Összefoglaló közlemény Csolnoky Ferenc Kórház, Veszprém, Belgyógyászati és Anyagcsere Centrum, BBraun 3. Dialízisközpont, Veszprém Amit a metforminról még tudnunk kell Mácsai Emília dr. Összefoglalás A metformin adásának konvencionális ellenjavallata a vesefunkció-beszűkülés, a jelenlegi magyar gyógyszerelőirat kizárólag a Merckformin adását teszi lehetővé 45 ml/min/1,73 m2 egfr-értékig. Az újabb adatok szerint a metformin adása krónikus vesebetegségben (CKD 3a és b-ben, egfr 60 30 ml/min/1,73 m2) stabil veseműködésű betegeknek biztonságos, nem indokolt a laktátacidózistól való félelem. Nagy betegszámú obszervációs vizsgálatokban, előrehaladott veseelégtelenségben is jelentősnek találták a metfominkezelés alatt álló páciensek arányát, eközben nem tapasztaltak tömeges adverz eseményt. A laktátacidózist valószínűleg az egyéb súlyos társbetegség okozza, a metformin előnytelen hatása nem bizonyítható. Állatkísérletben ugyanakkor a metformin protektív volt a vesekárosító hatásokkal szemben. Farmakokinetikai sajátságai közül kiemelhető a fenforminhoz képest kevésbé lipofil karakter és a tubularis eliminációban szereplő transzportfehérje polimorfizmusából adódó individuális clearance-különbség. Kulcsszavak: metformin veseelégtelenségben, laktátacidózis, vesevédő hatás What else we need to know about metformin Summary: Impairment of renal function up till now was considered as conventional contraindication to metformin. According to the Hungarian labeling only Merckformin can be used between 45 60 ml/min/1.73 m2 egfr level. Recent data show that in patients with stable renal function metformin administration in CKD 3a and b (egfr 60 30 ml/min/1.73 m2) is safe, with no reason to fear of lactic acidosis. In patients with advanced renal failure several observational studies have found significant proportion of patients undergoing metfomin treatment without adverse event. Lactic acidosis is likely to be caused by the serious other concomitant diseases, disadvantageous effect of metformin has not been proven. However, animal studies of metformin found a direct protective effect against kidney damage, respectively. Among pharmacokinetic properties should be highlighted the less lipophilic character as compared to fenformin and tubular transport protein polymorphism resulting individual differences in elimination. Key words: metformin in renal failure, lactic acidosis, nephroprotection DIABETOLOGIA HUNGARICA 24 ( 1) 25 29. 2016. március Rövidítések CKD: krónikus vesebetegség (chronic kidney disease); COPD: krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease); egfr: becsült glomerularis filtrációs ráta (estimated glomerular filtration rate); MALA: metforminasszociált laktátacidózis; NHANES: National Health and Nutrition Examination Survey; NICE: National Institute of Clinical Excellence; OCT2: organikus kation transzporter-2 (enzim); PCOS: policisztás ovarium szindróma; T2DM: 2-es típusú cukorbetegség A metformin mint első választandó szer T2DM-ben A metformin kitüntetett szerepe a T2DM kezelésében 2006-tól vált széles körben elfogadottá. Számos újabb készítmény vonult be azóta a kli- nikai gyakorlatba, de egyöntetű vélemények szerint ma is az első választandó hatóanyag. Jól körvonalazottak a metformin szénhidrát-anyagcserét befolyásoló hatásai, a cardiovascularis halálozást csökkentő effektusa és tumorellenes aktivitása.1 Részletesen definiáltak az ellenjavallatok, a mel- 25
