Cisplat.-Etop. + 3 hét múlva KONSZOLIDÁCIÓS KEMOTH.: (1. + 8. nap 50 50 mg/m2 Cisplat. - Etop.) + konkomittáló radiotherapia a 2.+9. naptól: napi 2Gy lokoregionalis irrad. 3. ciklus Cisplat.-Etop. (29. + 36. nap 50-50 mg/m2 Cisplat. - Etop. ) + konkomittáló radiotherapia a 30.+37. naptól tovább (50-) 60 Gy-ig. 4. (+/- 5. 6.) ciklus Cisplat.-Etop. (100 100 mg/m2) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 8/51

SCLC Prognosis RR median Survival 2-year 5-year LD 80-90% 15 months 32% 12% ED 50-70% 8 months 7.3% 2.3% Bp., 2018.10.14. Bajcsay 9/51

CheckMate032: Nivolumab±Ipilimumab in ED SCLC Teljes túlélés - nem randomizált csoport 100 90 80 Events/numb er at risk MedianOS, months(95% CI) Minimum follow-up, a months Nivolumab 82/98 4.1 (3.0, 6.8) 19.6 70 60 Nivolumab+ Ipilimumab 47/61 7.8 (3.6, 14.2) 20.2 OS (%) 50 40 1-yr OS = 40% 30 1-yr OS = 27% 2-yr OS = 26% 20 10 2-yr OS = 14% 0 Number of patients at risk 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (months) Nivolumab 98 56 39 35 26 21 17 12 7 7 6 4 4 0 Nivolumab + Ipilimumab 61 43 33 28 24 21 19 16 14 7 3 1 1 0 OS = overall survival; a Betweenfirst dose and database lock; follow-up shorter for patients who died prior to database lock Bp., 2018.10.14. Bajcsay 10/51

NCCN Guideline for Nivolumab + Ipilimumab Bp., 2018.10.14. Bajcsay 11/51

Nem kissejtes tüdőrák Bp., 2018.10.14. Bajcsay 12/51

Bajcsay A. NSCLCstádium megoszlás a diagnóziskor és az 5-éves túlélési arány (%) St. I. 10% I.A 67% I.B 57% St. II. 20% II.A 55% II.B 39% St. III.A 15% III.A 24% St. III.B 15% III.B 5 % St. IV. 40% IV. 1 % Bp., 2018.10.14. Bajcsay 13/51

A leggyakoribb terápiás eljárások a NEM KISSEJTES tüdőrák különböző stádiumaiban Stage T N M Műtét Irrad. Gyógysz. I/A1,2,3 T1a,b,c N0 M0 + -(vagy: +!) - I/B T2a N0 M0 + -(vagy: +!) - II/A T2b N0 M0 + -(vagy: +!) + II/B T1a-2b T3 N1 N0 M0 M0 + + - + / - + + III/A T1a-2b T3 N2 N1 M0 M0 + + /- + + /- + + T4 N0 N1 M0 + / - + / - + III/B T1a-2b T3-4 N3 N2 M0 M0 - + /- + + + + III/C T3-4 N3 M0 - + + IV/A T1-4 N1-3 M1a,b - + / - + IV/B T1-4 N1-3 M1c - + /- + Bp., 2018.10.14. Bajcsay 14/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 15/51

BESUGÁRZÁS TERVEZÉS 3D 4D Bp., 2018.10.14. Bajcsay 16/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 17/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 18/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 19/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 20/51

SABRT (Stereotactic Ablative Body RadioTherapy)-Definíció Egy (SRS), ill. kis számú (hypofractionált, SRT), emelt dózisú frakciókkal történő Extrém pontosan leadott külső sugárkezelés Nagy ( ablatív ) dózisban Kis (kb. 5 cm max. átm.) extracranialis targetre. BED = Biol.Effekt.Dózistüdő pl.: 60/2Gy=72BEDGy, de 60/7,5Gy=105BEDGy Továbbá: 5 x 12 Gy(BED = 132 Gy) a 3 x 18 Gy(BED = 151,2 Gy). Ablatív dózis= Egy élő szövet (pl. tumor) destructiojátokozó nagy dózis, mely necrosist okoz, direkt sejthalál útján vagy indirekt módon, főleg vascularis és immun mechanizmusokáltal. Kollar L, Rengan R: Stereotactic Body Radiotherapy(Semin. Oncol., Dec. 2014) Franks KN, et al: Stereotactic Ablative Body Radiotherapy for Lung Cancer(Clin Onc 01.2015) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 21/51

