Magyar Sebészet 2012; 65(1): 3 8 DOI: 10.1556/MaSeb.65.2012.1.1 EREDETI KÖZLEMÉNY Gyomortumorok őrszemnyirokcsomó-jelölésének prospektív, összehasonlító vizsgálata submucosus kontra subserosus jelölés Prospective comparative study of sentinel lymph node mapping in gastric cancer Submucosal versus subserosal marking method TÓTH DEZSŐ 1,@, KATHY SÁNDOR 1, CSOBÁN TIBOR 1, KINCSES ZSOLT 1, TÖRÖK MIKLÓS 2, PLÓSZ JÁNOS 3, DAMJANOVICH LÁSZLÓ 4 Kenézy Kórház Rendelőintézet Egészségügyi Szolgáltató Nonprofit Kft., Debrecen 1 Általános Sebészeti Osztály (osztályvezető főorvos: Dr. Kincses Zsolt) 2 Patológiai Osztály (osztályvezető főorvos: Dr. Kovács Ilona) 3 Belgyógyászati Osztály (osztályvezető főorvos: Dr. Bodnár Zoltán) 4 Debreceni Egyetem Orvos- és Egészségtudományi Centrum, Sebészeti Intézet, Debrecen (intézetvezető: Dr. Damjanovich László) Bevezetés: Gyomorrák miatt operált betegek közel 40 százaléka feleslegesen esik át kiterjesztett nyirokcsomó-dissectión R0 resectio során. Sikeres sentinelnyirokcsomó-biopszia segíthet elkerülni ezt, így csökkenthető a műtéti morbiditás és mortalitás. A gyomortumorok őrszemnyirokcsomójának jelölésére számos metódus ismert. Anyag és módszerek: 40 betegnél történt gyomorresectio vagy teljes gyomoreltávolítás sentinel-nyirokcsomó kék festékkel történő jelölésével és módosított D2-es lymphadenectomiával. 16 betegnél (A csoport) a festék injektálását endoscopos végezte submucosusan, míg 24 beteg (B csoport) őrszemnyirokcsomó-jelölése a sebész által történt subserosusan. Az intraoperatív jelölést és a lymphadenectomiát egyazon sebész felügyelte. Eredmények: A 40 beteg vonatkozásában összesen 795 nyirokcsomó került eltávolításra és szövettani vizsgálatra. Az A csoportban betegenként átlagosan 4,1, a B csoportban 4,8 nyirokcsomó jelölődött meg a kék festékkel. A találati arány 100%-nak (A csoport), illetve 96%-nak (B csoport) bizonyult. Az álnegatív arány az endoscopos jelölés során 0%-nak, míg a subserosus jelölés után 7,7%-nak igazolódott. A submucosus jelölés specificitása és szenzitivitása egyaránt 100%, a subserosus vizsgálat specificitása 100%, szenzitivitása 92,3% lett. A kétfajta jelölési metódus 90% konfidencia-intervallumnál ekvivalensnek bizonyult a találati arány, a szenzitivitás és a specificitás tekintetében. Következtetések: Eredményeink alapján a kizárólagosan kék festékkel történő őrszemnyirokcsomó-jelölés biztonságos eljárásnak bizonyult, magas specificitása és szenzitivitása miatt alkalmazhatónak tűnik T1-es és T2-es tumorok műtétei során. Kulcsszavak: gyomortumor, őrszemnyirokcsomó-biopszia, patentkék festék, szenzitivitás és specificitás Background: Forty percent of patients with gastric cancer undergo unnecessary extended lymph node dissection which may result in higher rate of morbidity and mortality. Successful sentinel lymph node (SLN) mapping may help to reduce the number of extended lymphadenectomy. Various marking methods are in use to detect the sentinel lymph node in gastric cancer. Methods: Forty consecutive patients underwent open gastric resection with blue dye mapping and modified D2 lymph node dissection. Sixteen patients (group A) were marked submucosally with endoscopy and 24 patients (group B) were labelled by the surgeon subserosally. The staining