ECP kezelés (extracorporalis photochemotherapia) CTCL-ben (cutant-sejtes lymphomában) Dr. Marschalkó Márta Semmelweis Egyetem Bőr-, Nemikórtani és Bőronkológiai Klinika Ferezis Társaság Tudományos Ülése 2012 nov.10
Extracorporalis Photochemotherapia Photopheresis Photoimmunotherapia 1987 R. Edelson és mtsai: Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. NEJM 316:297-303 37 betegből 9>75 % javulás Indikáció: Sézary Syndroma Mycosis fungoides? Kombinációs kezelések: IFN, Retinoidok, SAHA, IL12 Nincsenek nagy vizsgálatok
Extracorporalis photopheresis 8-methoxypsoralen (methoxsalen) extracorporalis UV-A photoaktivációja DNA keresztkötések a target lymphocytákban UVA besugárzás 334-342 nm, 1-2 J /cm², o,6 mg/kg 8-methoxsalen (Uvadex)
UVA PUVA kezelés (psoralen + UV-A ) UV-A: 320-400nm (UVA-II:320-340 nm, UV-AI:340-400 nm, bőr mélyebb rétegeibe is behatolnak, rugalmas rostok károsítása, photoaging) UV-B 290-320nm nem hatol mélyre, a bőr felszíni rétegeit károsítja, bőrdganatok kialakulásáért felelős UV-C 270-290 nm (ózonburok kiszűri)
PUVA kezelés (psoralen + UV-A ) Psoralen: fényérzékenyítő, növények tartalmazzák, melyek phytophotodermatosist okoznak Citrom, füge, petrezselyem, paszternák, zeller: természetes furokumarinok (bergamott olaj) Ammi majus: Nilus völgyében előforduló gyomnövényből izolálták a 8- methoxypsoralent, 5 methoxypsoralent
AMMI MAJUS False bishop's weed, lady s lace, Queen Anne's lace, laceflower,
Psoralen fototoxicitás akciós spektrumának meghatározása Fekete fénnyel (UV-A kombinálás) Psoralenek interakciója DNS-el Psoriasiskezelése : p.os 8-MOP és újonnan kifejlesztett UV-A fényforrás (365 nm max. intenzitás) Fotokemoterápia, PUVA kezelés Mycosis fungoides PUVA kezelése: B. Gilchrest (1976)
PUVA hatásmechanizmusa Fototoxikus reakció- DNS károsodás UVA hatásra fotoadduktumok képződnek, a DNS-ben pirimidin dimerek (ciklobutan adduktumok) keletkezésével, mely a sejtosztódást gátolja
Extracorporalis photopheresis Mellékhatások incidenciája <0,003% Klinikai alkalmazása:erythrodermás CTCL, graft versus host betegség, progresszív szisztémás sclerosis, nephrogen szisztémás fibrosis, pemphigus vulgaris, atópiás dermatitis, ulceratív colitis, Crohn-betegség, dermatomyositis, pansclerotikus morphea, autoimmun diabetes Használt gépek: Therakos Uvar XTS Therakos CellEX
Primer cutan lymphoma (WHO 2008) T-sejtes SPTL (subcutan panniculitis szerű lymphoma) Mycosis fungoides Sézary syndroma Primer cutan CD30+ lymphoproliferativ betegségek: Primer cutan ALCL Lymphomatoid papulosis Adult T-sejtes leukemia/lymphoma Extranodalis NK/T-sejtes lymphoma, nasalis típus Primer cutan periferiás T-sejtes lymphoma, ritka szubtípusok --Primer cutan CD8+ agressziv epidermotrop cytotoxikus T-sejtes lymphoma --Primer cutan γ/δ T-sejtes lymphoma --Primer cutan CD4+ kis/közepes T-sejtes lymphoma B-sejtes Extranodalis marginalis zona lymphoma Primer cutan folliculus centrum lymphoma Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma NOS Primer cutan diffúz nagy B-sejtes lymphoma leg-type Intravascularis nagy B-sejtes lymphoma Blastos plasmocytoid dendritikus sejtes neoplasma Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 4th ed. 2008
