A szervezet K + -háztartása: kvantitatív aspektusok

Átírás

1 80. A K + -háztartás szabályozása Domoki Ferenc 2018 március 5. A szervezet K + -háztartása: kvantitatív aspektusok A szervezet teljes K + tartalma A szervezet K + tartalmának megoszlása az intra- és extracelluláris kompartmentek között Az extracelluláris (plazma) K + normálértéke, hipo- és hiperkalémia fogalma A napi K + forgalom mértéke 1

2 A test K + tartalma és megoszlása, normálértékek Teljes test Kb. 6.1 mol = 240 g K + -t tartalmaz A K + -k 98%-A INTRACELLULÁRISAN található Normál szérum K + =4 mmol/l ( mmol/l) Hiperkalémia >5.5 mmol/l (>6.5 mm mmol/l) Hipokalémia <3.5 mmol/l Az EC K + koncentráció változásai által kiváltott tünetek mögött a nyugalmi membránpotenciál eltérései állnak A hiperkalémia az E K csökkentésén keresztül, a hipokalémia a K + -permeabilitás csökkentésén keresztül DEPOLARIZÁCIÓT okoz Hatások az INGERLÉKENY szöveteken Hipo/hiperkalémia tünetei hasonlóak lehetnek: életveszélyes ARRITMIÁK alakulhatnak ki, fáradtság, izomgyengeség, görcsök, székrekedés zsibbadás/paresztézia 2

3 Napi káliumforgalom: Felvétel: Táplálék: mmol/nap összesen: mmol/nap Leadás: Vizelet: mmol/nap Széklet, verejték: 10 mmol/nap összesen: mmol/nap A GIS felszívódás NEM szabályozott A felszívódott mennyiség szabályozottan az IC térbe kerül, ahonnan folyamatosan pótlódik az EC-ből vizelettel kiválasztott K + A K + forgalom szabályozása a KIVÁLASZTÁS szabályozásán keresztül valósul meg A K + felszívódása és IC térbe juttatása A K + felszívódása: vékonybélből, döntően passzív, paracelluláris transzport A vérbe felszívódott K + serkenti az INZULINszekréciót, az inzulin pedig fokozza a sejtek K + felvételét. Az inzulin mellett a T4/T3 és a β- adrenerg agonisták (adrenalin) is hasonló hatást fejtenek ki. Hiperkalémia (>6.5 mmol/l) intenzív kezelése ezeken a hatásokon alapul: 1. iv Calcium-gluconate (10%, 10 ml) unit inzulin + 50ml 50% glucose 3. Salbutamol 10 mg 3

4 A vese K + -transzport folyamatai szekréció A K + sorsa a vesében Szabad filtráció, a filtrált mennyiség: GFRxP K =180 L/nap x 4 mmol/l= 720 mmol/nap A filtrált mennyiség 90%-a (650 mmol/nap) a disztális tubulusszegmentumig automatikusan visszaszívódik A külső velő gyűjtőcsatornájában a filtrált mennyiség többszöröse szekretálódhat, DE további nettó reabszorpcióra is van lehetőség Az ürített mennyiség a filtrált mennyiség 3-200%-a között azaz mmol/nap mozoghat, az egészséges veseműködés bőséges rezervvel rendelkezik a hiperkalémia kivédésére 4

5 A K + szekréció/reabszorpció mechanizmusa a külső velő gyűjtőcsatornában A principális sejt K + szekréció mechanizmusa: aktív transzport a bazolaterális membrán Na+/K+ pumpán keresztül, passzív diffúzió luminális ROMK káliumcsatornán keresztül. Az intercalaris (A-típusú) sejt K + reabszorpció mechanizmusa: aktív transzport a luminális membrán H + /K + pumpán keresztül, passzív diffúzió a bazolaterális membrán K + csatornáin keresztül A vese K + kiválasztásának VITÁLIS szabályozója: az Aldoszteron! Plazma K Mellékvesekéreg zona glomerulosa Aldoszteron-szekréció + Renális K + kiválasztás A teljes aldoszteronhiány letális hiperkalémiát okoz! Az aldoszteron a génexpresszióra (Na/K pumpa, ENaC, ROMK) kifejtett hatását a mineralokortikoid receptor (MR) kötődésen keresztül fejti ki. Az aldoszteron specificitását pre-receptor mechanizmus biztosítja, a 11βHSDH inaktiválja a kortizolt! 5

