Gyógyszer-gyógynövény interakciókról a tények tükrében Csupor Dezső Szegedi Tudományegyetem Farmakognóziai Intézet II. Noé Szakmai Nap 2015. március 21.
Alul- vagy túlértékelve? Alulértékelés Pozitív elfogultság Ismeretek hiánya Túlértékelés Negatív elfogultság Félreértelmezés Bizonyítékok szintje Botanikai, kémiai, farmakológiai tévedések vagy ismerethiány 2
Egy jellemző cikk A gyógynövények számos hivatalos gyógyszer hatását kedvezôtlenül befolyásolhatják. Az Echinaceának például fokozódik a hepatotoxikus hatása, ha azt eleve hepatotoxikus gyógyszerekkel, például anabolikus szteroidokkal, amiodaronnal, metothrexattal, ketokonazollal együtt szedi a beteg. A ginszeng fokozza a kortikoszteroidok és az ösztrogének hatását, kedvezőtlenül hat a digoxin farmakodinamikájára és a vércukorszintre. A jódtartalmú gyógynövények interferálnak a tiroxinszubsztitúciós kezeléssel. A tanninsav, amelyet több gyógynövény tartalmaz, gátolja a vas felszívódását és vashiányos anaemiát okozhat. Ezeken kívül még számos egyéb példát lehetne felsorolni. Kakuk György: Fitoterápia okozta nephropathia és tanulságai (LAM, 2005) 3
Lehetséges, várható, bizonyított Félreértelmezésen alapuló Elméletileg lehetséges Teoretikus In vitro bizonyított Várható Humán szervezetben is Bizonyított Klinikai vizsgálatok, esetleírások Racionális terápiás döntés Interakció súlyának, relevanciájának mérlegelése Haszon-kockázat elemzés 4
Félreértelmezésen alapuló (vélt) interakció 426 cikk idézi azóta A kamilla, mint veszélyes gyógynövény Véralvadásgátlókkal kialakuló kölcsönhatás, mert van benne kumarin Mi a különbség kumarin és kumarin között? Arch Intern Med. 1998;158(20):2200-2211. Klinikai bizonyíték van rá, hogy nem létezik ez a kölcsönhatás Fokozható: a vadgesztenyében található eszkulin is interakcióba lép (NEM) 5
Mi a helyzet az Echinaceával? 6
Teoretikus interakció Véralvadásgátló növények, ha tényleg létezik a hatás Őszi margitvirág Csak in vitro van trombocita-aggregációt fokozó hatása A növényt szedése nem indukál (ADP, trombin) trombocitaaggregációt Nyugtató hatású növények és nyugtatók Ok: elővigyázatosság Háttér: leggyakrabban állatkísérletek, növényi kivonatok túladagolva Ginzeng kölcsönhatásai 7
Lehetséges vagy várható? Spekulatív: állatkísérletekből extrapolálva Dózis és adagolási mód kérdése Lehetséges A növény feltételezett farmakológiai hatásai alapján Várható Echinacea és immunrendszerre ható szerek A növény igazolt farmakológiai hatásai alapján Magas jódtartalmú Fucus vesiculosus 8
Interakciótípusok Farmakodinámiás agonizmus, antagonizmus Receptor szinten Könnyen jósolható, kézben tartható Farmakokinetikai Felszívódás p-gp, hatóanyagok megkötése Metabolizmus Májenzimek indukciója vagy gátlása Nehezebben jósolható, problémák gyakoribb forrása 9
Farmakodinámiás interakciók A warfarin-dosszié Páfrányfenyő (Ginkgo biloba): PAF-antagonizmus, esetleírások Fokhagyma (Allium sativum): trombociataggregáció-gátlás (> 5 g/nap) Gyömbér (Zingiber officinale): trombocitaaggregáció-gátlás (> 4 g/nap) Nagytermésű áfonya nagy dózisban Fekete áfonya (ex vivo, nagy dózisban) 10
Farmakokinetikai interakciók: a CYP450 izoenzimrendszer Klinikailag jelentős: CYP3A4 Immunmodulátorok, HIV-ellenes szerek, kemoterapeutikumok, ösztrogén/progeszteron, fentanil, makrolidok, benzodiazepinek, sztatinok, antihisztaminok, kalciumcsatorna-blokkolók Indukció CYP3A4: orbáncfű Gátlás CYP3A4: grapefruit (AUC 2-5x) Frissülő adatbázis: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ 11
Orbáncfű: egy jó példa 12
Grapefruit: egészséges vagy veszélyforrás? Elmélet háttér: a CYP3A4-et gátló grapefruit növeli az ösztrogén(metabolitok) plazmakoncentrációját Multiethnic Cohort Study 2007 46 080 posztmenopauzás nő, 4 éves kohorszvizsgálat Napi legalább ¼ grapefruit: melldaganat RR=1,30, 95 CI: 1,06-1,58 European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition, 2009 114 504 pre- és posztmenopauzás nő, ~9,5 év Nincs összefüggés a melldaganat incidenciája és a grapefruitfogyasztás között Monroe és mtsai: Prospective study of grapefruit intake and risk of breast cancer in postmenopausal women: the Multiethnic Cohort Study. Br J Cancer. 2007;97:440-5. Spencer és mtsai: Prospective study of the association between grapefruit intake and risk of breast cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC).Cancer Causes Control. 2009;20:803-9. 13