TNM+B osztályozás és staging Bőr (T) T1 T2 T3 T4 Foltok, papulák és/vagy plakkok <10% testfelületen Foltok, papulák vagy plakkok >10% testfelületen 1 vagy több tumor ( 1,5cm) összefolyó erythema 80% testfelületen T N M B IA 1 0 0 0,1 Nyirokcsomó (N) Szervi érintettség (M) Perifériás vér (B) N0 N1 N2 N3 Nx M0 M1 B0 B1 Nincs klinikailag kóros nyirokcsomó Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 1 vagy NCI LN0-2) a, klón negatív b, klón pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 2 vagy NCI LN3) a, klón negatív b, klón pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó (DG 3-4 vagy NCI LN4) klón negatív vagy pozitív Klinikailag kóros perifériás nyirokcsomó, de nincs szövettani megerősítés Nincs belső szervi érintettség Belső szervi érintettség 5% perifériás vérben atípusos (Sézary) lymphocyták a, klón negatív b, klón pozitív >5% perifériás vérben atípusos (Sézary) lymphocyták a, klón negatív b, klón pozitív IB 2 0 0 0,1 IIA 1,2 1 0 0,1 IIB 3 0-2 0 0,1 IIIA 4 0-2 0 0 IIIB 4 0-2 0 1 IVA1 1-4 0-2 0 2 IVA2 1-4 3 0 0-2 IVB 1-4 0-3 1 0-2 B2 1000/µL Sézary sejt és klón pozitív
Sézary sejt CD4 + érett (/CD8+) Aktivált sejt TH2 phenotypus Skin-homing tulajdonság (CLA+) CCR4+ Clonalis dominancia CD25/Foxp3 CD4 CD26 CD2 CD5 T-sejt CLA KIR3DL2 CD158K CD7 CD3 IFNγ, IL12 IL2 + IL4, IL5, IL10
ECP kezelés elvi alapjai Sézary syndromában Malignus T-sejt apoptosis indukálása Dendritikus sejt aktiválása Immun reakció indukálása a malignus T-sejt ellen Immunológiai eltérések normalizálása
ECP kezelési eredmények Sézary syndromában Összehasonlító randomizált vizsgálatok hiányoznak Nagy retrospective vizsgálatok ismertek ECP monoterápia: 10-17-50-80- 83 % válasz arány Kombinációs kezelés (elsősorban IFNα): jobb eredmények Metaanalysis több, mint 400 betegen (19 study, CTCL különböző stádiumaiban ): válasz: 55,5 % monoterápia, 55,7% kombinációs terápia CR: 14,8, ill. 17,6% SS-ban: válasz: 42,0%, CR: 9,5% EA. Olsen et al: Sezary syndrome: Immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC) J Am Acad Dermatol 2011;64:352-404 Zic JA: The treatment of cutaneous T-cell lymphoma with photopheresis. Dermatol Ter 2003, 16:337
ECP kezelési eredmények 689 betegen nyert eredmények: (30 study eredményei alapján) válasz arány: 63 % (43-100 %) 527 betegen nyert eredmények: (27 study eredményei alapján) CR: 20 % Túlélési adatok: 74 hónap (kombinációs kezelés) IFNa, retinoid, sargramostim), 66 hónap (ECP monoterápia) (47 betegen nyert adatok) Jó kezelési esély: erythroderma, 2 éven belüli diagnózis, leukocyta szám <20G/l, 10-20% SS sejt, nycs/szervi érintettség hiánya, előzetes kemoterápia hiánya, CD8+ szám Scarisbick JJ et al: U.K.consensus statement on the use of extracorporeal photopheresis for treatment of cutaneous T-cell lymphoma and chronic graft-versus host disease. Brit J derm 2008, 158, 659, Suchin KR et al:treatment of cutaneous T-cell lymphoma with combined immunomodulatory therrapy: a 14-year experience at a single institution. Arc h Dermatol 2002, 138, 1054
