I. MELLÉKLET GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK NEVEI, GYÓGYSZERFORMÁI, ÁLLATFAJTÁK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 1/7
Tagállam Belgium Cseh Köztársaság Németország Észtország Görögország Spanyolország Franciaország Írország Olaszország Ciprus Lettország Litvánia Forgalomba hozatali engedély jogosultja Intervet Deutschland GmbH Feldstr. 1a D-85716 Unterschleissheim Intervet Ireland Magna Drive Magna Business Park Citywest Road IE-Dublin 24 Törzskönyvezett megnevezés intramam Susp. Ad us. Vet suspension intramammaire Cephaguard DC Gyógyszerforma Állatfaj Adagolás gyakorisága Javasolt dózis Élelmezés-egészségügyi várakozási idő (meat and milk) EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 2/7
Tagállam Luxemburg Ausztria Lengyelország Portugália Szlovénia Szlovákia Egyesült Királyság Forgalomba hozatali engedély jogosultja Intervet Gesmbh Siemensstrasse 107 A-1210 Wien Intervet Portugal, Lda. Estrada Nacional 249 PT-2725-397 Mem Martins Törzskönyvezett megnevezés Gyógyszerforma Állatfaj Adagolás gyakorisága Javasolt dózis Élelmezés-egészségügyi várakozási idő (meat and milk) EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 3/7
II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY MEGVÁLTOZTATÁSÁNAK INDOKLÁSA EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 4/7
TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY MEGVÁLTOZTATÁSÁNAK INDOKLÁSA 1. Bevezetés és háttér A Cobactan CD és a kapcsolódó találmányi nevek (lásd az I. mellékletet) cefquinome-t, egy negyedik generációs cefalosporint tartalmaznak, amely a szubklinikai mastitis kezelésre javasolt kiszáradáskor, valamint tejelő tehenekben a tőgy következő érzékeny baktériumok által okozott új bakteriális fertőzésének megelőzésére a száraz időszakban: Streptococcus uberis, Streptococcus disgalactiae, Streptococcus agalactiae, Staphylococcus aureus és koaguláz-negatív staphylococcusok. A -t és a kapcsolódó találmányi neveket több tagállamban intramammális (tőgyön belüli) kezelésre használt ként engedélyezték 150 mg cefquinome-t tartalmazó (szulfát formában) előretöltött fecskendőben. 2005. szeptemberben a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai a kölcsönös elismerési eljárás alá eső II. típusú módosítási kérelmet (FR/V/148/01/II/02) nyújtottak be a tejre megállapított élelmezésegészségügyi várakozási idő csökkentése céljából. Az élelmezés-egészségügyi várakozási időt tejre először a kezelést követő 49 napban állapították meg, amikor a szárazon állás időszak 49 napnál rövidebb volt, és 1 napban a borjazást követően, amikor a szárazon állás időszak 49 nap volt. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai az élelmezés-egészségügyi várakozási időt a kezelést követő 35 napra javasolták csökkenteni. A módosítási eljárás végén az eljárásban résztvevő tagállamok által javasolt eljárás szerinti élelmezésegészségügyi várakozási idő a következő volt: Az emberi fogyasztásra szánt tejet 49 napot meghaladó száraz időszakban csak a borjazást követő 24 óra múlva lehet levenni. 49 napnál rövidebb száraz időtartamú teheneknél az emberi fogyasztásra szánt tejet csak az utolsó kezelést követő 50 nap múlva lehet lefejni. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai nem értettek egyet az eljárás eredményével és a kérdést az EMEA hoz felterjesztették. A CVMP a 2006. április 19-20-i ülésén a cefquinome tartalmú -re vonatkozóan kezdeményezte az 1084/23/EK bizottsági rendelet 6. cikke (13) bekezdése szerinti beterjesztési eljárást. A beterjesztés tárgya az volt, hogy a rendelkezésre álló adatok alapján az élelmezésegészségügyi várakozási idő a tejre vonatkozóan megállapítható-e a kezelést követő 35 napban. 2. Megbeszélés 2.1 A tejben található maradvány kiürülése Egy új maradékanyag kiürülési vizsgálatot végeztek el tejben 36 napos vagy annál rövidebb szárazon álló tejelő tehenekkel, és ennek eredményét nyújtották be a tejre vonatkozó módosítási eljárásban a kért élelmezés-egészségügyi várakozási idő csökkentésének indoklásaként. Jóllehet a készítmény adagolása teheneknél 28 nap volt a várható borjazás előtt, a szárazon állás időszaka lényegében 16 és 36 nap között változott. A 40 és 58 nap közötti szárazon állás időtartartamú tejelő tehenekkel végzett maradékanyag kiürülési vizsgálat eredményei, melynek alapján az eredeti forgalomba hozatali engedélyhez az élelmezés-egészségügyi várakozási időt megállapították, szintén rendelkezésre álltak. 