SABRT: nagy frakciódózisok eltérő, fokozott sugárbiológiai hatásosság Bp., 2018.10.14. Bajcsay 22/51

Elhelyezkedéstől függő frakcionálás: Bp., 2018.10.14. Bajcsay 23/51

Centralis elhelyezkedés - Proximal bronchial tree Bp., 2018.10.14. Bajcsay 24/51

Képalkotás(4D-CT),Betegrögzítés(Posirest-2 fektető +/-térd, ill. láb tartó), Légzéskövető rendszer (ANZAI 733V öv + detektor + számítógép) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 25/51

Rekeszmozgást mérséklő hasi kompresszió A hasprés helyzete és nyomása egyénileg beállított és végig meghatározott Bp., 2018.10.14. Bajcsay 26/51

Besugárzási terv: 4DCT-PET/CT fúzió, RapidArc Ther. Bp., 2018.10.14. Bajcsay 27/51

Dóziseloszlás:RapidArc, 2 korlátozott ív (oda-vissza forgó Gantry), Frakcionálás: 8 x 7,5 Gy/die, összdózis: 60 Gy(BED = 105Gy) Össz. kezelés idő: 12 perc tiszta besugárzási idő: 105 másodperc Bp., 2018.10.14. Bajcsay 28/51

A 7 GTV úniójakéntlétrehozott ITV-bőla légzési elmozdulások során a tumor nem mozdul ki: Bp., 2018.10.14. Bajcsay 29/51

PET/CT képek a kezelés előtt: PET/CT a kezelés előtt: 2015.02.17. SUV max: 7,5 legn. átm.: 18mm Bp., 2018.10.14. Bajcsay 30/51

PET/CT a kezelés után fél évvel: kóros FDG-halmozás nem látható Kezelés után 6 hónappal: 2015.10.05. SUV max: - legn. átm.: 10 mm Vél.: viabilis malignus szövetre utaló dúsulás nem észlelhető! (Compl. metab. regr.) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 31/51

Eredmények (3 év): Teljes túlélés (OS) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 32/51

Eredmények (3 év): Lokális kontroll (LC) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 33/51

Követési CT:JFL S2 T2aN0M0 planocell.cc. 8x7,5Gy SABRT + 2 hó és + 2,5 év + 2,5 év + 2 hó Bp., 2018.10.14. Bajcsay 34/51

St. I., NKS cc., idős kor: sugártherápia szerepe nő Bp., 2018.10.14. Bajcsay 35/51

St. I., NKS cc., idős kor: sugártherápia szerepe nő Bp., 2018.10.14. Bajcsay 36/51

További opció =OperábilisSt. I. NKS cc.: SABRT vs. Műtét Bp., 2018.10.14. Bajcsay 37/51

Chang(LancetOnc2015):operábilis StI NKS cc Comparable to surgery? Chang et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus lobectomy for operable stage I non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials. Lancet Oncol. 2015; 16(6):630-7 Analysis of combined sample from the ROSEL and STARS SBRT vs lobectomy trials SABR is better tolerated and might lead to better overall survival than surgery for operable clinical stage I NSCLC. These findings justify a larger randomized clinical trial Bp., 2018.10.14. Bajcsay 38/51 Ammo against surgery

Chang(LancetOnc2015): operábilis StI NKS cc Bp., 2018.10.14. Bajcsay 39/51

ÜZENET Onko-team! Beteg szelekció! Gold-standard jelenleg: MŰTÉT DE: SABRT javasolt: Nem kissejtes tüdőrák (szövettani verif. alapján) VAGY: követési radiomorphológiai tulajdonságok, PET/CT alapján Korai stádium (St.: I/A II/A ; T1a T2ab N0 M0) Méret: Tu. legnagyobb átm. (4-) 5 cm Elhelyezkedés: NE legyen mellkasfallal összekap. és NE legyen túl centrális Idős (biol.) életkor, társbetegségek (COPD, cardio/vasc.), ill. op. visszautasítása Egyéni mérlegelés alapján: pulmonalis solit./oligomet.-ok esetén. Bp., 2018.10.14. Bajcsay 40/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 41/51