method and the lymphadenectomy were supervised by the same surgeon. Results: A total of 795 lymph nodes were removed and examined. The mean number of blue nodes was 4.1 per patient in group A and 4.8 in group B. The false negative rate was 0% in group A and 7.7% in group B. The sensitivity and specificity of SLN mapping was 100% in the submucosal group. The specificity of subserosal marking method was 100%, while the seínsitivity was 92.3%. Submucosal and subserosal marking methods were proven to be equivalent in detection rate, sensitivity and specificity based on 90% confidence interval of the ratio of indicators. Conclusions: Our results suggest that sentinel lymph node mapping with blue dye alone represents a safety procedure and seems to be adaptable with high sensitivity and specificity, especially in cases of T1 and T2 tumors. Keywords: gastric cancer, sentinel lymph node biopsy, patent blue V, sensitivity and specificity Beérkezett: 2011. november 28.; elfogadva: 2012. január 17. @ Levelezési cím/corr. address: Dr. Tóth Dezső, Kenézy Kórház Rendelőintézet Egészségügyi Szolgáltató Nonprofit Kft., Általános Sebészeti Osztály, 4043 Debrecen, Bartók B. út 2 26., Tel.: +36 30 938 8867, Fax: +36 52 511 797, E-mail: detoth@gmail.com ISSN 0025-0295 2012 Akadémiai Kiadó, Budapest
4 Tóth D. és mtsai Bevezetés A nyirokcsomóáttét jelenléte a legfontosabb prediktív faktor a túlélés tekintetében a kuratív gyomorresectiót követően. 1,2 Nyugat-Európában a betegek jelentős részének, közel 40%-ának a gyomortumor műtétének időpontjában nincs nyirokcsomó-érintettsége. 3 Emiatt a betegek több mint egyharmada feleslegesen esik át kiterjesztett nyirokcsomó-dissectión. Több közlemény is igazolta a D2-es lymphadenectomia magasabb perioperatív morbiditását és mortalitását a D1 dissectióval szemben. 4 6 Egy sikeres őrszemnyirokcsomó-jelölés segíthet meghatározni azon betegek csoportját, akiknél elkerülhető a kiterjesztett nyirokcsomó-dissectio. A sentinelnyirokcsomó-biopszia már elfogadott, standard eljárás az emlőtumorok és a melanoma malignum műtéte során. 7,8 Számos japán és jóval kisebb számú nyugateurópai közlemény igazolta az őrszemnyirokcsomó-biopszia magas találati arányát (>95%) és a 90 95%-os szenzitivitását gyomortumorok műtéte kapcsán. 9 13 A sentinelnyirokcsomó jelölésének számos módja lehetséges, összehasonlításukról azonban a kelet-európai régióban nem született közlemény. Jól ismert a gyomortumorok fenotípus - különbsége az ázsiai és európai lakosság körében. 14 16 Magyarországon első alkalommal vizsgáltuk a kizárólagosan kék festékkel történő sentinelnyirokcsomó-jelölést prospektív, összehasonlító, standardizált vizsgálat keretében. 2. ábra. Őrszemnyirokcsomó festődése subserosus jelölést követően Anyag és módszerek 3. ábra. Módosított D2-es lymphadenectomia 1. ábra. Őrszemnyirokcsomó festődése submucosus jelölés után A prospektív kontrollált vizsgálat 2008. február és 2011. április között történt a Hajdú-Bihar Megyei Kenézy Gyula Kórház Általános Sebészeti Osztályán, Debrecenben. 