2.2 Az élelmezés-egészségügyi várakozási idő levezetése tejre A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak álláspontja A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak képviselője az élelmezés-egészségügyi várakozási időt a tejben maradékanyagokra vonatkozó adatokból statisztikai analízissel a biztonságos koncentráció eléréséhez szükséges idő (time to safe concentration, TTSC) kiszámításával határozta meg, ahol az időpontokat a kezelés utáni fejésként adták meg, figyelmen kívül hagyva a száraz EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 5/7
időszak hosszát. A szárazon állás időszakában is napi két fejéssel számoltak, jóllehet az állatokat nem fejték meg. Az így kapott élelmezés-egészségügyi várakozási idő a kezelést követő 69 fejés, vagyis 34,5 nap volt. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai az élelmezés-egészségügyi várakozási időt a kezelést követő 35 napban javasolták megállapítani. A beterjesztési eljárás során a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak képviselője elismerte, hogy - van kiürülés a szárazon állás időszak alatt, - borjazás után a kiürülés gyorsabb, és - a borjazás után fejt tej élelmezés-egészségügyi várakozási ideje a száraz időszak hosszától függ. A tej élelmezés-egészségügyi várakozási idejének megadására két alternatíva került megfontolásra: 1. Borjazás utáni élelmezés-egészségügyi várakozási idő Az élelmezés-egészségügyi várakozási időnek a borjazás után fejésben történő megadására több (pl. 3) szárazon állás időszak kategóriát kell felállítani, ami a gyakorlatban nehezen valósítható meg. Ez néhány esetben még logikátlannak is tűnhet (két olyan élelmezés-egészségügyi várakozási idő összehasonlítása, melyeknél a szárazon állás időszak csak kissé eltérő, azonban különböző kategóriákba tartoznak). Ez több kategória, sőt az összes lehetséges szárazon állási időszak kategória felállításával kerülhető el. Ezt azonban lehetetlenség megvalósítani legelői körülmények között. 2. Kezelés utáni élelmezés-egészségügyi várakozási idő A tejben történő kiürülés két (vagyis a szárazon állás időszak alatti és a borjazást követő) fázisa kapcsolódik egymáshoz és ezért a kezelés utáni időn alapuló élelmezés-egészségügyi várakozási idő kiszámítása sokkal inkább megfelelőnek tekinthető, mivel ez a kiürülésnek mind a két fázisát figyelembe veszi. Az ebből származó élelmezés-egészségügyi várakozási idő minden állatra érvényes, függetlenül a szárazon állás időszak pontos időtartamától. A CVMP megfontolásai A tej élelmezés-egészségügyi várakozási idejének meghatározásáról szóló CVMP irányelv (EMEA/CVMP/473/98-FINAL) azt írja le, hogy hogyan kell meghatározni a tej élelmezésegészségügyi várakozási idejét szárazon álló tehének termékire vonatkozóan. Az irányelv azonban nem jelenti ki határozottan, hogy hogyan kell a levezetett élelmezés-egészségügyi várakozási időt megadni: kezelés utáni időként, vagy borjazás utáni időként. Az azonban egyértelmű, hogy a szárazon állás időszaknak a megadott élelmezés-egészségügyi várakozási idő részének kell lennie. Az irányelv szövegezéséből az a következtetés tűnik a leglogikusabbnak, hogy az élelmezés-egészségügyi várakozási időt borjazás utáni időként kell megadni egy meghatározott szárazon állás időszakra (tartományra) vonatkozóan. Ráadásul a gyógyszerkészítményekre vonatkozó EU jogszabályok (Rules Governing Medicinal Products in the European Union) 6C kötetében található, az állatgyógyászati készítmények termékjellemzőinek összefoglalójáról szóló irányelv arra utal, hogy az élelmezésegészségügyi várakozási időt szárazon álló tehén termékekre a rákövetkező borjazás időpontja határozza meg. A maradékanyagra vonatkozó adatokat elegendő számú korlátozott idő intervallumon belül ellő állatból kell nyerni. A megadott vizsgálatban a szárazon állás időszak jelentősen, 16-36 napos intervallumon belül változott. Az irányelv a TTSC módszert az állatokból származó maradvány adatokra vonatkozóan korlátozott időtartamú száraz időszakon belül javasolja használni, feltételezve azt, hogy a szárazon állási időszakok közötti korlátozott különbségeknek csak csekély hatása van a maradvány anyagokra. Annak a ténynek tulajdoníthatóan, hogy (1) a szárazon állás időszak széles tartományban mozgott és (2) hogy a tehenek tőgyének negyedéből jelentős maradékanyag kiürülés történt a szárazon állás időszakában, a szárazon állás időszaknak igenis jelentős hatása van a visszamaradt anyagra a borjazást követő első fejésnél ebben az esetben. EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 6/7
