Daganatok Kezelése Bödör Csaba I. sz. atológiai és Kísérleti Rákkutató Intézet 2017. november 30., ÁOK, III. bodor.csaba1@med.semmelweis-univ.hu
Daganatok kezelése: Terápiás modalitások Sebészi kezelés Sugárterápia Lokális kezelés Kemoterápia Hormonterápia Célzott terápia Immunterápia Szisztémás kezelés
Daganatok kezelése: Komplex megközelítés
Daganatok kezelése: Csapatmunka Onkoteam Optimális terápiás stratégia meghatározása Onkológus Radiológus Sebész atológus Genetikus szichológus Kuratív vs alliatív terápia
Daganatok kezelése: Klasszikus kezelési formák Kuratív vs alliatív sebészi beavatkozás Regionális nyirokcsómók eltávolítása atológus szerepe Ionizáló sugárzás DNS károsító hatása Műtétet követően, önállóan Kemoterápiával kombinálva Citosztatikus és citotoxikus szerek DNS károsító hatás, sejtciklus/osztódás gátlása Önállóan, egyéb modalitásokkal kombinálva
Daganatok kezelése: Klasszikus kezelési formák adjuváns, neoadjuváns, palliatív, (indukciós) T53 szerepe a kemoterápia hatékonyságában Szekunder malignitások? Alkilálószerek latinaszármazékok Antimetabolitok Antitumor antibiotikumok Növény alkaloidák Ciklusok és kombinációk l: CHO, BEACO Gyermekkori daganatok Kemoszenzítív és k.rezisztens daganatok
Daganatok kezelése: Stratégiák
Daganatok kezelése: recíziós Orvoslás Mindenkinek ugyanaz helyett Személyre szabott megközelítés
Daganatok kezelése: recíziós Orvoslás Mindenkinek ugyanaz helyett Személyre szabott megközelítés SZEMÉLYRE SZABOTT DAGANAT TERÁIA Molekuláris profil rognosztikus markerek Érzékenység/rezisztencia/ /mellékhatások: prediktív Megfelelő gyógyszer a megfelelő betegnek, a megfelelő dózisban, a megfelelő időben
Daganatok kezelése: A célzott terápia sikertörténete Krónikus myeloid leukémia (CML) Krónikus fázis Akcelerált fázis Blasztos krízis 3-5 év 3-6 hónap 3 hónap
Egyszer volt, hol nem volt hiladelphia hiladelphia, 1960 eter Novell és David Hungerford 7 CML-es beteg citogenetikai analízise hiladelphia kromoszóma felfedezése
Egyszer volt, hol nem volt Janet Rowley h kromoszóma analízise A hiladelphia kromoszóma a 9-es és 22-es kromoszómákat érintő reciprok transzlokáció eredménye 9 22 hiladelphia kromoszóma t(9;22)
Egyszer volt, hol nem volt BCR-ABL1 hiladelphia kromoszóma>> t(9;22) transzlokáció Mely gének érintettek?? abl (Abelson) gén a 9. kr. bcr (breakpoint cluster region) gén a 22. kr. bcr-abl1 fúziós gén 9 22 bcr abl hiladelphia chromosome by t(9;22)
A BCR-ABL1 onkoprotein hatásmechanizmusa BCR-ABL1 CBL CRK GRB-2 SOS I3K Ras Raf-1 Bcl-2 AKT MYC JUN MAK ERK Mek1 Vinculin FAK Talin F-aktin Túlélés roliferáció Migráció
Egyszer volt, hol nem volt Brian Druker Imatinib Célmolekula BCR-ABL1 Imatinib Kináz inhibítor könyvtár
Egyszer volt, hol nem volt Imatinib hiladelphia kromoszóma t(9;22) transzlokáció BCR-ABL fúziós gén B. Druker STI 571 Imatinib (Glivec) 1960 1973 1985 1995 2001
Egyszer volt, hol nem volt Imatinib Az áttörés BCR-ABL1 Imatinib CBL CRK GRB-2 SOS I3K Ras Raf-1 Bcl-2 AKT MYC JUN MAK ERK Mek1 Vinculin FAK Talin F-aktin Antiapoptózis roliferáció Sejtadhézió
Egyszer volt, hol nem volt Az áttörés 2001 Hatalmas siker 5 éves túlélés >80%! Minimális mellékhatások FDA eng. 2001 Glivec (Imatinib), Novartis Substrate bcr-abl IMATINIB IM AT Y Survival roliferation Migration Folyamatos kezelés 750.000 HUF/hó
Imatinib rezisztencia hiladelphia kromoszóma t(9;22) transzlokáció BCR-ABL1 fúziós gén B. Druker STI 571 Imatinib (Glivec) 1960 1973 1985 1995 2001
Imatinib rezisztencia > Személyre szabott terápia Fő mechanizmus: mutációk a BCR-ABL1 kináz doménben 1. Generáció BCR-ABL1 Imatinib generikumok 2. Generáció BCR-ABL1 Dasatinib 2. Generáció BCR-ABL1 Nilotinib Következő generáció: Bosutinib, onatinib
Személyre szabott terápia és molekuláris diagnosztika
A normál populációval megegyező várható túlélés!!