42 beteg esett át gyomortumor miatt gyomorresectión vagy gastrectomián, kék festékkel történő őrszemnyirokcsomójelölésen és módosított D2-es lymphadenectomián (1 3. ábra). A vizsgálat kizáró kritériuma a cardiatumor, a recidív tumor, a távoli áttét és a környező szervekre történő tumoros terjedés (T4) volt. Két beteg nem került be a vizsgálatba, mivel esetükben a posztoperatív szövettani vizsgálat T4a tumort igazolt. Felső medián laparotomiát követően 4 0,5 ml kék festék (Bleu Patenté V Sodique Guerbet 2,5%, F-95943 Roissy CdG, cedex, France) injektálása történt a tumor köré, annak négy kvadránsába. Az első 16 beteg esetében a jelölést endoscopos végezte submucosusan, míg 24 betegnél a jelölést a sebész subserosusan. Tíz perccel a jelölést követően a kékre festődött nyirokcsomók helyzetét rögzítettük, majd elvégeztük a gyomor adott műtétét és a módosított D2-es lymphadenectomiát. A festési eljárás és maga a lymphadenectomia egyazon sebész jelenléte mellett történt. Az eltávolított nyirokcsomók számozása a Japanese Classification of Gastric Carcinoma 17 szerint
Gyomortumorok őrszemnyirokcsomó-jelölése 5 1. táblázat. A gyomortumorok jellemzői és nyirokcsomóstátusza. A TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. Ed. L. H. Sobin, Ch. Wittekind. 2002 alapján Betegszám 40 A tumor elhelyezkedése (harmad) Felső 8 Középső 10 Alsó 22 Az invázió mélysége T1 10 T2 11 T3 19 Nyirokcsomó-érintettség N0 17 N1 13 N2 8 N3 2 Az eltávolított nyirokcsomók száma 795 Átlagos nyirokcsomószám 19,9 (10 38) Az eltávolított őrszemnyirokcsomók száma Az átlagosan eltávolított őrszemnyirokcsomók száma 170 4,25 (1 15) történt. Az őrszemnyirokcsomókat intraoperatív fagyasztott metszetben vizsgáltuk, illetve posztoperatívan a nyirokcsomók rutinszerűen 2-3 mm-es vastagságban kerültek felvágásra és haematoxylin-eosin-festésre. Bizonyos esetekben (pecsétgyűrűsejtes tumor) immunhisztokémiai vizsgálatot is végeztünk (DAKO Monoclonal Mouse Anti- Human Cytokeratin; clone AE1/AE3; dilution 1:30; Dakocytomation; Glostrup; Denmark). Csak a negatív őrszemnyirokcsomókat vizsgáltuk micrometastasis szempontjából. A sentinelnyirokcsomó-jelölés találati arányát a sikeres nyirokcsomó-jelölés és az összes jelölés hányadosaként számítottuk. A szenzitivitást a pozitív őrszem-nyirokcsomójú betegek száma és a szövettanilag igazolt, tumorosan érintett nyirokcsomójú betegek számának aránya adta. Az álnegatív arányt 100%-os szenzitivitás jelentette. A specificitást a negatív sentinel-nyirokcsomójú, a szövettanilag is negatív sentinel-nyirokcsomójú és az álpozitív betegek számának összegének hányadosa alapján számítottuk. A negatív prediktív érték egyenlő a negatív eredmények, valamint a negatív és álnegatív esetek összegének hányadosával, míg a pozitív prediktív érték a pozitív esetek száma osztva a pozitív esetek és álpozitív esetek összegével. A submucosus és a subserosus jelölés összehasonlítása 90%-os konfidencia-intervallumos ekvivalenciavizsgálattal történt. Az átlagos utánkövetés 19 (1 39) hónap volt. Eredmények A 40 vizsgált betegből 21 volt nő, 19 férfi, átlagéletkoruk 64,1 (50 80), átlagos testtömegindexük 22,6 (17,1 27,6) volt. Pecsétgyűrűsejtes tumort 15, közepesen differenciált adenocarcinomát 18, rosszul differenciált adenocarcinomát 7 esetben észleltünk. A daganat 8 esetben felső harmadi, 10 esetben középső harmadi, 22 esetben alsó harmadi elhelyezkedésű volt. Invázió tekintetében 10 esetben T1-es, 11 esetben T2-es, 19 esetben T3-as tumort operáltunk. Teljes gyomoreltávolításra 