A fent említett okok miatt az irányelv megközelítése nem érvényes az ebben az esetben megadott adatállományra. Jóllehet az egyedi TTSC értékek kiszámíthatók, a TTSC adatok összessége azonban nem mutat normál vagy logaritmikus-normál eloszlást. Ezért az ilyen eloszlás alapján számított élelmezés-egészségügyi várakozási idő nagymértékben túlbecsült ebben az esetben. A TTSC módszer alkalmazása ott, ahol a TTSC-t kezelés utáni időként adják meg, önmagában nem rossz. A TTSC módszer előnye az, hogy a kiürülési görbe alakjának nincs jelentősége. Mivel azonban ebben az esetben a TTSC értékek a száraz időszaktól is függnek (pozitív trend), az eloszlás becslése érzékeny a vizsgálat tárgyából (bizonyos száraz időszakkal rendelkező tehenek) vett mintára. Az a megközelítés, miszerint az élelmezés-egészségügyi várakozási időt kezelés utáni időként adják meg, csak akkor fogadható el, ha a szárazon állási időszakok eloszlásából vett vizsgálati minta pontosan reprezentálja a gyakorlati körülmények közötti, valóságnak megfelelő szárazon állás időszak eloszlást. A megadott vizsgálat célja azonban csak a nagyon rövid száraz időszakkal rendelkező tehenek vizsgálata volt. Emiatt a vizsgálat elrendezése nem volt optimális erre a megközelítésre. Tehát a becsült élelmezés-egészségügyi várakozási idő némi, a szárazon állás időszak hosszától függő bizonytalanságot rejt magában. Ez a bizonytalanság indokolja egy kiegészítő biztonsági időtartam szükségességét. A bizottság áttekintette a 40 és 59 nap közötti száraz időszakkal végzett vizsgálatokat is. Minden egyes tehénnél a tej visszamaradt anyag tartalma a maximális maradék anyag határérték (MRL) alatt volt az ellés utáni első fejéskor. A bizottság úgy ítélte meg, hogy ezt a vizsgálatot is figyelembe kell venni az élelmezés-egészségügyi várakozási idő megállapításakor. A két vizsgálatból származó adatok elemzése nem volt lehetséges a rendelkezésre álló statisztikai módszerrel. Ezért a bizottság (1) az adagolást követő, a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által becsült 34,5 nap élelmezésegészségügyi várakozási időt és (2) hosszabb száraz időszakok eredményeit használva kombinálta a két vizsgálat eredményeit a biztonsági időtartam levezetéséhez. Elfogadásra került a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak képviselője által javasolt 1,5 napos biztonsági időtartam. Tehát a ajánlott élelmezés-egészségügyi várakozási ideje: - a borjazást követő 1 nap, ha a száraz időszak több, mint 5 hét; - a kezelést követő 36 nap, ha a száraz időszak 5 hét vagy rövidebb. 3. Következtetések A bizottság úgy ítélte meg, hogy az új vizsgálatból származó adatoknak a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai által végzett statisztikai elemzése, figyelembe véve (1) a szárazon állás időszaknak a TTSC értékektől való függőségének és a (2) a nagyon rövid száraz időszakú tehenek vizsgálatba történő beválogatásának együttes hatását, nem volt optimális. Ezért úgy ítélték meg, hogy egy biztonsági időtartamot is szükséges figyelembe venni az adatok módosításakor. A 40 és 58 nap közötti száraz időtartamú tejelő tehenekkel végzett első visszamaradt anyag vizsgálatot jól használhatónak ítélték meg a biztonsági időtartam terjedelmének megállapításához. A forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak képviselője által javasolt 1,5 napos biztonsági időtartamot a CVMP elfogadhatónak tekintette. Ezért az állatgyógyászati készítmények bizottsága (CVMP) a és a kapcsolódó találmányi nevek forgalomba hozatali feltételeinek módosítását javasolta abból a célból, hogy a tej élelmezésegészségügyi várakozási idejét a következőképpen rögzítsék: - a borjazást követő 1 nap, ha a szárazon állás időszak több, mint 5 hét; - a kezelést követő 36 nap, ha a szárazon állás időszak 5 hét vagy rövidebb. EMEA/CVMP/269630/2006-HU július 2006 7/7