Kedvezőtlen kimenetel: ancreas daganatok
Daganatok kezelése: Új gyógyszerek/klinikai tanulmányok Hosszú, rögös út
Daganatok kezelése: Új gyógyszerek/klinikai tanulmányok Klinikai haszon, túlélésbeli előny bizonyítása (példa)
Daganatok kezelése: Új gyógyszerek/klinikai tanulmányok Klinikai haszon, túlélésbeli előny bizonyítása (példa) Szemben a legjobb elérhető standard kezeléssel pl. Új hatóanyagok, új kombinációk tesztelése Gyógyszer pozicionálása, végpontok meghatározása Beválasztási kritériumok FDA/EMEA engedélyezés, indikáció Hazai befogadás és finanszírozás ún. companion diagnosztika jelentősége
Daganatok kezelése: Új gyógyszerek/klinikai tanulmányok Monoklonális antitestek Kismolekulasúlyú gátlószerek ( kismolekulák ) Immuncheckpoint gátlószerek CAR T-sejt terápia Tumor vakcinák,
Daganatok kezelése: Új gyógyszerek/klinikai tanulmányok Monoklonális antitestek Kismolekulasúlyú gátlószerek ( kismolekulák )
Daganatok kezelése: Célzott terápiák mab-ok Rituximab anticd20 B-sejtes limfómák Trastuzumab antiher2 HER2+ emlőrák Cetuximab antiegfr nem kissejtes tüdőrák/vastagbélrák nib-ek Erlotinib EGFR nem kissejtes tüdőrák Gefitinib EGFR nem kissejtes tüdőrák Crizotinib ALK - nem kissejtes tüdőrák Vemurafenib BRAF melanoma Trametinib MET melanoma Sunitinib VEGF veserák Lapatinib Her2 HER2+ emlőrák
Daganatok kezelése: Célzott terápiák
Daganatok kezelése: Klonális heterogenitás Driver vs assenger mutációk
Daganatok kezelése: Klonális szelekció jelentősége Krónikus limfocitás leukémia (CLL) Kemoimmunoterápia (pl: R-FC) Rituximab (anti-cd20) + kemoth. Terápia 1 Terápia 2 Diagnózis Relapszus 1 Relapszus 2
Daganatok kezelése: Klonális szelekció jelentősége Terápia 1 Terápia 2 Terápia 3 pl. ibrutinib Diagnózis Relapszus 1 Relapszus 2 Relapszus 3
Daganatok kezelése: rotokollok, n-vonalbeli kezelések Gyógyszer pozicionálása a genetikai jellemzőknek megfelelően. Molekuláris diagnosztika (melyik gyógyszer hathat, melyik nem fog) Standard kezelés protokollok alapján Off-label kezelés
Daganatok kezelése: Melanoma célzott terápiája I. BRAF V600E mutació (~50%) BRAF gátlószerek (Vemurafenib, Dafrafenib) MEK gátlószerek (Trametinib) Rezisztencia: 6-9 hónap
Daganatok kezelése: Célzott terápia és Immunterápia Monoklonális antitestek Kismolekulasúlyú gátlószerek ( kismolekulák ) Immuncheckpoint gátlószerek CAR T-sejt terápia Tumor vakcinák,
Daganatok kezelése: Immunterápia Immunellenőrző pontok (checkpoint) szabályozása Gátlás feloldása
Daganatok kezelése: Immunterápia Immunellenőrző pontok (checkpoint) szabályozása Gátlás feloldása
Daganatok kezelése: Melanoma célzott terápiája II. BRAF és MEK gátlók Immuncheckpoint terápia
Daganatok kezelése: Immuncheckpoint terápia Egyéb daganatokban: nem kissejtes tüdőrák, veserák, fej-nyaki daganatok, Hodgkin limfóma, húgyhólyagrák MSI instabil daganatokban típustól függetlenül!
Daganatok kezelése: Immunterápia CAR T-sejt terápia (génterápia) Kiméra antigénreceptorral rendelkező T-sejtek
Daganatok kezelése: Immunterápia CAR T-sejt terápia (génterápia) Kiméra antigénreceptorral rendelkező T-sejtek
Daganatok kezelése: Immunterápia- CAR T-sejtek T cell CTL019 cell Lentiviral vector Native TCR Anti-CD19 CAR construct CD19 Dead tumor cell Tumor cell
Összefoglalás: Úton a precíziós daganatterápia felé 44