14, distalis gyomorresectióra 26 esetben kényszerültünk. Összesen 795 nyirokcsomót távolítottunk el és küldtünk szövettani vizsgálatra, ez betegenként átlagosan 19,9 (10 38) eltávolított nyirokcsomónak felel meg. Átlagosan 4,25 nyirokcsomó jelölődött meg kék festékkel (1 2. táblázat). A 40 betegből 39 esetben volt sikeres az őrszemnyirokcsomó-jelölés, így a találati arány 97,5%-nak igazolódott. A betegek 42,5%-ánál (17 eset) nem találtunk nyirokcsomóáttétet sem a sentinel-, sem a nonsentinel-nyirokcsomókban. 16 betegnél mind az őrszemnyirokcsomó, mind a nem őrszemnyirokcsomók áttétmentesnek igazolódtak, illetve 1 esetben nem jelölődött az őrszemnyirokcsomó, de ez a beteg is nyirokcsomó-negatív lett. A fennmaradó 23 nyirokcsomó-pozitív betegből 22 esetben a sentinel-nyirokcsomó is pozitív volt, illetve 1 esetben csak a nonsentinel-nyirokcsomó bizonyult pozitívnak. Így az álnegatív ráta 4,3% lett, a szenzitivitás 95,7%, a specificitás 100%, a számított negatív prediktív érték 94,1%, míg a pozitív prediktív érték 100% (3. táblázat). 2. táblázat. A gyomortumorok jellemzői a jelölés típusának megfelelően. A TNM Classification of Malignant Tumours. 6th ed. Ed. L. H. Sobin, Ch. Wittekind. 2002 alapján Submucosus Subserosus Betegszám 16 24 A tumor elhelyezkedése (harmad) Felső 4 4 Középső 4 6 Alsó 8 14 Az invázió mélysége T1 4 6 T2 2 9 T3 10 9
6 Tóth D. és mtsai 3. táblázat. A kizárólagosan kék festékkel történő őrszemnyirokcsomó-jelölés eredménye Találati arány (%) 39/40 (97,5%) Álnegatív arány 1/23 (4,3%) Szenzitivitás (%) 22/23 (95,7%) Specificitás (%) 16/16 (100%) Negatív prediktív érték (%) 16/17 (94,1%) Pozitív prediktív érték (%) 22/22 (100%) Az őrszemnyirokcsomó az esetek 56%-ában (22 eset) a D1-es, 33%-ában (13 eset) mind a D1-es, mind a D2-es, 11%-ban (4 eset) pedig csak a D2-es compartmentben volt fellelhető. A 23 nyirokcsomó-pozitív betegből 6 esetben (26%) csak és kizárólag az őrszemnyirokcsomó volt pozitív, ebből a 6-ból 2 esetben az őrszemnyirokcsomó a D2-es compartmentben helyezkedett el. A maradék 17 nyirokcsomó-pozitív beteg közül az esetek közel felében (8/17) csak a D1-es nyirokcsomók voltak érintettek, míg az esetek másik felében (9/17) a D1-es és D2-es compartmenthez tartozó nyirokcsomók is érintettek voltak. A T1-es tumorok esetén (10 eset) mind az őrszem, mind a többi nyirokcsomó áttétmentesnek igazolódott. A T2-es csoportban 2/11 esetben csak a sentinel-nyirokcsomó volt érintett, míg 6/11 esetben az őrszemnyirokcsomó mellett volt még metastaticus nyirokcsomó, illetve 3 betegnek nem volt nyirokcsomóáttéte. A 19 T3-as esetből csak 5 eset (26,3%) volt nyirokcsomó-negatív. Az egyetlen álnegatív betegnek T3-as tumora volt, 3-as gradusszal, perineuralis invázióval. A műtétnél a később áttétesnek bizonyult nonsentinel-nyirokcsomó makroszkóposan tumorosnak imponált. A 16 jelölődött nyirokcsomó-negatív betegnél csak a sentinel-nyirokcsomókat vizsgáltuk micrometastasis tekintetében, valamennyi negatív lett. A submucosus és a subserosus jelölés a találati arány, a szenzitivitás, a specificitás és a pozitív prediktív érték tekintetében egyenlőnek bizonyult (4. táblázat). A kék festékkel történő jelölésnek mellékhatásai nem voltak, a betegek intra- és posztoperatív periódusa eseménytelenül zajlott. Nem észleltünk