6 Orvosi élettani vonatkozások Az EC ph és K + egymással kapcsoltan, ellentétes irányban változik: acidózis hiperkalémia, alkalózis hipokalémia. Okai: EC-IC K + eltolódás, ill. a gyűjtőcsatornában H + szekrécióhoz kapcsolt K + -reabszorpció. A gyűjtőcsatorna ELŐTT ható vízhajtók FOKOZZÁK a folyadékáramlást a gyűjtőcsatornában, ezért NŐ a K + -szekréció hipokalémia alakulhat ki. A vízhajtókkal együtt káliumot is kell szedni. A gyűjtőcsatornára ható szerek (ENaC gátló amilorid, ill. aldoszteronantagonista spironolakton) viszont K + -spóroló diuretikumok. 81. A Ca 2+ -és foszfátháztartás szabályozása Domoki Ferenc 2018 március 5. 6

7 A szervezet Ca 2+ -háztartása: kvantitatív aspektusok A szervezet teljes Ca 2+ tartalma Az extracelluláris (plazma) Ca 2+ normálértéke, hipo- és hiperkalcémia fogalma A napi Ca 2+ forgalom mértéke Az extracelluláris (plazma) anorganikus foszfát normálértéke A test Ca 2+ kompartmentjei 1g (0,025 mol) 999g (25 mol) 7

8 A plazma normál Ca 2+ és P i koncentrációi Össz Ca 2+ : mmol/l (50% ionizált, 40% fehérjekötött, 10% komplex sók) ionizált (szabad) Ca 2+ : 1,16-1,32 mmol/l, biológiailag aktív és homeosztatikusan szabályozott!!! Plazma foszfát konc. (HPO 4 2- /H 2 PO 4- ; P i ): mmol/l (50% ionizált, 40% komplex sók, 10% fehérjekötött Orvosi Élettan: a hipokalcémia (potenciálisan) végzetes tetániát okoz Az ionizált Ca 2+ sok élettani folyamatban szerepet játszik, de a neuromuszkuláris ingerlékenység a legérzékenyebb a hipokalcémiára. A tetánia spontán kialakuló görcsöket jelent,amely a légző ill. a gégeizmokra terjedve halált okozhat! Látens tetánia: még nincsenek görcsök, de a fokozott ingerlékenység speciális tesztekkel kimutatható 8

9 A feszültségfüggő Na + csatornák nagymértékben függnek az EC Ca 2+ koncentrációtól A látens tetánia/hipokalcémia klinikai jelei Trousseau-tünet Chvostek-tünet A vérnyomásmérő mandzsettával létrehozott enyhe hipoxia CARPOPEDAL spazmust hoz létre: az alkar és kézizmok görcsbe rándulnak. A n. facialis ütögetése arcizomkontrakciókhoz vezet. 9

10 Orvosi Élettan: a hiperkalcémia kalciumsók lerakódásához vezethet a lágy szövetekben. A kalcium és a foszfát EC koncentrációi az oldhatósági küszöb közelében vannak - a szintek emelkedése oldhatatlan Ca 2+ -sók kicsapódásához vezethet (e.g. vese - nephrocalcinosis) A csontban az ún mineralizáció kontrolláltan adott mikrokompartmentekben történik. Kalcium-egyensúly A GIS-en keresztül felszívódott és a vesén keresztül ürített kalcium egyensúlya Pozitív kalcium-egyensúly: a nettó csontképződés végéig Negatív kalcium-egyensúly: időskori osteoporosis (különösen posztmenopauzális nőkben, ahol a csonntömeg 30%-kal kevesebb) 10

11 RDA: 1g/nap (25 mmol/nap), nettó felszívódás: 200 mg/nap (5 mmol/nap) Filtrált menny.: 180 L/nap x 1.3 mmol/l = 240 mmol/nap, visszaszívott: 235 mmol/nap exkréció: 200 mg/nap (5 mmol/nap, filtrált menny. ~2%-a) Életkor-függő változások a Ca 2+ - háztartásban 35-40év Pozitív balansz Negatív balansz (women) +fokozott Ca 2+ igény: terhesség, szoptatás, növekedés 11

