Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata

Átírás

1 Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata Doktori értekezés Dr. Demeter Pál SE Pulmonológiai Klinika Szent Margit Kórház, Gasztroenterológiai Osztály Doktori Iskola Semmelweis Egyetem, Budapest

2 TARTALOMJEGYZÉK 2 1. ÖSSZEFOGLALÁS 3 2. SUMMARY 5 3. BEVEZETÉS 7 4. IRODALMI HÁTTÉR Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános jellemzoi A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános jellemzoi Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux mechanizmusokra Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának anatómiai és élettani alapjai A két kórkép kapcsolatának kutatására és az eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az alvásra CÉLKITUZÉSEK MÓDSZEREK Betegek Poliszomnográfia Felso panendoscopia A nappali álmosság mérése: Az Epworth álmossági skála Statisztikai analízis EREDMÉNYEK A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése MEGBESZÉLÉS A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között A nappali álmosság vizsgálata Gastrooesophagealis Reflux Betegségben Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények összefoglalása RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK IRODALOMJEGYZÉK 63 2

3 1. ÖSSZEFOGLALÁS Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata Dr. Demeter Pál Témavezeto: Prof. Dr. Magyar Pál Semmelweis Egyetem, Budapest, 2004 Az utóbbi idoben egyre több evidencia bizonyítja az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség (GERD) kapcsolatát. Másrészrol azok a vizsgálatok, melyek az alvás alatti légzészavarok és a GERD összefüggésére fókuszáltak, utaltak az éjszakai reflux-események alvás struktúrára kifejtett adverz hatására is. Ez alapján epidemiológiai vizsgálatokat javasoltak a GERD és a nappali álmosság kapcsolatának vizsgálatára. Vizsgálatunk céljai a következok voltak: 1. a GERD súlyossága és az OSA súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe index értéke közötti kapcsolat vizsgálata, 2. a GERD súlyosságának és annak a horkolás intenzitásával való összefüggésének vizsgálata primer horkoló betegeken, 3. a GERD súlyosságának és a nappali álmosság mértékét jelzo Epworth álmossági skála értékének összefüggése GERD betegekben. Minden betegnél történt felso panendoszkópia és poliszomnográfia, valamint Kikérdeztük a típusos GERD panaszokat, 3. illetve a GERD betegek nappali álmosságát vizsgáltuk Epworth álmossági skála segítségével. Vizsgálatunk az OSA betegekben pozitív összefüggést mutatott ki a reflux betegség és az OSA súlyossága között, összehasonlítva a horkoló betegekkel. A GERD 3

4 súlyossága összefüggött a horkolás intenzitásával a primaer horkoló betegekben. Továbbá azt találtuk, hogy a GERD súlyossága befolyásolja a nappali álmosság mértékét. 4

5 2. SUMMARY The Study on relationship between Obstructive Sleep Apnea, Gastroesophageal Reflux Disease and daytime sleepiness. Dr. Pál Demeter Program leader: Prof. Dr. Pál Magyar Semmelweis University, Budapest, 2004 There is an increasing mass of evidence for a link between the Obstructive Sleep Apnea (OSA) and Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). On the other hand, the investigations focusing on the relationship between sleep related breathing disorders and GERD have indicated the adverse effect of nocturnal reflux events on the sleep structure. In this respect some epidemiological studies have suggested a relationship between GERD and daytime sleepiness. The aims of this study were follows: 1. to assess the relationship between severity of GERD and apneahypopnea index as an indicator of severity of OSA, 2. to assess severity of GERD and its relation to intensity of snoring in patient with primary snoring, 3. to assess the relationship between severity of gastroesophageal refluxe disease and Epworth sleepiness scale as an indicator of daytime somnolence in GERD patients. All patients underwent upper panendoscopy underwent apnea monitoring during night and were asked about typical reflux symptoms. In the 3rd group the GERD patients were asked about daytime sleepiness using Epworth Sleepiness Scale. Our study revealed that a positive correlation could be found between severity of GERD and OSA in patients 5

6 with OSA compared with primary snorers. Severity of GERD was connected with intensity of snoring in primary snorers. Hence we found that severity of GERD influences daytime somnolence. 6