sem korai, sem késői komplikációt. A 19 hónapos átlagos utánkövetés során hat beteget vesztettünk el tumoros progresszió miatt. Négy betegnek volt T3-as tumora lymphovascularis invázióval, illetve kettőnek T2-es pecsétgyűrűsejtes carcinomája. Mind a hat betegnél pozitív őrszemnyirokcsomókat találtunk, négy esetben azonban csak a sentinel-nyirokcsomó volt pozitív. Megbeszélés A két legnagyobb európai prospektív randomizált vizsgálat igazolta, hogy gyomortumor műtéte során a kiterjesztett D2-es lymphadenectomiának magasabb a morbiditása, mortalitása, mint a D1-es lymphadenectomiának. 4,5 Amellett, hogy ismertek ezeknek a vizsgálatoknak a kritikai elemzései, azt is tudjuk, hogy Nyugat-Európában a betegek 40%-a szükségtelenül esik át lymphadenectomián R0 resectio során, mivel a hisztológiai vizsgálat nem talál nyirokcsomóáttétet. 3 A preoperatív vizsgálóeszközök alacsony specificitásuk és szenzitivitásuk miatt alkalmatlanok azon betegek csoportjának kiemelésére, akiknek nincs hasznuk a kiterjesztett lymphadenectomiából. A nyirokcsomók tumoros érintettségének megítélésében a spirál-com- 4. táblázat. A kizárólagosan kék festékkel történő őrszemnyirokcsomó-jelölés eredménye a jelölési módszer függvényében Submucosus (n = 16) Subserosus (n = 24) Eredmény (90% CI) Az átlagosan eltávolított őrszemnyirokcsomók száma 4,1 4,8 Találati arány (%) 100 96,0 egyenlő Álnegatív arány (%) 0 7,7 Szenzitivitás (%) 100 92,3 egyenlő Specificitás (%) 100 100,0 egyenlő Negatív prediktív érték (%) 100 91,0 nem egyenlő Pozitív prediktív érték (%) 100 100,0 egyenlő Az egyenlőség kritériuma 90%-os konfidencia-intervallumnál (CI): a teljes intervallumnak 0,8 1,25 közé kell esnie (találati arány: 0,889 1,029, szenzitivitás: 0,809 1,053, specificitás: 1,000 1,000, negatív prediktív érték: 0,777 1,063, pozitív prediktív érték: 1,000 1,000)
Gyomortumorok őrszemnyirokcsomó-jelölése 7 putertomograph szenzitivitása 73,1%, specificitása 50%, míg a hitelessége csak 84,2%. 18 Az endoscopos ultrahangvizsgálat hitelessége 68,6%, szenzitivitása 66,7%, és specificitása is csak 73,7%. 19 A legutóbbi tanulmányok 95% feletti találati arányt mérnek őrszemnyirokcsomó-jelölés tekintetében, 90 95% közötti szenzitivitással, 9 13 így a sikeres sentinelnyirokcsomó-jelölés és -biopszia segíthet elkerülni a feleslegesen kiterjesztett nyirokcsomó-dissectiók okozta morbiditás és mortalitás növekedését. Számos jelölési technika ismert. Néhány szerző csak kék festéket használ, 12,20,21 mások 99m Tc-mal jelölt kolloidot alkalmaznak jelölés céljából. 9 Ismert a két technika együttes alkalmazása is. 22 Yaguchi és munkatársai, illetve Lee és munkatársai összehasonlították a subserosus és a submucosus jelölést, vizsgálták paramétereiket, és nem találtak szignifikáns különbséget a két vizsgálat eredményességében. 