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám lékhatások, a speciális indikációk (PCOS, prediabetes). A magyar aktuális ajánlás nem teszi lehetővé általában a metformin veseelégtelenségben való alkalmazását, azonban nemrégiben a Merckformin törzskönyvi előirata változott, ez a gyógyszer adható 45 60 ml/min/1,73 m2 egfr között. A nemzetközi irodalomban nemrégiben több olyan közlemény jelent meg, amely engedékenyebb a metformin alkalmazhatóságának kérdésében. Az újabb brit álláspont (National Institute of Clinical Excellence NICE) szerint a metformin dózisát 45 ml/min/1,73 m2 alatt csökkenteni kell, 30 ml/min/1,73 m2 elérésekor pedig fel kell függeszteni az adását.2 Az sem zárható ki, hogy a metformin ez alatti egfr esetében is alkalmazható lesz, de még kevés az erre vonatkozó adat. Véleményük szerint stabil veseelégtelenségben a metformin biztonságosnak tartható, nem indokolt a korábbi konzervatív vélemény fenntartása a veseelégtelenség bármely stádiumában való ellenjavallatról. Az elmúlt 2-3 évben a közepes súlyosságú veseelégtelenségben is felmerült a metformin adása, a kanadai3 és ausztrál4 ajánlások már ezt fektették írásba. A veseelégtelen T2DM-es betegek számának növekedése felveti a számos előnyös tulajdonsággal rendelkező metformin használatának egyénre szabott liberalizálását egyéb populációkban.5 A korábbi magyar nefrológiai irodalomban már szerepelt ez a felvetés.6 Ezzel ellentétes vélemények szerint azonban a metformin veseelégtelen betegekben akár csökkentett dózisban való alkalmazása valószínűsíthetően megnövelné az adverz események rizikóját, ami nem áll arányban a nyerhető előnyökkel, nincs elég klinikai adat ebben a betegcsoportban való használatára. zötti periódusa) azt találták, hogy a 45 ml/min/1,73 m2 körüli egfr esetében a betegek 60%-a, a 30 ml/min/1,73 m2 egfr-értékű csoportban pedig a 20%-a kapott metformint.7 Francia keresztmetszeti vizsgálatban elemezték a T2DM miatt egy év alatt újonnan gondozásba kerülő betegek (n=3704) kezelésének alakulását a krónikus veseelégtelenség jelenlététől függően a diabetológiai szakrendelők és a háziorvosi praxisok gyakorlatában. A páciensek kétharmadának volt egfr-beszűkülése, életkoruk magasabbnak, diabetestartamuk hosszabbnak mutatkozott, ennek megfelelően a diabeteses szövődményeik is kifejezettebbek voltak, HbA1c-értékük pedig magasabb (7,5% vs. 7,1%) volt. A diabetológusok követték a veseelégtelen betegek 48,1%-át, valamint a normális vesefunkciójú páciensek 26%-át. Érdekesség volt, hogy a veseelégtelen betegek 47,6%-át nem látta még nefrológus. A metformint a kezelőorvosok ritkábban alkalmazták krónikus veseelégtelen betegeiknél (62% vs. 86%), de az átlagos napi dózisa 2000 mg volt. A 30 ml/min/1,73 m2 alatti egfr-értékkel jellemezhető páciensek kb. 33%-át ugyancsak ilyen metformindózissal kezelték orvosaik. Az egfr-csökkenéssel párhuzamosan az inzulinhasználat fokozatosan növekedett. A tanulmány ideje alatt a páciensek 34%-ánál módosították a kezelést, ami elsősorban a metformin dózisának csökkentését vagy a szer elhagyását jelentette, ugyanakkor a 30 ml/min/1,73 m2 egfr-értékkel rendelkező betegek körében csak 40%-uknál állították le a metformint. A diabetológusok hamarabb és nagyobb arányban függesztették fel a metformint veseelégtelenségben, súlyos egfr-beszűkülésben (a betegek 16,3%-a vs. 37,1%-a kapott metformint). Az OREDIA tanulmány legfontosabb megállapítása az, hogy