7 3. BEVEZETÉS A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD) extraoesophagealis kapcsolatai napjaink legaktuálisabb kérdések közé tartoznak. A pulmonológia és a gasztroenterológia határterületi kérdései közül a GERD és az asthma bronchiale, illetve a krónikus köhögés kapcsolata a legismertebbek. Az obstruktív alvási apnoe (OSA) és a GERD összefüggésének vizsgálata az utóbbi években került elotérbe. A vizsgálatok dönto többségében paralel poliszomnográfia és nyelocso ph-mérés és/vagy nyelocso manometria történt, melynek kapcsán leginkább a reflux-esemény és az apnoe egybeesését keresték. Kiderült azonban, hogy ez az idoben szinkron kapcsolat nem igazolható, ellenben a reflux-esemény többnyire egybeesett a mikroébredés (arousal) jelenségével. Igazolták, hogy az OSA betegek között csökkent a nyelési reflex, szignifikánsan magasabb a reflux-események száma. Megállapították, hogy az OSA rizikófaktor a GERD tekintetében. Az is bizonyítást nyert, hogy az OSA kezelésében alkalmazott nazális pozitív nyomású lélegeztetés (ncpap: nasal Continuous Airway Pressure) drámaian csökkenti a reflux-események számát. Jelen tudásunk szerint az apnoe kapcsán fellépo extrém nyomásváltozások triggerként vagy súlyosbító tényezoként szerepelnek a reflux-esemény tekintetében. Az összegyult ismeretanyag rávilágított a GERD és az alvás kapcsolatára is. A közelmúlt vizsgálatai rámutattak, hogy a GERD az alvászavarok létrejöttében is szerepet játszik az elalvás nehezítettsége és gyakori felébredések révén. Doktori munkám során hazai viszonylatban elsoként - egyrészt az OSA, a horkolás és a GERD, másrészt a 7

8 nemzetközi irodalomban elsok között - a reflux betegség és a nappali álmosság kapcsolatát vizsgáltam. 4. IRODALMI HÁTTÉR 4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános jellemzoi Jelen tudásunk szerint az alvás alatti légzészavarok csoportjába 3 klinikai entitás tartozik: az obstruktív alvási apnoe-hypopnoe szindróma, a felso-légúti rezisztencia szindróma és a primér horkolás 1. Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) olyan betegség, mely repetitív apnoe periódusokból áll és obesitas, horkolás, illetve nappali aluszékonyság jellemzi. Az alapveto ok legtöbbször valamilyen anatómiai eltérés (pl széles nyak, retrognathia, óriás tonsilla, kórosan megnagyobbodott uvula etc.), mely miatt a pharynx átméroje az alvás alatti izomtónus csökkenéssel jelentosen beszukül vagy bezáródik, ami felso légúti ellenállás növekedést eredményez 2, 3. Ha a szukület olyan mértékuvé fejlodik, hogy elzáródássá alakul, apnoe lép fel. Apnoe-ról beszélünk, ha több mint 10 másodpercen át sem száji, sem orrszárnyi légáramlás nem detektálható. Amennyiben óránként 10-nél több ilyen periódus fordul elo, akkor az már nappali tüneteket okoz. Az OSA-ban szenvedo betegnél éjszakánként akár apnoes esemény is bekövetkezik, ami az alvás felépítettség szétszabdalódását okozza és magyarázza a súlyos nappali álmosságot. További következmények lehetnek a csökkent vigilancia, hangulatzavarok, a cognitiv diszfunkció, a hypertonia, aritmia gyakoribb elofordulása 4, 5, 6, 7. Fontos néhány mondatban elkülöníteni az alvási apnoe 3 típusát, hogy megértsük, miért az obstruktív típus az, amely a GERD szempontjából 8