23,24 A mi tanulmányunk reprezentálja e területen elsőként a kelet-közép-európai tapasztalatokat. Ez a prospektív, konszekutív vizsgálat aránylag alacsony esetszáma miatt messzemenő következtetések levonására korlátozottan alkalmas, de elmondható, hogy a kifejezetten magas, 97,5%-os találati arány és a 95,7%-os szenzitivitás, a 4,3%-os álnegatív arány, illetve a 100%-os specificitás gyomortumorok műtétei során igazolja a sentinel-nyirokcsomó kizárólagos kék festékkel történő jelölésének létjogosultságát. Az a két eset, melyben csak a D2-es compartmentben helyezkedett el a tumorosan érintett őrszemnyirokcsomó, rámutat az ún. skip metastasis lehetőségére, azonban a sentinel-nyirokcsomó intraoperatív jelölésével elkerülhető az esetleges tumorosan érintett nyirokcsomó bennhagyása D1-es lymphadenectomia során. Amennyiben csak a T1-es és T2-es tumorok esetén vizsgáljuk a sentinelnyirokcsomó-jelölés eredményességét, úgy álnegatív esettel nem találkozunk, így a szenzitivitás ebben a csoportban 100%-os. Jól ismert tény, hogy a gyomortumorok esetén kialakuló nodalis micrometastasisok elsőként az őrszemnyirokcsomóban jelennek meg, 25 így tanulmányunk során e tekintetben csak a negatív őrszemnyirokcsomókat vizsgáltuk, micrometastasist azonban nem találtunk. Nincs egyértelmű állásfoglalás jelenleg a terápiás konzekvenciákra vonatkozóan azokban az esetekben, amelyekben a műtét utáni szövettani feldolgozás során igazolódik a micrometastasis. A kétfajta jelölési mód (submucosus subserosus) eredményeik összehasonlítása során egyenlőnek bizonyult, így a logisztikailag könnyebben kivitelezhető, a műtéti időt nem nyújtó, sebész általi subserosus jelölést preferáljuk, kivéve a nem tapintható elváltozásokat, amikor a tapasztalt endoscopos segítségét kérjük az intraoperatív submucosus jelölés elvégzésére. Ismert tény, hogy a betegek testtömegindexe befolyásolja az őrszemnyirokcsomó-jelölés sikerességét. 26 A mi tanulmányunkban is jelentősen magasabb volt a nem jelölődött beteg BMI-je (26,8) az átlaghoz viszonyítva (22,8). Vizsgálatunk eredményei alapján a kizárólagosan kék festékkel történő őrszemnyirokcsomó-jelölés biztonságos és alkalmas eljárásnak bizonyult T1-es és T2-es gyomortumorok nyitott műtétei során. A subserosus jelölés rutinszerű bevezetése azonban még további vizsgálatokat igényel. Irodalomjegyzék 1 Siewert JR, Bottcher K, Stein HJ, Roder JD: Relevant prognostic factors in gastric cancer: ten-year results of the German Gastric Cancer Study. Ann Surg 1998; 228: 449 61 2 Kim JP, Kim YW, Yang HK, Noh DY: Significant prognostic factors by multivariate analysis of 3926 gastric cancer patients. World J Surg 1994; 18: 872 7 3 Kooby DA, Suriawinata A, Klimstra DS, Brennan MF, Karpeh MS: Biologic Predictors of Survival in Node- Negative Gastric Cancer. Ann Surg 2003; 237(6): 828 37 4 Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, Sasako M, Welvaart K, Plukker JT et al.: Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet 1995; 345: 745 8 5 Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V et al.: Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 1999; 79: 1522 30 6 Dent DM, Madden MV, Price SK: Randomized comparison of R1 and R2 gastrectomy for gastric carcinoma. Br J Surg 1988; 75: 110 2 7 Nieweg OE, Bartelink H: Implications of lymphatic mapping for staging and adjuvant treatment of patients with breast cancer. Eur J Cancer 2004; 40: 179 81 8 Kretschmer L, Hilgers R, Mohrle M, Balda BR, Breuninger H, Konz B, et al.: Patients with lymphatic metastasis of cutaneous malignant melanoma benefit from sentinel lymphonodectomy and early excision of their nodal disease. Eur J Cancer 2004; 40: 212 8 9 Kitagawa Y, Fujii H, Mukai M, Kubota T, Otani Y, Kitajima M: Radio-guided sentinel