bár mind a diabetológusok, mind a háziorvosok elméletileg tudatában vannak, hogy a veseelégtelenség kialakulása és progressziója szükségessé teszi az antidiabetikus kezelés adaptálását, ennek kivitelezése a hétköznapi gyakorlatban korántsem teljes.8 Újabb klinikai tapasztalatok a metformin alkalmazásáról egfr-csökkenés esetén Az idős, multimorbid betegek speciális csoportja: kerüljük a hypoglykaemiát A nemrégiben zárult amerikai népegészségügyi populációs felmérésben (NHANES 2011 2012 kö- Az említett amerikai felmérésben (NHANES 2001 2010) 1288 beteg HbA1c-értékét, kezelését és A korábbi ajánlások metforminra vonatkozó indikációs területének kiterjeszthetősége a CKD 3 betegcsoportra 26 Mácsai Emília
Amit a metforminról még tudnunk kell adatait tartósan követve a 65 év feletti csoportot egészségi állapot szerint 3 kategóriába sorolták. A gyenge általános állapotú páciensek az önellátást korlátozó, legalább két, a napi tevékenységet akadályozó súlyos betegségben szenvedtek, vagy dializált betegek voltak. A közepesen rossz státuszú páciensek legalább három krónikus betegséggel rendelkeztek (predialitikus fázisú krónikus veseelégtelenség, előrehaladott szívelégtelenség, oxigénterápiát igénylő COPD, mesztatizáló malignoma, súlyos kognitív deficiencia vagy depresszió, arthritis, coronariabetegség, stroke, vizelet-inkontinencia), vagy kettő, a napi aktivitást némileg gátló betegségük volt. A relatíve egészséges csoport ezektől mentes volt. Az egyes egészségügyi kategóriákba soroltak között nem mutatkozott különbség a 7% alatti HbA1c-vel jellemezhető betegek arányában (relatíve egészségesek: 62,8%, közepes állapotúak: 63%, rossz egészségi állapotúak: 56,4%). Ezen 7% alatti HbA1c-jű csoporton belül az inzulinnal vagy sulfanylureával kezelt betegek aránya is azonos volt az említett egészségügyi kategóriákban: 50,8 58,7 60%. A követés 10 éves időtartama alatt nem következett be változás a 7% alatti HbA1c-jű páciensek, sem ezen betegek hypoglykaemizáló szerekkel való kezelésének arányában. Mindez azt jelenti, hogy az idős, multimorbid betegeket talán szükségtelenül túlkezelik a diabetológiai klinikai gyakorlatban.9 Az OREDIA tanulmányban az idős, 75 év feletti betegek adatait külön elemezve 1168 beteg vizsgálatát végezték el, akiknek diabetese átlagosan 15,4 éve volt ismert, a macrovascularis szövődmények előfordulása 50% volt, egfr-értékük 43 ml/min/1,73 m2 körülinek, átlagos HbA1c-szintjük 7,4%-nak adódott. Ezen a betegcsoporton belül a páciensek 60%-ának (n=579) volt 7,5% alatti HbA1c-értéke, közülük 69% kapott inzulin secretagog szert vagy inzulint, ami a hypoglykaemia kockázatát jelentősen fokozta.10 Metforminasszociált laktátacidózis (MALA): véletlen egyidejűség vagy oki kapcsolat? A metformin, a veseelégtelenség és a laktátacidózis kapcsolatának újraértékelése egy 65 tanulmányt magában foglaló metaanalízis eredményének ismeretében merült fel. Az 1950 2014 közötti Összefoglaló közlemény angol nyelvű szakirodalom alapján 3 10/105 betegév volt a laktátacidózis incidenciája metformint használókon, ami nem mutatott különbséget az átlagos diabeteses háttérpopulációban megfigyelt gyakorisághoz képest. A szérum metformin- és laktátszintszintje sem volt emelkedettebb, ha 30 60 ml/min/1,73 m2 egfr-értékű betegeknél alkalmazták a metformint. Korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok veseelégtelen betegek metforminkezelésével kapcsolatban kialakuló