12 Az EC ionizált Ca 2+ és P i koncentrációk szabályozása KIZÁRÓLAG endokrin szabályozás kalciotrop hormonok: parathormon (mellékpajzsmirigy fősejtek) VITÁLIS HORMON! 1,25 dihydroxy cholecalciferol (calcitriol; D-vitamin-hormon, vese) calcitonin (pajzsmirigy parafollikuláris C-sejtjei (clear cells) Az EC Ca 2+ koncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése Ca 2+ Gátlás Serkentés PTH calcitriol csont vese GIS 12

13 Parathormon, PTH forrás: gl. parathyroidea fősejtek 84 AA peptidhormon Keringési féléletidő ~5 min Rokon molekula: PTHrP, (parakrin, de tumorsejtekből számottevő mennyiség a vérbe is kerülhet) Thyroid gland Parathyroid glands A PTH szekréció szabályozása Ca 2+ gátolja a PTH elválasztást a membrán Ca 2+ -szenzor receptor ingerlésén keresztül (7TM/G-protein) A calcitriol szintén gátló hatású (gátolja a PTH gén expresszióját) 13

14 A PTH hatása: a hypokalcémia megakadályozása 7TM receptor Gs/cAMP vagy Gq/PLC/IP 3 kapcsolással csont: osteolysis serkentése (komplex hatás, az osteoblastokon direkt, az osteoclastokon indirekt) vese: a proximális tubulusban gátolja a foszfát reabszorpciót és stimulálja a calcitriolszintézist, a disztális tubulusban serkenti a kalcium reabszorpciót Calcitriol (D-hormon) Endogén anyag, exogén forrásra (RDA: 600 IU) csak azért van szükségünk, mert nem éri a bőrünket elég (UV) napfény Szintézisét serkenti a PTH, hipokalcémia és hipofoszfatémia. A génexpressziót szabályozza intracelluláris receptorán (VDR) át 14

15 Pro-hormonok: vitaminok D 2 - ergocalciferol (növények) D 3 - cholecalciferol (állatok) A szabályozott bioszintetikus enzim: 1α-hydroxylase, vese proximális tubulus epitheliumban A calcitriol hatásai GIS: Fokozza az intesztinális kalcium ÉS foszfátfelszívódást csont: direkt hatás oszteolízis, indirekt ahtás: a mineralizáció elősegítése vese: az 1-alpha hidroxiláz gátlása (negatív feedback) mellékpajzsmirigy: A PTH szintézis gátlása (negatív feedback) Egyéb hatásk, pd. antiinflammatorikus hatások 15

16 Orvosi Élettan (történeti): D-hypovitaminosis: angolkór (rachitis) (Paris 1900) Vitamin D-pótlás: első két életévben, D-vitaminnal dúsított tejtermékek, halolaj (csukamájolaj) növényi olajok, margarinok, étrendkiegészítők: D-hypervitaminosis!!! Kalcitonin A pajzsmirigy parafollicularis C-sejtjeiben termelődik 32 aminosav peptid, rokona, a CGRP Emelkedett kalciumszintek stimulálják felszabadulását (ugyanaz a kalcium szenzor receptor más jelátviteli úthoz kapcsolt Fő hatása az osteoclast sejtek direkt gátlása így csökkent a vér kalciumszintjét Jelentősége bizonytalan, hiánya nincs hatással a kalcium-háztartásra, tüneteket nem okoz 16

17 Az EC Ca 2+ koncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése Ca 2+ Gátlás Serkentés PTH calcitriol csont vese GIS A calcitriol fokozza az intestrinális Ca 2+ felszívódást! TRPV5/6: Transient Receptor Potential Receptor Vanilloid type 5/6 NCX1: Na + -Ca 2+ Exchanger type 1; PMCA1b: Plasma Membrane Ca 2+ pump type 1b 17

18 A kalcium felszívódás a GISben (vékonybél) Passzív paracelluláris felszívódás (~50%) Transzcelluláris aktív abszorpció specifikus membrán és intracelluláris fehérjékkel (TRPV csatornák, calbindin, PMCA és NCX transzporterek), calcitriol szabályozás alatt Nettó felszívódás a táplálékkal felvett mennyiség ~20% (max. 30%)-a Az EC Ca 2+ koncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése Ca 2+ Gátlás Serkentés PTH csont vese calcitriol GIS 18