9 fontos. Az elzáródásos (obstructív) apnoe közben eredménytelen, igen eroteljes, ám deszinkronizált légzési munka következik. Ilyenkor a légzés fo izommunkáját biztosító rekeszizom és a légzési segédizmok teljesen összehangolatlanul muködnek. Emiatt az amúgy is jelentosen negatív intrathoracalis nyomás negatív irányban tovább no mindaddig, amíg az izommunka vagy az extrém nyomás-grádiens révén ún. mikroébredés (arousal) következik be, ami visszaállítja az ébrenléti izomtónust, lehetové téve a szabad inspirációt, a levego akadálymentes bejutását az alsó légutakba. A centralis apnoek folyamán ezzel szemben a központi idegrendszeren keresztüli szabályozás csökkenése vagy az izomgyengeség miatt renyhe vagy periodikus légzés következik be. Ilyenkor a légzésleállás során semmilyen légzésmunka nem regisztrálható. A kevert típus esetén az apnoe elején mind a légáram, mind a légzo mozgások leállása regisztrálható, ezt azonban az apnoe második felében intenzív diaphragma-mozgás követi 8. Látható tehát, hogy az obstruktív apnoe okozta nyomásváltozások hatnak a gastrooesophagealis egység muködésére. A horkolás pharyngeális vibráció által kiváltott hangjelenség, melyet a légáramlás - a felso légút garati szakasza keresztmetszetének beszukülése miatt - turbulenciája okoz. Az elsodleges (primér) horkolás nincs befolyással a légzési egyensúlyra A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános jellemzoi A Gastrooesophagealis Reflux Betegség (GERD Gastroesophageal Reflux Disease) komplex motilitászavar, melynek következtében a gyomortartalom a nyelocsobe regurgitál és jól körülírható tüneteket, 9

10 panaszokat okoz. Létrejöttében a nyelocso motilitászavara és/vagy az alsó oesophagus sphincter (LES Lower Esophageal Sphincter) inkompetenciája játszik szerepet 9, 10, 11. A tartós és/vagy gyakori reflux következtében a nyelocso nyálkahártyája károsodik és reflux oesophagitis jön létre. A leggyakoribb panaszok a gyomor-nyelocso égés, a savas regurgitáció, dysphagia, melyhez súlyos oesophagitis esetén odynophagia is társulhat. Ritkább panaszok a böfögés, csuklás, émelygés, hányás, savanyú szájíz és a fokozott nyáladzás ( water brush ) 12, 13, 14. A GERD extraoesophagealis manifesztációi teljesen más jellegu panaszokat is okozhatnak. A legismertebbek a nem-kardialis eredetu mellkasi fájdalom, az asthma bronchiale, a krónikus köhögés, a posterior laryngitis és a fogzománc savas károsodása 15, 16, 17, 18, 19. A modern klasszifikáció szerint a normál populáció 60%- ában típusos refluxos panaszok mellett sem alakul ki nyelocso károsodás. Ekkor Nem-Erozív Reflux Betegségrol beszélünk (NERD Non Erosive Reflux Disease) 20. Mintegy 30%-ban különbözo súlyosságú reflux oesophagitis társul a panaszokhoz (Erozív Reflux Betegség, ERD Erosive Reflux Disease). 5%-ban az erozív reflux oesophagitishez szövodmények társulnak (strictura, Barret-metaplasia, adenocarcinoma). Ebben az esetben szövodményes erozív reflux betegségrol beszélünk (szövodményes ERD) 21. Az oesophagitis súlyosságának megítélését a különbözo endoscopos klasszifikációk segítik. Hazánkban a leginkább használt beosztás a Savary-Miller által leírt súlyossági fokozatok, melyek a reflux oesophagitis súlyosságát, kiterjedését és komplikáció meglétét értékelik 0-IV. stádium jelölésével (lásd 6.3. fejezet) 22. Szintén széles körben használják a Los Angeles beosztást is, mely 10

11 a nyálkahártya hiány ( mucosal break ) hosszát és kiterjedését értékeli A-D stádiumig Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux mechanizmusokra Az utóbbi évek kutatásaiban egyre inkább elotérbe került az alvás és az emésztorendszer kapcsolatának vizsgálata 24. Az alvásnak a gastro-oesophagealis egység élettani muködésére gyakorolt hatása összetett. A nyelocso mintegy cm-es üreges cso, melynek mindkét végén magas nyomású zóna biztosít sphincterszeru muködést. A közöttük levo rész az ún. tubuláris nyelocsoszakasz. A felso nyelocso sphincter (upper esophageal sphincter /UES/) muködése a nyelést biztosítja, emellett az aspirációt és a levego nyelését akadályozza. Manometriával egészségeseken igazolták, hogy nyomása szignifikánsan csökken a mély alvás során az ébrenlétihez képest (40±17 vs. 8±3 Hgmm) 25. Az oesophagus nyeléstol függo kontrakciói (primer peristalsis) - frekvencia, amplitúdó, idotartam - egészségesen mérve az alvás mélyülésével párhuzamosan progresszíven csökkennek. Ez azzal magyarázható, hogy a nyelés a mély alvás során szinte epizodikus, a ráta csak a REM fázisban emelkedik 26. A felso-, középso- és alsó pharyngealis constrictor izom electromyographiás aktivitását vizsgálva azt találták, hogy az alvás non-rem fázisában szinte hiányzik, a REM fázisban pedig sporadikus az aktivitás 27. A másodlagos kontrakciók (secundaer peristalsis) nem csökkennek lényegesen az éjszaka folyamán, sot a REM fázisban számuk emelkedik 28, 29. Az alsó nyelocso sphincter (lower esophageal sphincter /LES/) a gyomor tartalmának ellentétes irányú, a 11