Farmakokinetikai interakciók a mindennapokban Egyes táplálék- és gyógynövények Farmakonok megkötése Felszívódás lassítása Rosttartalmú hashajtók Cserzőanyag-tartalmú növények Tea (zöld) Fanyar ízű gyümölcsök Hasmenésellenes növényi termékek Elkerülhető kölcsönhatások (időtényező) 14
Amikor nem a gyógynövény a hibás Hamisított készítmények Hatás fokozása Kiemelt kockázatú készítménykategóriák és indikációk Fogyasztószerek: efedrin, szinefrin (narancshéj) Potenciafokozók: szildenafilszármazékok. Nazeri és mtsai: Arrhythmogenicity of weight-loss supplements marketed on the Internet. Heart Rhytm 2009; 6: 658-62. Lam és mtsai: Identification of a novel vardenafil analogue in herbal product. J Pharm Biomed Anal. 2008; 46:804-7 15
és amikor az interakció előnyös Gyógyszerek hatásának fokozása vagy dózis csökkentése Galagonya szívelégtelenség gyógyszerei Vércukorszint-csökkentő növények antidiabetikumok Növényi szorongásoldók szintetikus nyugtatók Ízületi panaszokra ható növények nem-szteroid gyulladáscsökkentők Eltérő hatásmód esetén lehet előnyös 16
Dilemmák Ki ütött először? Warfarin: nincs jobb? Természetes, tehát ártalmatlan? Ugyanaz a hatóanyag lehet szintetikus és természetes is: hatás összeadódik Bizonyítékok erősségét ÉS a következmények súlyát egyaránt mérlegelni (előny-kockázat) 17
Gyakorlati megfontolások Túlságosan komplex termékek hátrányai Több termék együttes szedése (black box) Szűk terápiás tartományú gyógyszerek (szívbetegség szerei, véralvadásgátlók, vírusellenes szerek, epilepszia gyógyszerei, immunrendszerre ható szerek) Fokozott veszély: máj- és vesekárosodás, idősek, várandósok Farmakokinetikai interakciók kiküszöbölése A hatásos és biztonságos terápia érdekében: megbízható információk felhasználása Az indokolatlan tiltás és a mérlegelés hiánya is veszélyes lehet jelenleg mindkettő következményeivel szembesülhetünk 18
Vajon erre büszkék-e a puritánok? Puritan's Pride Ultra Vitamin Férfiaknak Amount Per Serving% Daily Value Calories 5 Total Carbohydrate1 g <1%* Dietary Fiber<1 g 3%* Vitamin A (as Beta-Carotene)10,000 IU 200% Vitamin C (as Ascorbic Acid)300 mg 500% Vitamin D (as Cholecalciferol)200 IU 50% Vitamin E (as d-alpha Tocopheryl Acetate)100 IU 333% Vitamin K (as Phytonadione)76 mcg 95% Thiamin30 mg 2,000% (Vitamin B-1) (as Thiamin Mononitrate) Riboflavin (Vitamin B-2)30 mg 1,765% Niacin (as Nicotinic Acid)30 mg 150% Vitamin B-6 (as Pyridoxine Hydrochloride)30 mg 1,500% Folic Acid400 mcg 100% Vitamin B-12 (as Cyanocobalamin)300 mcg 5,000% Biotin500 mcg 167% Pantothenic Acid (as d-calcium Pantothenate)30 mg 300% Calcium200 mg 20% (as Calcium Citrate, Calcium Carbonate and Dicalcium Phosphate) Iodine (as Potassium Iodide)150 mcg 100% Magnesium (as Magnesium Oxide)100 mg 25% Zinc (as Zinc Oxide)15 mg 100% Selenium (as Sodium Selenate)200 mcg 286% Copper (as Cupric Oxide)2 mg 100% Manganese (as Manganese Gluconate)2 mg 100% Chromium200 mcg 167% (as Chromax Chromium Picolinate) Chloride (as Potassium Chloride)26 mg 1% Potassium (as Potassium Chloride)30 mg 1% Damiana Leaf (Turnera diffusa) (leaf)70 mg ** Oat Straw (Avena sativa) (aerial)70 mg ** Acetyl L-Carnitine Hydrochloride50 mg ** Flax (Linum usitatissimum) (seed)50 mg ** Garlic (Allium sativum) (bulb)50 mg ** L-Arginine Hydrochloride50 mg ** L-Cysteine Hydrochloride50 mg ** Saw Palmetto (Serenoa repens) (fruit)50 mg ** Alpha Lipoic Acid40 mg ** Pumpkin Seed (Cucurbita repens)30 mg ** Bilberry (Vaccinium myrtillus) (leaf)25 mg ** Citrus Bioflavonoids (Citrus spp.) (fruit)25 mg ** Glucosamine Hydrochloride25 mg ** Grape Seed (Vitis vinifera)25 mg ** Pygeum (Pygeum africanum) (bark)25 mg ** Choline (as Choline Bitartrate)10 mg ** Inositol10 mg ** L-Methionine10 mg ** Oyster Extract10 mg ** PABA (Para-Aminobenzoic Acid)10 mg ** Cayenne Pepper (Capsicum frutescens) (fruit)5.5 mg ** Alfalfa (Medicago sativa) (leaf)4.5 mg ** Soy Lecithin4 mg ** Parsley (Petroselinum crispum) (leaf)3.5 mg ** Sarsaparilla (Smilax officinalis) (root)3 mg ** Watercress (Nasturtium officinale) (plant)2.5 mg ** Spirulina (Spirulina platensis) (plant)2 mg ** Coenzyme Q-101 mg ** Lutein1 mg ** Lycopene0.5 mg ** Super Oxide Dismutase10 mcg ** Pycnogenol (Pinus maritima)2 mcg ** (Maritime Pine Bark Extract) 19
Ezért ki a hibás? 4 gyógyszer + 8 étrend-kiegészítő = romló májfunkciók 20