A kezelés praktikus kivitelezésére vonatkozó ajánlás Havi 2 alkalommal, 6 hónapig Nem kielégítő javulás esetén: gyakoriság növelése, vagy kombinációs kezelés (IFNa) Javulás esetén: ciklusok ritkítása 6-8 hétre, CR esetén abbahagyás kilátásával Beteg kiválasztás szempontjai: erythroderma (T4), biopsziával igazolt CTCL, periferiás klón +, 10 % -nál több Sézary sejt (B2) McKenna KE et al: Evidence-based practice of photopheresis 1987-2001: a report of workshop of the British Photodermatology Group and the U.K. Skin Lymphoma Group. Brit J Dermatol 2006, 154,7
ECP kezelés helye a Sézary syndroma kezelésében
Consensus-Recommendations EORTC-Cutaneous Lymphoma Task Force Sézary Syndrom First Line Second Line Trautinger F, Knobler R, Willemze R: EORTC Consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/sézary syndrome. European Journal of Cancer, 2006, 42, 1014
Amerikai kezelési ajánlás EA. Olsen et al: Sezary syndrome: Immunopathogenesis, literature review of therapeutic options, and recommendations for therapy by the United States Cutaneous Lymphoma Consortium (USCLC) J Am Acad Dermatol 2011;64:352-404
Sézary syndroma kezelése hazánkban ECP: Szent László Kórház Apheresis Részlegén, Therakos UVAR XTS készülékkel Kombinált biológiai válasz módosító kezelések: INFα, retinoid, bexaroten TSEB Mtx Szteroid, chlorambucil PUVA Kemoterápia
ECP kezelésben részesült Sézary syndromás betegek (2007-2012) Összesen: 22 beteg 2007: 3 2008: 2 2009:2 2010: 3 2011:7 2012: 5 László Kórház, Ferezis Centrum, MDT Cutan Lymphoma Munkacsoport ECP Bizottság
Életkor nem ECP Időtartam (hó( ECP ciklus ECP vége Egyéb kezelés eredmény utánköveté s GyL 63, nő 36- (Budapesten) 36 2010.01 mtx CR tünetmente s BI 70, ffi 24 15 2011 Bexar IFNa UJ 60, ffi BL 75, nő 12 11 2011.03 IFNa,PUVA bexar Bőr:CR Nycs progr CR nagy sejtes transzfexitus spinocell.ca (nyelv) 18 20 2010.08 bexar PR exitcardialis ok MGy76, 18 18 folyamatos bexar CR kezelés alatt ffi ST 51 ffi AG 78é ffi MFIIB SzL61é ffi MFfollic HI 60éffi MF/SSfollic 24 24 folyamatos IFNa rövid ideig SD kezelés alatt 3 3 2011 bexar SD exit 3 3 2011 IFNa, retnoid SD colon ca 1 1 2010.07 CVP PD Kezelést abbahagyta
ECP kezelés eredménye 9 beteg, 6 SS, 3 MF (2 folliculotrop, 1 erythrodermás MF Életkor: 60-78 év, 2 nő, 7 férfi Kezelés időtartama: 1-36 hónap, ciklus:1-36 Eredmény: Bőr: 4 CR (átmeneti 2 esetben, de 1-nél nycs transzformáció), 1 PR, 3 SD, 1 PD Perif.vér: 4 neg (TCR neg), 3 perif. vér neg kezdetben is, 2 változatlan Bőr-perifériás vér hatás: 4 CR-perifériás vér: neg., 1 PR-perifériás vér változatlan Kimenetel: 3 beteg meghalt, 1 felfüggesztette a kezelést, 3 esetben kezelés megszakítása: 2 CR miatt, 1 colon ca kemoterápiás kezelése miatt, 2 beteg folyamatosan kezelt (Második tu: 4 beteg: 2 spinocellularis ca, 1 basalioma, 1 colon ca)
Dr. Réti Marianne Dr. Tremmel Anna Dr. Rásonyi Rita Dr. Robert Knobler SE Bőrklinika Cutan Lymphoma Munkacsoport Dr. Kárpáti Sarolta Dr. Erős Nóra Dr. Csomor Judit Dr. Szepesi Ágota Dr. Matolcsy András Dr. Demeter Judit Dr. Szakonyi József Molnár Timea