12 nyelocsobe visszafolyó mozgását akadályozza meg és ellazulásával biztosítja a lenyelt falat gyomorba jutását. Záró funkciójához hozzájárul a hasi- és mellkasi nyomás közötti különbség, a gyomorléghólyag kompressziós hatása, a nyálkahártyaredok összefekvése és a rekesz harántul futó izomrostjai. A LES nyomását egészségesekben, alvás alatt vizsgálva, nem észlelheto számottevo csökkenés 30. A gyomor bazális savtermelése (BAO) circadian rimust követ, mely a legmagasabb értékeket a késo éjszakai, a legalacsonyabbakat a kora reggeli órákban mutatja. Ez nem hozható összefüggésbe a gastrin szekréció változásaival, ellenben vagotomia megszünteti Egészségeseken, alvás alatt paralel végzett egycsatornás ph-metria és polysomnographia azt mutatja, hogy az ébredési szakaszokban a savszekréció fokozódik 32. A gyomor motilitásának diurnális változása electogastrographiával nyomon követheto. A lassúhullámok frekvenciája szignifikánsan csökken a non-rem fázisban, a REM fázisban azonban visszatér a normális értékhez 33. A gyomorürülés fél-idejét szignifinkánsan alacsonyabbnak találták egészségeseken az éjszakai órákban, mint reggel 34. A nyál egyrészt nyelést, ezáltal primaer peristalsist indukál, másrészt bikarbonát tartalma biztosítja a savneutralizáló hatást. Ez alapján értheto, hogy a nyáltermelés alvás alatti csökkenése is befolyásolja a gastro-oesophagealis egység muködését 35, 36, 37, 38. Bár az alvás alatti reflux-események frekvenciája csökkent, de idotartamuk hosszabb 31. A nyelocso savi clearance normálisan két lépésben történik: perisztaltikus kontrakció szinte teljesen kiüríti a nyelocso volumenét, majd 2. a reziduális alacsony ph-jú tartalmat a nyál (bicarbonat) neutralizálja 35,

13 Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy az alvás alatt a nyelocso clearance-e csökkent. A nyelés, a nyáltermelés, a nyelocso motoros aktivitás és a gyomorürülés csökkenése mind hozzájárul ehhez. További tényezo a fekvo helyzet, ezáltal a gravitáció hiánya. Ezen belül a különbözo pozíciók közül a reflux tekintetében (a clearance idotartama) a leghátrányosabb a hanyattfekvo, kevésbé a jobb oldalfekvo és a legkevésbé a bal oldalfekvo helyzet 40. A jelenség magyarázatára feltételezték, hogy a LES nyomása változik a különbözo pozíciókban, de Babka és mtsai nem találtak szignifikáns különbséget e tekintetben 41. Több szerzo is az anatómiai hipotézist látja bizonyítottnak. Eszerint a bal fekvo helyzetben a gyomor gravitációs mozgása mintegy kiegyenesíti a nyelocsövet, jobbra forduláskor viszont az oesophagogastricus junctio inkább függ a gastricus pool-tól 42. Shay és mtsai ezt radiológiai módszerrel a barium-levego határvonal viselkedésének tanulmányozásával - igazolták és megállapították, hogy jobboldali helyzetben inkább a folyadék-reflux, baloldaliban pedig a levego-reflux a gyakoribb 43. A hanyattfekvo helyzetnél még azzal is kell számolnunk, hogy a porcos trachea bizonyos fokban kompressziót gyakorol az alatta elhelyezkedo vékony falú és puha nyelocsore 40. Ez a lument szukítve mintegy magasabbra determinálja a refluxot Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának anatómiai és élettani alapjai Az alvás az ébrenléthez képest instabil légzési periódusnak tekintheto, amit obstruktív és centralis hypopnoek és apnoek jellemeznek. Egészséges embereknél is megtalálhatók ilyen periódusok a 13