laktátacidózisra, nem került sor randomizált, kontrollált tanulmányra sem a kis esetszám miatt. Mindezek ismeretében a legújabb amerikai álláspont szerint a metformin használatát dózisredukció és figyelmes betegkövetés mellett ki lehet terjeszteni a mérsékelt súlyosságú veseelégtelenséget mutató betegcsoportra is, tekintettel arra, hogy a megfigyeléses tanulmányok szerint a metforminszedéssel járó cardiovascularis előnyök ebben a populációban is érvényesülnek.11 Ausztrál adatbázis (1971 2011) elemzése alapján a MALA az esetek egynegyedében olyankor lépett fel, amikor a metformint valamilyen ellenjavallat fennállásakor adták, a páciensek háromnegyed részében pedig valamilyen, acidózist okozó súlyos társbetegség is jelen volt. A jelentett incidenciát 2,3/105 betegévnek találták.12 A metformin használatával kapcsolatos farmakovigilancia-riportokat 15 éves időtartamra vonatkozóan összesítették, majd kiválasztották azt az 56 esetet, amelyben az artériás ph <7,0 és a szérum laktátszintje 10 mmol/l feletti volt. A MALA eseteiben a túlélés 53%-nak bizonyult, sem a szérumlaktátszint, sem a ph nem függött össze a metformin szérumszintjével vagy a túléléssel. A laktátacidózist leggyakrabban provokáló társbetegség a szívelégtelenség, sepsis, COPD, májelégtelenség, pancreatitis, generalizált carcinoma és az alultápláltság volt.13 A metformin valószínűsíthető direkt kedvező hatása diabeteses nephropathiában a glomerulus és a tubulointerstitium szöveti átépülésére A metformin kísérletes körülmények között, egerekben képes volt az egyoldali ureterobstrukció után fellépő interstitialis fibrosis mérséklésére, ezt 27
DIABETOLOGIA HUNGARICA XXIV. évfolyam 1. szám a hatást az adenozin-monofoszfát aktiválta kináz (AMPK) aktivitásfokozódásával tartják magyarázhatónak.14 Sejttenyészetben a metformin a glomerularis membrán integritásában szerepet játszó, podocyták felszínén található podokalixin molekulák diabetesből eredő sérülésének regenerációját segíti elő.15 A metformin farmakokinetikája CKD-ben, az OCT2 (organikus kation transzporter 2) polimorfizmusának szerepe A metformin terápiás plazmaszintje 0,47 2,5 mg/l, felezési ideje 6,5 óra, csaknem teljesen renalis eliminációjú, a fenforminhoz képest gyorsabban választódik ki. Nem ismertek metabolitjai, nem kötődik fehérjékhez. Kevésbé lipofil, így a mitokondriummembránokhoz való kisebb kötődésből eredően az oxidatív foszforilációt kevésbé gátolja, kisebb a laktát oxidációjának a gátlása. A metforminszint és a laktátkoncentráció esettanulmányokban nem mutatott összefüggést, a fenformin viszont korrelált a szérum laktátértékével. Az újabb elemzések szerint a metforminszint nem emelkedik 30 ml/min/1,73 m2 egfr alatt, nem befolyásolja a keringő laktátszintet sem.16 A metformin clearance-e egészséges egyéneken 300 1000 ml/min, a kiválasztásában genetikai különbségek szerepét vetették fel a közelmúltban. Korábbi megfigyelések már jelezték, hogy a metformin hatása az esetek 36%-ában a szokásos dózisokban alkalmazva elmarad a várhatótól, de ennek a metforminrezisztenciának az oka nem volt ismert. A vesetubulusok OCT2 (organikus kation transzporter 2 fehérje) enzimjének polimorfzmusát 23 egészséges egyénben vizsgálva a homozigóta (808G/G; n=14) és a heterozigóta (808G/T; n=9) genotípusú egyének között szignifikáns különbséget találtak a metformin clearance-ében és tubularis szekréciójában. A heterozigóta egyének gyorsabban eliminálták a metformint, egyszeri 