PORT CtRT: 2 x adjuvánskemoth. után min. 3 héttel: (50-) 56/2 Gykonform. / IMRT Céltérfogat: rctv: a histologiaszerint érintett nyirokcsomók helye, a bronchuscsonk, az azonos oldali hilus és mediastinalis pleura CTV: rctv+ 1 lépcsővel fel és le az érintett nycs-któl, valamint a 7 (subcarina) és a 4 (paratrachealis) is, ha egyébként kimaradna. Bal oldali műtét után: 5, 6 (subaorticus, paraaorticus) igen, supraclav. nem! PTV: CTV + min. 0,5 cm lat., ant., post. irányban, ill. min. 0,8-1,0 cm fel és lefelé. Bp., 2018.10.14. Bajcsay 42/51

Bajcsay A. A III. st. NSCLC kombináltkezelését befolyásoló tényezők Stádium (III.A T3N1 III.B T4 N3) Performance status Súlyvesztés Kísérőbetegségek Életkor Klinikai vizsgálatok alapján PS: ECOG0-1, ill. KPS: (75-) 80% fölött < 5% súlyvesztés a megelőző 3 hónap alatt < 70 év ( biológiai kor ) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 43/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 44/51

Bp., 2018.10.14. Bajcsay 45/51

Bajcsay A. Jelenlegi saját gyakorlat: Tax-Ray + Ray-Tax konkomittáló kemo/radioter. + konszolidációs terápia 1. nap: 30mg/m2 DOC + 30mg/m2 CDDP 2. naptól: 2 Gy/die 3D-CRT (5 fr/hét, 60Gy/46nap) 8. nap: 30mg/m2 DOC + 30mg/m2 CDDP 9. naptól: 2 Gy/die RT tovább 29. nap: 30mg/m2 DOC + 30mg/m2 CDDP 30. naptól: 2 Gy/die RT tovább 36. nap: 30mg/m2 DOC + 30mg/m2 CDDP 37. naptól: 2 Gy/die RT tovább 46. napon: 60 Gy összdózissal mellkasi irrad. vége Re-Staging kb. 4 hét múlva műtét VAGY konszolidációs kemoterápia (ill. immunther.) 64. és 85. napokon: 75mg/m2 DOC + 75mg/m2 CDDP. (ill. immunth.) Bp., 2018.10.14. Bajcsay 46/51

PACIFIC vizsgálat: Phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-center, global study 1,2 Treatments of patients with stage III unresectable NSCLC who have not progressed following platinum-based concurrent chemoradiation Patients randomized = 713 Randomization 2:1 1 42 days post-ccrt Stratification factors Durvalumab IV 10 mg/kg q2w up to 12 months (N=476) Co-primary Endpoints OS PFS* * Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1 OS24 DoR(per BICR) ORR (per BICR) APF12and APF18 APF12 = proportion of patients alive and progression-free at 12 months; BICR = blinded independent central review; DoR= duration of response; IV = intravenously; NSCLC = non-small cell lung cancer; ORR = objective response rate; OS = overall survival; OS24 = number (%) of patients who are alive at 24 months; PFS = progression-free survival; PK = pharmacokinetics; QoL= quality of life; q2w = every 2 weeks; SoC = standard of care; TTDM = time to death or distant metastasis. Placebo IV q2w (N=237) Secondary Endpoints TTDM Safety and tolerability Health-related QoL PK and immunogenicity 1.Age at randomization(<65 vs 65 years of age) 2.Sex (male vs female) 3.Smoking history (smoker vs nonsmoker) 1. US National Institutes of Health. https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/nct02125461. 2.Paz-ArezA et al. Poster presented at: ESMO Annual Meeting, September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Bp., 2018.10.14. 47 Bajcsay 47/51