14 légzésszabályozás alvás alatti csökkent aktivitása miatt. A légzés nem statikus folyamat, ezért annak az intrathoracalis urben elhelyezkedo oesophagusra egészséges és patológiás körülmények között egyaránt hatása van. A légvételek során az alveolusok és a külso tér között nyomáskülönbség alakul ki: belégzésben dekompresszió, kilégzésben kompresszió lép fel. Zárt glottis melletti belégzéskor (Müller-manover) az intrapulmonalis illetve ezen keresztül az intrathoracalis nyomás több tíz vízcm-rel az atmoszférás alá süllyed. Ugyanez játszódik le az obstruktív alvási apnoe alatt. OSA alatt intenzív légzo mozgások történnek, de közben sem száji, sem orrszárnyi légáramlás nem detektálható. Ennek következtében a negatív melluri nyomás extrém mértékben fokozódik, ezáltal jelentosen no a transdiaphragmaticus nyomás grádiens is. Ez mintegy szívóhatást kifejtve reflux-eseményt provokálhat vagy súlyosbíthatja azt. A diaphragmát a phreno-oesophagelis ligametum (PEL: Phreno-Esophageal Ligament) köti a cardiához 44. Alvási apnoeban a rekeszizom légzési munkája mérhetoen extrém módon megno. Ez a fokozott terhelés a PEL gyakori pozíció váltásán keresztül hat a cardiára 45. Ez részben a cardia myotonusának vesztéséhez vezet ( cardia elégtelenség ). Az 4.3. fejezetben részleteztem azokat a változásokat, melyek az alvás alatt következnek be a gastro-oesophagealis egység muködésében. A fenti- és az elozoleg említettek együttesen vesznek részt az alvó, apnoes betegben lejátszódó folyamatokban. Összefoglalva az apnoes periódus alatt jelentosen növekvo negatív melluri nyomás és transdiaphragmaticus nyomás grádiens mellett a fokozott rekeszmozgás okozta cardia vongálás (a PEL közvetítésével), a reflux-esemény kiváltójaként vagy fokozójaként szerepelhet (1. ábra)

15 1.ábra: Az Obstruktív Alvási Apnoe-Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolat feltételezett kapcsolódási pontjai (Demeter-Várdi). OSA Dph PEL (-)pth ptd (?) TLESR (n)gor OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea) (n)gor: (nocturnalis) Gastro Oesophagealis Reflux Dph: Diaphragma PEL: Phraeno-oesophagealis ligamentum TLESR: Tranziens alsó oesophagus sphincter relaxatio (-)pth: negatív thoracalis nyomás ptd: transdiaphragmaticus nyomásgrádiens 15

16 A két kórkép kapcsolatának kutatására és az eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok A 2002-ben napvilágot látott European Community Respiratory Health Survey is kitér arra, hogy az alvás közben kialakuló GERD fontos meghatározója a légzési egyensúlynak, tekintettel arra, hogy súlyosbító vagy oki tényezoként szerepelhet a nocturnalis asthma, krónikus köhögés, recidiv bronchitis és az alvás alatti légzészavarok kialakulásában 47. Régi felismerés, hogy OSA-ban szenvedo betegek alvás alatti nyelocsoégést és a pharynxban regurgitáció érzést panaszolnak, amivel kapcsolatban a nyelési funkció csökkenését is leírták 48, 49. A reflux és az OSA összefüggéseinek pontos tisztázásában jelentos hátráltató tényezo volt, hogy mind a GERD-ben, mind a OSA-ban szenvedo betegek nagyszámban elhízottak. A GERD tekintetében az obesitas és az alkoholfogyasztás a két leggyakoribb rizikófaktor, az intraabdominális nyomásfokozódás és a csökkent oesophagus clearance miatt. Teramoto és mtsai idos OSA betegeken gyakoribbnak találták a refluxos panaszokat, mint a korban és BMI-ben egyezo nem-osa betegeknél 50. Véleményük szerint az OSA szignifikáns rizikófaktor a GERD tekintetében. Gislason és munkatársai egy 3 országra kiterjedo fiatal populációt vizsgálva azt az igen provokatív eredményt találták, hogy a fiatal korosztály 4,6 %-a panaszolja a GERD ismert tüneteit 51. Csoportjukban az obesitas is nagyobb számban fordult elo. Ugyanakkor ebben a csoportban a fennmaradóhoz képest gyakoribbak az alvás alatti légzészavar egyes megnyilvánulási formái illetve a nocturnalis asthma megjelenése is. Következtetésük szerint a GERD éjszakai fennállása, mind az asthmával mind az obstructiv alvás alatti légzészavarral 16