node detection for gastric cancer. Br J Surg 2002; 89: 604 8 10 Ichikura T, Morita D, Uchida T, Okura E, Majima T, Ogawa T et al.: Sentinel node concept in gastric carcinoma. World J Surg 2002; 26: 318 22 11 Hiratsuka M, Miyashiro I, Ishikawa O, Furukawa H, Motomura K, Ohigashi H et al.: Application of sentinel node biopsy to gastric cancer surgery. Surgery 2001; 129: 335 40 12 Rino Y, Takanashi Y, Hasuo K, Kawamoto M, Ashida A, Harada H et al.: The validity of sentinel lymph node biopsy using dye technique alone in patients with gastric cancer. Hepatogastroenterology 2007; 54(78): 1882 6 13 Gretschel S, Bembenek A, Ulmer Ch, Hünerbein M, Markwardt J, Schneider U et al.: Prediction of gastric cancer lymph node status by sentinel lymph node biopsy
8 Tóth D. és mtsai and the Maruyama computer model. Eur J Surg Oncol 2005; 31(4): 393 400 14 Hohenberger P, Gretschel S: Gastric cancer. Lancet 2003; 362: 305 15 15 La Vecchia CL, Negri E, Franceschi S, Gentile A: Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1992; 70: 50 5 16 Lauren P: The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. An attempt at histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 1965; 64: 31 9 17 Japanese Gastric Cancer Association: Japanese Classification of Gastric Carcinoma. 2nd English Edition. Gastric Cancer 1998; 1: 10 24 18 Chamadol N, Wongwiwatchai J, Bhudhisawasd V, Pairojkul C: Accuracy of spiral CT in preoperative staging of gastric carcinoma: correlation with surgical and pathological findings. J Med Assoc Thai 2008; 91(3): 356 63 19 Xi WD, Zhao C, Ren GS: Endoscopic ultrasonography in preoperative staging of gastric cancer: determination of tumor invasion depth, nodal involvement and surgical resectability. World J Gastroenterol 2003; 9(2): 254 7 20 Rabin I, Chikman B, Halpern Z, Wassermann I, Lavy R, Gold-Deutch R et al.: Sentinel node mapping for gastric cancer. IMAJ 2006; 8: 40 3 21 Tajima Y, Yamazaki K, Masuda Y, Kato M, Yasuda D, Aoki T et al.: Sentinel node mapping guided by indocyanine green fluorescence imaging in gastric cancer. Ann Surg 2009; 249(1): 58 62 22 Aikou T, Higashi H, Natsugoe S, Hokita S, Baba M, Takao S: Can sentinel node navigation surgery reduce the extent of lymph node dissection in gastric cancer? Ann Surg Oncol 2001; 9: 90 3 23 Yaguchi Y, Ichikura T, Ono S, Tsujimoto H, Sugasawa H, Sakamoto N et al.: How should tracers be injected to detect for sentinel nodes in gastric cancer submucosally from inside or subserosally from outside of the stomach? J Exp Clin Cancer Res 2008; 27(1): 79 24 Lee JH, Ryu KW, Kim CG, Kim SK, Choi IJ, Kim YW et al.: Comparative study of the subserosal versus submucosal dye injection method for sentinel node biopsy in gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2005; 31: 965 8 25 Ishii K, Kinami S, Funaki K, Fujita H, Ninomiya I, Fushida S et al.: Detection of sentinel and non-sentinel lymph node micrometastases by complete serial sectioning and immunohistochemical analysis for gastric cancer. J Exp Clin Cancer Res 2008; 27(1): 7 26 Nakahara T, Kitagawa Y, Yakeuchi H, Fujii H, Suzuki T, Mukai M et al.: Preoperative lymphoscintigraphy for detection of sentinel lymph node in patients with gastric cancer initial experience. Ann Surg Oncol 2008; 15(5): 1447 53