19 A kalcium sorsa a vesében Csak a szabad, ionizált Ca 2+ filtrálódik, a napi filtrált mennyiség mmol/nap (~10 g/nap) 90% főleg passzív, paracelluláris transzporttal visszaszívódik a proximális tubulusban és a Henle-kacsban 5-10% szívódik vissza a disztális nefronban, aktív transzcelluláris mechanizmussal, melyet a PTH szabályoz Kiválasztás: a filtrált mennyiség 1-3%-a: 2,5-7,5 mmol/nap Aktív Ca 2+ reabszorpció a disztális kanyarulatos csatornában A luminális Ca 2+ csatornákon (ECaC) keresztül szabad diffúzió Primer vagy szekunder (bemutatott) aktív transzport a bazolaterális membránon keresztül A folyamatot a PTH SERKENTI! 19

20 Az EC Ca 2+ direkt hatása a Ca 2+ visszaszívásra Ca 2+ aktiválja a Ca 2+ szenzor receptorokat, ami gátolja a Ca 2+ - visszaszívást Ca 2+ autoreguláció A szervetlen foszfát (P i ) sorsa a vesében A szabad P i filtrálódik ( mmol/nap) 85-95% visszaszívódik a proximális tubulusban Glükóz-típusú visszaszívódás: másodlagos aktív kotranszport with Na + -mal (T max!) PTH gátolja a foszfátvisszaszívódást! 20

21 Az EC Ca 2+ ckoncentráció homeosztatikus endokrin szabályozásának áttekintése Ca 2+ Gátlás Serkentés PTH calcitriol csont vese GIS Csontélettan Funkciói: Ásványi anyagok tárolása (Ca, P, Mg, F) Ca 2+ és P i mobilizálható Mechanikai stabilitás biztosítása folyamatosan adaptálódik a mechanikai erőhatásokhoz, csont remodeling, teljes átépülés kb három évente! A vörös csontvelő helyének biztosítása 21

22 trabecular Peak bone mass bone remodeling 35-40y 22

23 A csontsűrűség életkor-függő csökkenése nőkben Csont kompartmentek Szervetlen csontállomány (70%) Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 hidroxiapatit kristályok (phfüggő képződés) és amorf Ca-foszfát kristályok mechanikai ellenállás, rigiditás Szerves csontállomány (22%) osteoid, főleg 1-típusú kollagén, más sruktúrfehérjék (poliszulfatált proteoglikánok, osteokalcin stb.) hajlékonyság, tartósság biztosítása sejtek: osteoblastok és osteocyták (mesenchymális eredet) - hálózatképzés osteoclastok: haemopoeticus eredeűek 23

24 Osteoblastok: az osteoid fehérjék képzése; alkalikus foszfatáz, pirofoszfatáz: megemelik a Pi cc-t elősegítve a mineralizációt Osteocyták- az érett csont interstitium fenntartása Osteoclastok- sokmagvú, makrofágszerű sejtek, savat és enzimeket szekretálva feloldják és bekebelezik a csontszövetet Csont remodeling ciklus: reszorpció új osteoid matrix - mineralizáció Bármely időpillanatban a csontozat 20%-a, egyszer minden 3 évben A csontra ható nyomó/húzó erők is befolyásolják, és ingerlik a remodelinget Szabályozás: számos lokális citokin (TNF, IL-k), növekedési faktor (IGF-k, TGF-beta), és hormonok (nemi hormonok, kortizol, és kalciotróp hormonok) 24

25 Az osteoclast aktíváció fontos szabályzómolekulái RANK: Receptor for the Activation of Nuclear factor Kappa-B (a korai osteoclastok membránján található) RANK-ligand(RANKL): az osteoblastok membránjában található (képződését fokozza a PTH, a calcitriol, citokinek, prosztaglandinok és a kortizol Osteoprotegerin(OPG): az osteoblastok által elválasztott csapda fehérje, ami akadályozza a RANKL-RANK kötést (termelődését gátolja a PTH, serkenti az ösztradiol) PTH és a calcitriol serkentik a csont lebontását a RANKL-RANK szignalizáción keresztül 25

26 A csont remodeling hormonális szabályozásának háttere. A csont patológiás eltérései Osteomalacia: csontlágyulás: a csont ásványi/szervesanyag aránya lecsökken a mineralizáció károsodik. vitamin D hiány felnőttekben, hiperparatireózis Osteopenia Osteoporosis: a csontok merevek és törékenyek, a csont összes összetevője megkevesbedik) ösztrogénhiány, Cushing-szindróma, hyperthyreosis 26