17 kapcsolatba hozható, amire véleményük szerint az a magyarázat, hogy a megemelkedett intrathoracalis nyomás miatt a nyelocso és a gyomor közti nyomásgrádiens megno, ami mintegy elszívja a gyomortartalmat a nyelocso irányába és ez az alvás alatti légzészavarban szenvedoknél további pharyngealis szukületet okoz, illetve az asthmásoknál microaspiratiot okozva bronchoconstrictiohoz vagy köhögéshez vezet. Ugyanezen munkacsoport korábbi munkáiban 52, 53 epidemiológiai módszerekkel bizonyították, hogy a fiatal betegcsoportban az éjszakai GERD független rizikótényezo a horkolásra, nappali aluszékonyságra és számos más alvás panaszra pl. nehezített elalvásra, éjszakai felriadásra, vagy túl korai ébredésre. Green és mtsai megállapítják, hogy a nocturnalis gastrooesophagealis reflux (nger) gyakori az OSA betegeknél 54. Ing és munkatársai úgy találták, hogy OSA-ban szenvedo betegeknél - a kontrollcsoporthoz képest - egycsatornás ph-metria során szignifikánsan több reflux esemény volt igazolható 55. Azonban ez Penzel és munkatársai két csatornás ph-metriás vizsgálata alapján nem mutatott idobeli egybeesést légzési eseményekkel, viszont az esetek mintegy felében arousal (mikroébredés) reakció következett be. Ugyanakkor ncpap kezelés mellett mind az OSA, mind a refluxos betegeknél csökkentheto volt a reflux események száma. Azonban H2-blockoló (nizatidine) kezelés mellett a betegek arousal száma csökkentheto volt, de az apnoehyponoe index változatlan maradt 56. Sclerodermás betegekben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy arousalt azonban egyrészrol a ph 4 alatti magas reflux, illetve az 5 percnél hosszabb gyomortartalom reflux okoz Suganuma és mtsai megállapítják, hogy a GERD önmagában is okoz alvászavart 58. S.Brent és mtsai igazolt OSA-GERD betegeket 2x20 mg omeprazollal kezeltek és

18 30%-ban jelentos javulást észleltek az OSA-t illetoen (az apnoe index javult) 59. Foresman szerint azoknál a betegeknél, akiknél OSA és GERD (különösen éjszakai vagy hajnali reflux-eseményekkel) együtt van jelen, nagyvalószínuséggel nehezen kezelheto vagy terápia refrakter GERD alakul ki 60. A nappali álmosság fontosságát és a két kórkép közötti kapcsolatot egyaránt jól érzékelteti Wolf és mtsai közlése, melyben olyan beteg esetét ismertették, akinek régóta tartó, súlyos, nagy dózisú omeprazollal és antacidával kezelt GERD és hátterében OSA igazolódott. A gyanút a nappali álmosság vetette fel. Az ncpap kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD, mind az egyéb tünetek tekintetében 61. A fentiek alapján az a következtetés vonható le, hogy a GERD és az OSA egymást befolyásoló (facilitáló) kapcsolatban vannak. Ezt bizonyítja, hogy egyik kezelése javítja a másikat 62. Az igazolt, hogy a GERD-nek szerepe van az arouselek kialakulásában vagyis a nappali álmosság fenntartásában, de az OSA patogenezisében betöltött szerepe még nem teljesen tisztázott. Valószínu, hogy OSA-ban a folyamatos hatalmas nyomásgrádiens változásnak fenntartó szerepe van refluxatum kiürülésének elhúzódásában. Azt sem szabad elfelejteni, hogy az alvás önmagában is rizikó faktor a refluxesemény vonatkozásában (csökkent nyálképzodés? csökkent savi clearance, fekvo helyzet? gravitáció hiánya, szupprimált nyelés/nyelocso peristalsis, foleg háton fekvo helyzetben a nyelocso trachea általi compressioja okozta átmérocsökkenés révén magasabbra jutó refluxatum). Az obstructiv apnoes periódusok következtében repetitíven fellépo ligamentum phrenoesophagealis contractio illetve nyomásgrádiens a gyomortartalom nyelocso irányába való mozgásának kedvez. Ugyanakkor az arousalek következtében fellépo alvás-ébrenlét gyakori 18