850 mg tesztdózis bevételét követően a szérumkoncentráció kevésbé emelkedett meg. Ez alapján felvetődik annak a jövőbeli lehetősége is, hogy a metformint az említett genetikai konstelláció függvényében a CKD 4 stádiumú veseelégtelen betegek esetében is alkalmazzuk.17 Segítséget jelenthetne a metformin szintjének a 28 Mácsai Emília testfolyadékokban való mérése, azonban ez egyelőre csak folyadékkromatográfia tandem tömegspektrometriás (LC-MS/MS) módszerrel lehetséges, ami a mindennapi gyakorlatban rutinszerűen nem alkalmazható. Lehetséges következtetések A 60 30 ml/min/1,73 m2 egfr-tartományban nem indokolt a metformin okozta laktátacidózistól való félelem. Gondosan tekintsük át a szokásos ellenjavallatokat (krónikus alkoholintoxikáció, súlyos májelégtelenség, COPD, pancreatitis, alultápláltság, szívelégtelenség), és figyeljünk az esetleges pl. gastrointestinalis mellékhatásokra. Stabil állapotú betegünknél is rendszeres monitorozás, egfr-ellenőrzés szükséges. Fel kell hívnunk a figyelmet a metformin elhagyását vagy szüneteltetését szükségessé tevő állapotokra, pl. súlyos infektív folyamatok, általában akut betegségek, kontrasztanyagok adása. Idős betegek klinikai előnyökkel nem járó túlságosan agresszív kezelését kerüljük. A metformint mindenkor az érvényben lévő magyar törzskönyvi előiratoknak megfelelően alkalmazzuk; amíg további változás nincs, kizárólag a Merckformint adhatjuk a 45 60 ml/min/1,73 m2 egfr-tartományban (CKD 3a státusz), a laktátacidózis rizikóját növelő tényezők hiányáról megbizonyosodva, 500 mg vagy 850 mg napi egyszeri kezdődózisban, amelyet a veseműködés 3-6 havonta végzett monitorozása mellett napi 2 500 mg-ra növelhetünk. Közlésre érkezett: 2015. november 19. Közlésre elfogadva: 2016. január 22. A levelezésért felelős szerző: Dr. Mácsai Emília Csolnoky Ferenc Kórház, Veszprém, Belgyógyászati és Anyagcsere Centrum 8200 Veszprém Kórház u. 1. E-mail: macsaim1@gmail.com
Amit a metforminról még tudnunk kell Irodalom 1. Gerő L: Metforminkezelés a mindennapi orvosi gyakorlatban régi és új szempontok. Diabetologia Hungarica 2012; 20: 264-271. 2. Chowdhury TA, Wright R, Yaqoob MM: Using metformin in the presence of renal disease. BMJ 2015; 14;350:h1758. doi: 10.1136/bmj.h1758 3. Booth G, Cheng AY: Canadian Diabetes Association 2013 clinical practice guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can J Diabetes 2013; 37(Suppl 1): S61-S68. 4. The Royal Australian College of General Practitioners: General practice management of type 2 diabetes. 2014-2015. http://www.racgp.org.au/yourpractice/guidelines/diabetes/. Accessed February 22, 2015. 5. Stanton RC: Metformin use in type 2 diabetes mellitus with CKD: Is it time to liberalize dosing recommendations? Am J Kidney Dis 2015; 66(2): 193-195. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.04.001 6. Balogh Z, Mátyus J: Proposal for the modification of metformin use in patients with chronic kidney disease. Orv Hetil 2012; 153(39): 1527-1535. 7. Flory JH, Hennessy S: Metformin use reduction in mild to moderate renal impairment: possible inappropriate curbing of use based on food and drug administration contraindications. JAMA Intern Med 2015; 175(3): 458-459. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.6936 8. Penfornis A, Blicklé JF, Fiquet B, Quéré S, Dejager S: How are patients with type 2 diabetes and renal disease monitored and managed? Insights from the observational OREDIA study. Vasc Health Risk Manag 2014; 10: 341-352. doi: 10.2147/VHRM.S60312.eCollection 2014 9. Lipska KJ, Ross JS, Miao Y, Shah ND, Lee SJ, Steinman MA: Potential overtreatment of diabetes mellitus in older adults with tight glycemic control. JAMA Intern Med 2015; 175(3): 356-362. doi: 10.1001/ jamainternmed.2014.7345 Összefoglaló közlemény 10. Penfornis A, Fiquet B, Blicklé JF, Dejager S: Potential glycemic overtreatment in patients 75 years with type 2 diabetes mellitus and renal disease: experience from the observational OREDIA study. Diabetes Metab Syndr Obes 2015; 8: 303-313. doi: 10.2147/DMSO.S83897.eCollection 2015 11. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK: Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014; 312(24): 2668-2675. 12. Huang W, Castelino RL, Peterson GM: Adverse event notifications implicating metformin with lactic acidosis in Australia. J Diabetes Complications 2015; pii: S1056-8727(15)00226-3. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2015.06.001 13. Kajbaf F, Lalau JD: The prognostic value of blood ph and lactate and metformin concentrations in severe metformin-associated lactic acidosis. BMC Pharmacol Toxicol 2013; 14: 22. doi: 10.1186/2050-6511-14-22 14. Cavaglieri RC, Day RT, Feliers D, Abboud HE: Metformin prevents renal interstitial fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction. Mol Cell Endocrinol 2015; 412: 116-122. doi: 10.1016/j.mce.2015.06.006 15. Zhai L, Gu J, Yang D, Wang W, Ye S: Metformin ameliorates podocyte damage by restoring renal tissue podocalyxin expression in type 2 diabetic rats. J Diabetes Res 2015; 2015: 231825. doi: 10.1155/2015/231825 16. Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK: Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA 2014; 312(24): 2668-2675. 17. Chen Y, Li S, Brown C, Cheatham S, Castro RA, Leabman MK, et al.: Effect of genetic variation in the organic cation transporter 2 on the renal elimination of metformin. Pharmacogenet Genomics 2009; 19(7): 497-504. 29
Reflektorfényben a 500 mg 750 mg 1000 mg 2-es típusú diabétesz és prediabétesz kezelésére is alkalmazható! Új terápiás javallat: PREDIABÉTESZ KRITÉRIUM IGT (károsodott glükóztolerancia) IFG (emelkedett éhgyomri plazma glükózszint) HbA1c 6 % +1 kockázati tényező PREDIABÉTESZ KOCKÁZAT TÉNYEZŐI: elhízottak (BMI 30kg/m2) 60 évesnél fiatalabbak korábban lezajlott terhességi cukorbetegség (gesztációs diabetes). A 2-ES TÍPUSÚ DIABETES MELLITUS TOVÁBBI KOCKÁZATI TÉNYEZŐI: fizikai aktivitás hiánya elsőfokú rokonnál előforduló cukorbetegség magas kockázatú etnikum (pl. afro-amerikai, latin, indián, ázsiai amerikai, óceániai) magas vérnyomás ( 140/90 Hgmm vagy hipertónia terápia) emelkedett trigliceridek, csökkent HDL koleszterinszint nők policisztás ovárium szindrómával (PCOS) egyéb, inzulinrezisztenciával kapcsolatos klinikai állapot (súlyos mértékű obesitas, acanthosis nigricans) kórtörténetben szereplő kardiovaszkuláris betegség. Referencia: Merckformin XR SPC (2015. december 2.) Hatóanyag: metformin-hidroklorid ATC: A10BA02 Terápiás javallatok: 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőttek esetén, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem eredményezi a szénhidrátanyagcsere megfelelő kontrollját. A Merckformin XR alkalmazható monoterápiában, más orális antidiabetikummal vagy inzulinnal kombináltan. A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszes betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsőként metformin-terápiában részesültek. 