PACIFIC Study PFS by BICR PFS probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 Median PFS, months (95% CI) 12-month PFS rate, %(95% CI) 18-month PFS rate, %(95% CI) Durvalumab Durvalumab (N=476) Placebo (N=237) 16.8 (13.0 18.1) 5.6 (4.6 7.8) 55.9(51.0 60.4) 35.3 (29.0 41.7) 44.2(37.7 50.5) 27.0 (19.9 34.5) No. At Risk Durvalumab Placebo 0.3 0.2 0.1 0.0 Stratified hazard ratio, 0.52 (95% CI, 0.42 0.65) Two-sided P<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time from randomization (months) 476 377 301 264 159 86 44 21 4 237 163 106 87 52 28 15 4 3 Placebo 1 0 3 X BICR = blinded independent central review; PFS = progression-free survival. 1.Paz-ArezA et al. Poster presented at: ESMO Annual Meeting, September 8-12, 2017; Madrid, Spain. Bp., 2018.10.14. 48 Bajcsay 48/51

Bajcsay A. STAGE IV Bármely T, bármely N, ha M 1a-b-c Bp., 2018.10.14. Bajcsay 49/51

Bajcsay A. CONCLUSION Lung cancer is the most mortal cancer in the world Cigarette smoking is the first etiological factor The fight against lung cancer is the fight against smoking Bp., 2018.10.14. Bajcsay 50/51

Bajcsay A. KÖSZÖNÖM A FIGYELMET! Bp., 2018.10.14. Bajcsay 51/51

1.: Válassza ki a hibás megállapítást! a, A rosszindulatú daganatok közül a tüdőrák mortalitása a legmagasabb. b,a kissejtes tüdőrák gyakoribb, mint a nem-kissejtes tüdőrák. c, A kissejtes tüdőrák minden stádiumában létjogosult a szisztémás gyógyszeres kezelés. d, A kissejtes tüdőrák kezelésre jól reagáló eseteiben javasolt a preventivkoponya sugárkezelés (PCI) 2.: Válassza ki a helyes megállapítást! a, Akissejtes tüdőrák esetében ma még klinikai kísérletben sem jön szóba immuntherápia. b,a nem-kissejtes tüdőrák korai stádiumaiban jelenleg a goldstandard kezelés a műtét. c, Mellkasi besugárzás tervezéséhez mindig elegendő az egyfázisú tervezési topometriásct végzése. d, 4D/CT-vela légzőmozgástés az ezzel járó szervmozgásokat nem lehet megfelelően követni. 3.: Válassza ki a hibás megállapítást! a, Sztereotaxiástudőrákbesugárzáskor kevés frakcióban nagyobb, ablativnapi dózist adunk. b, Az SABRT kezelés helyi hatékonysága megegyezik a konvencionális sugárkezelésével. c, SABRT kezelésre a mellkasfallal vagy a mediastinumképleteivel szorosan összefüggő centrális tumorok is alkalmasak. d, Az SABRT kezelés lokális kontroll tekintetében vetekszik a sebészeti ellátás eredményeivel.

Thymoma- 2015 Revised WHO Classification Category T1a T1b T2 T3 T4 Definition Encapsulated or unencapsulated, with or without extension into mediastinal fat Extension to mediastinal pleura Extension to/involvement of pericardium Extensionto/involvementof lung, brachiocephalicvein, superiorvenacava, chest wall, phrenic nerve, hilar (extrapericardial) pulmonary vessels Extension to/involvement of aorta, arch vessels, main pulmonary artery, myocardium, trachea, or esophagus

Thymoma- 2015 Revised WHO Classification Category N0 N1 N2 Definition No nodal involvement Anterior (perithymic) nodes Deep intrathoracic, pericardial, or distant sites Category M0 M1a M1b Definition No metastatic disease Separate pleural or pericardial nodule(s) Pulmonary intraparenchymalnodule or distant organ metastasis

Thymoma- 2015 Revised WHO Classification Stage T N M 1 T1 N0 M0 2 T2 N0 MO 3a T3 N0 M0 3b T4 N0 M0 4a T any T any N1 N0,1 M0 M1a 4b T any T any N2 N any M0,1a M1b

Thymoma- Treatment Radiation therapy Features of radiation therapy are as follows: Adjuvant radiation therapy [15] for completely or incompletely resected stage III or IV thymomasis considered a standard of care Recommended doses include 45-50 Gyfor clear/close margins; 54 Gyfor microscopically positive margins; 60 Gyor more for gross residual disease Use of postoperative radiation therapy for stage II thymomashas been more questionable For palliative treatment, the recommended radiation dose is 60-70 Gy for unresectable disease