19 váltása is a cardia gyakori izomtónus változását okozza, ami a cardia myotonus csökkenésének okozója lehet. Mindemellett éppen a sokszor igen magas nyomás grádiens és a háton fekvo helyzet együttes fennállása következtében a pharynx magasságáig migráló reflux következhet be, ami egyrészrol aspiratiot és asthmás rohamot, másrészrol további felso légúti szukületet azaz obstructiv apnoet okozhat. A magas reflux szerepére hívják fel a figyelmet Orr és mtsai is 63. Ha még tekintetbe vesszük azt, hogy a pharynegealis szakasz nyúltveloi szabályozás alatt áll, ami alvás közben fokozott izomrelaxatiot okoz, savas vagy idegen anyag irritatioja hatására apnoe léphet fel, amire az alvás miatt késleltetett válasz érkezhet, amit a beteg pánikszeru légzésleállásként élhet meg. Mindezek alapján úgy tunik, hogy két egymásra függetlenül ható multifaktoriális kondícióról van szó, ami bizonyos anatómiai szituációk esetén erosen facilitálhatja egymást A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az alvásra. Az obstruktív alvási apnoe és a GERD kapcsolatának korábbi vizsgálatai felvetették a reflux-esemény okozta mikroébredés (arousal) szerepét is, mely alvásfragmentációt okoz 64, aminek legszembetunobb tünete a nappali álmosság és fáradtság. Prado és mtsai sclerodermás betegeken végzett poliszomnográfiás vizsgálataik alapján megállapították, hogy az alvászavar szignifikáns (magas arousal index). Ennek okaként foként az alapbetegséghez társuló, a nyelocso motoros zavara okozta reflux betegséget jelölték meg ban a ProGERD vizsgálat arról számolt be, hogy a GERD korrekt kezelése meghatározó az alvászavarok 19

20 menedzselésében GERD beteget vizsgálva azt találták, hogy az elalvás nehezítettsége és az éjszakai felébredések szignifikánsan csökkennek 2 hetes esomeprasole (40 mg/nap) kezelés után. Az Amerikai Gasztroenterológiai Társaság megbízásából végzett GALLUP felmérés alapján az éjszakai gyomorégés, illetve gyomortartalom regurgitáció gyakori felébredést, alvászavart okoz, melynek következménye a nappali álmosság 67. Ezek a tanulmányok az éjszakai gyomorégés okozta felébredések következményeként létrejövo alvászavart vizsgálták. Tehát az éjszakai reflux befolyásolja az alvás minoségét és ezáltal szerepet játszhat a nappali álmosság létrejöttében. A nappali álmosság okainak sokrétuek lehetnek, de a testi betegségek okozta alvászavarok régen ismertek 68, 69, 70, 71. Az alvászavarok nemzetközi osztályozását a 2. ábra mutatja 72. A fentiekbol láthatjuk, hogy az alvási apnoe mellett a GERD (éjszakai reflux) is befolyásolhatja az alvást. Az OSA és a GERD (éjszakai reflux-események) egyaránt okozhatnak mikroébredést. Ezt a betegek nem élik meg, csupán a nappali álmosság hívja fel a figyelmet. A reflux betegség azonban tudatosuló ébredéseket is okoz. Ilyenkor a betegek a volumen/savas refluxra, köhögési/fulladási rohamra (nocturnal choking), égo garatérzésre ébrednek fel. Elofordul, hogy a pyrosis okozta retrosternalisepigastrialis dyscomfort ébreszti fel a pácienst. Tehát a jó anamnesisbol sem alvás alatti légzészavar, sem GERD esetében nem hiányozhat a nappali álmosság kérdése. 20