2-es típusú diabetes mellitus megelőzésére azoknál a prediabéteszes betegeknél, akiknél legalább egy további kockázati tényező is fennáll, és az életmódbeli változás önmagában nem eredményezett megfelelő glikémiás kontrollt. Prediabétesz kockázati tényezők: Metformin adása 2-es típusú diabetes mellitus megelőzésérére megfontolandó azoknál, akiknél IGT (károsodott glükóztolerancia), IFG (emelkedett éhgyomri plazma glükózszint) vagy HbA1c 6 % áll fenn, különösen, ha elhízottak (BMI 30kg/m2) 60 évesnél fiatalabbak korábban lezajlott terhességi cukorbetegség (gesztációs diabetes). A 2-es típusú diabetes mellitus további kockázati tényezői: fizikai aktivitás hiánya elsőfokú rokonnál előforduló cukorbetegség magas kockázatú etnikum (pl. afro-amerikai, latin, indián, ázsiai amerikai, óceániai) magas vérnyomás ( 140/90 Hgmm vagy hipertónia terápia) emelkedett trigliceridek, csökkent HDL koleszterinszint nők policisztás ovárium szindrómával (PCOS) egyéb, inzulinrezisztenciával kapcsolatos klinikai állapot (súlyos mértékű obesitas, acanthosis nigricans) kórtörténetben szereplő kardiovaszkuláris betegség. Adagolás: Monoterápiaként vagy egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva: Olyan betegek esetén, akiket metformin-hidrokloriddal most kezdenek el kezelni, a szokásos kezdő adag naponta egyszer egy Merckformin XR 500 mg retard tabletta az esti étkezés során bevéve. 10 15 nap után az adagolást a vércukorszint mérések eredménye alapján kell módosítani. Az adagok lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális dózis napi 4 tabletta a Merckformin XR 500 mg-os retard tabletta az esti étkezés során bevéve. Az adagolást 10 15 naponként 500 mg-mal javasolt emelni, legfeljebb napi 2000 mg-ig, a napi egyszeri, az esti étkezéssel együtt történő bevétellel. Amennyiben a Merckformin XR 500 mg retard tabletta napi egyszeri adagolásával, 2000 mg maximális napi dózissal nem érhető el a glikémiás kontroll, akkor a Merckformin XR 1000 mg retard tabletta napi kétszeri adagolását kell megfontolni, figyelembe véve mindkét dózis étellel együtt történő bevételét a reggeli és az esti étkezés során. Ha a glikémiás kontroll még mindig nem érhető el, a betegeket standard metformin-hidroklorid tablettára kell átállítani 3000 mg maximális napi dózisig..a Merckformin XR 750 mg retard tabletta azoknak a betegeknek javasolt, akiket már metformin tablettával kezelnek (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású tabletta). A Merckformin XR 750 mg kezdő dózisának azonosnak kell lenni a már alkalmazott metformin (retard vagy azonnali hatóanyag-leadású tabletta) napi mennyiségével, ami nem haladhatja meg a napi 1500 mg-ot, az esti étkezéssel történő bevétellel. 10-15 nap után javasolt a Merckformin XR 750 mg retard tabletta dózisát a vércukorszint-mérések eredménye alapján ellenőrizni. A Merckformin XR 1000 mg retard tabletta olyan betegek fenntartó kezelésére tervezett készítmény, akik jelenleg 1000 mg vagy 2000 mg metformin-hidroklorid terápiában részesülnek. Átálláskor a Merckformin XR 1000 mg retard tabletta napi dózisának azonosnak kell lennie a metformin-hidroklorid jelenlegi dózisával. Amennyiben a Merckformin XR 1000 mg retard tabletta napi egyszeri adagolásával, 2000 mg maximális napi dózissal nem érhető el a glikémiás kontroll, akkor napi kétszeri adagolást kell betervezni, figyelembe véve mindkét dózis étellel együtt történő bevételét a reggeli és esti étkezés során. Ha a glikémiás kontroll még mindig nem érhető el, a betegeket standard metformin-hidroklorid tablettára kell átállítani 3000 mg maximális napi dózisig. A 2000 mg napi dózisnál nagyobb adaggal kezelt betegek esetén nem javasolt az átállítás Merckformin XR retard tablettára. Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást, akkor abba kell hagyni a korábbi szer szedését és Merckformin XR 500 mg retard tablettával kell kezdeni a titrálást a fenti javallat szerint. Kombináció inzulinnal: A metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiaként a vércukorszint jobb beállítása érdekében. Idősek: A csökkent vesefunkció lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. Rendszeres vesefunkció-ellenőrzés szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegek: A metformin közepesen súlyos (3a státusz) vesekárosodás (kreatinin clearance [CrCl] 45-59 ml/perc közötti érték vagy a becsült glomeruláris filtrációs ráta [egfr] 45-59 ml/perc/1,73 m2) esetén csak a laktát acidózis kockázatát növelő egyéb feltételek hiányában, a következő dózis módosítások esetén alkalmazható: A kezdő adag 500 mg vagy 750 mg metformin-hidroklorid naponta egyszer. A maximális adag naponta 1000 mg. A veseműködést gondosan ellenőrizni kell (3-6 havonta). Amennyiben a CrCl < 45 ml/perc vagy az egfr < 45 ml/perc/1,73 m2 alá esik, a metformin adását azonnal abba kell hagyni. Szívműködés: Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható. Gyermekek és serdülők: Adatok hiányában a Merckformin XR alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Diabéteszes ketoacidózis, diabéteszes prekóma. Közepesen súlyos (3b státusz) és súlyos veseelégtelenség vagy kóros veseműködés (kreatinin clearance < 45 ml/perc vagy egfr < 45 ml/perc/1,73 m2).akut állapotok, melyek megváltoztathatják a veseműködést, mint: dehidráció, súlyos infekció, sokk. Akut vagy krónikus betegségek, melyek szöveti hipoxiát okozhatnak, mint pl.: dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, nemrégiben lezajlott miocardialis infarktus, sokk. Májelégtelenség, akut alkohol intoxikáció, alkoholizmus. Szoptatás, terhesség. Mellékhatások: Nagyon gyakori: gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, étvágytalanság. Ezek a nemkívánatos mellékhatások leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. Az adag lassú emelése szintén javítja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. Gyakori: megváltozott ízérzés. Rendszeres vesefunkció ellenőrzés szükséges! Tárolás: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Megjegyzés: (egy keresztes). Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Forgalomba hozatali eng. számai: OGYI-T-5157/13-14 (XR 500 mg), OGYI-T-5157/04-06 (XR 750 mg), OGYI-T-5157/15-16 (XR 1000 mg). Szöveg ellenőrzésének dátuma: 2015. december 2. KÉRJÜK, OLVASSA EL A RÉSZLETES ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁST! www.ogyei.gov.hu Rövídített alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: 2015-12-14. Ár: OEP által nem támogatott termék Merck Kft. 1117 Budapest, Október huszonharmadika utca 6 10. Telefon: 463 8100 Fax: 463 8174 Web: www.merck.hu E-mail: orvosinformacio@merck.hu MSME15/160121 Merckformin XR, Merckformin XR 500 mg retard tabletta, Merckformin XR 750 mg retard tabletta, Merckformin XR 1000 mg retard tabletta