21 2. ábra: Az alvászavarok nemzetközi osztályozása 72 I. Disszomniák II. Paraszomniák 1. Intrinsic alvászavarok (narcolepsia, alvási apnoe,alvás alatti lábmozgások, pszichifiziológiai inszomnia) 2. Extrinsic alvászavarok (nem megfelelo alvási higiene, alkohol okozta alvászavar) 3. A cirkadián ritmus zavarai (idozóna-váltás szindróma, nem 24- órás alvás-ébrenléti ritmus, alvásfázis késé szindróma 1. Arousal zavarok (zavart ébredés, alvajárás, rémálmok) 2. Az alvás-ébrenlét átmenet zavarai (alvás alatti beszéd, éjszakai lábgörcsök) 3. Általában REM alvásfázisban eloforduló paraszomniák (lidércnyomás, alvási paralízis, alvás alatti csökkent erekciók, alvás alatti fájdalmas erekciók) 4. Egyéb paraszomniák (alvás alatti fogcsikorgatás, ágybavizelés) III. Mentális, neurológiai vagy egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok 1. Mentális betegségekhez társuló alvászavarok (pszichózisok, hangulatzavarok, pánik) 2. Neurológiai betegségekhez társuló alvászavarok (demencia, parkinzonizmus, halálos kimnetelu familiáris inszomnia) 3. Egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok (éjszakai kardiális iszkémia, krónikus obstruktív tüdobetegség, GERD?) 21

22 5. CÉLKITUZÉSEK Doktori munkám célja egyrészt az OSA betegek és a GERD kapcsolatának vizsgálata volt. Az irodalom boven szolgáltat adatokat e betegek poliszomnográfiás és 24 órás nyelocso ph-mérés vizsgálata kapcsán nyert adatairól és ezek összefüggéseirol. Azonban nem vizsgálták az OSA mellett kialakuló GERD endoszkópos súlyosságát és súlyosságuk összefüggését. Másrészt a két kórkép kapcsolata során felhalmozódott ismeretek és az újabban közölt adatok felvetették a GERD negatív hatását az alvásra. Ezzel kapcsolatban leginkább az alvás minoségét és annak terápiás beavatkozás utáni változását vizsgálták. Nem tértek ki ellenben a következményes nappali álmosságra és annak a GERD súlyosságával való kapcsolatára. Vizsgálataink fo célkituzései a következok voltak: 1. Alvás alatti légzészavarban szenvedo és refluxos panaszokkal bíró betegek poliszomnográfiás és felso panendoszkópos vizsgálata. Adatgyujtés (életkor, nem, BMI, refluxos panaszok). 2. A nyert adatok statisztikai analízise alapján az OSA súlyossága, a horkolás intenzitása és a GERD endoszkópos súlyossága kapcsolatának vizsgálata. 3. A nappali álmosság felmérése Epworth álmossági skála segítségével - refluxos panaszok miatt felso panendoszkópiára került - betegek között. 4. A GERD endoszkópos súlyossága és a nappali álmosság mértéke kapcsolatának vizsgálata a rögzített adatok statisztikai feldolgozása alapján. A fenti vizsgálatok eredményeit elemezve közelebb juthatunk az OSA-GERD-horkolás és a GERD-alvás szövevényes kapcsolatának tisztázásához. 22

23 6. MÓDSZEREK 6.1. Betegek, adatgyujtés 95 alvás alatti légzéspanaszok miatt kivizsgált beteg került felso panendoscopiára, ezek közül 57 OSA és 25 primaer horkoló beteg adatait elemeztük részletesen. Az adatbázisban a páciensek kora, neme, testtömeg indexe (BMI: Body Mass Index), a GERD-del kapcsolatos típusos és gyakori panaszok jelenléte vagy hiánya, a GERD endoszkópos stádiuma (Savary-Miller szerint) és a légzészavarral kapcsolatos adatok (Epwort index, a horkolás intenzitás és az apnoe-hypopnoe index) kerültek rögzítésre. A típusos refluxos panaszok (pyrosis, gyomortartalom regurgitatio, dysphagia) markáns jelenlétét a 3 közül legalább 2 panasz, heti 3 vagy több alkalommal történo jelentkezése esetén vettük pozitívnak. Az ettol kevesebb tünetet vagy kisebb gyakoriságot említo betegek a gyenge csoportba kerültek az adatfeldolgozás szempontjából. 134 típusos GERD panaszok miatt felso panendoscopián átesett, elozoleg nem kezelt betegnél vizsgáltuk a nappali álmosságot Epworth-álmossági skála segítségével. Panaszukkal eloször fordultak gasztroenterológushoz. Anamnézisükben nem szerepelt mellékhatásként álmosságot okozó gyógyszer szedése, neuro-psychiatriai eltérés, három-muszakos munkahely, súlyos iszkémiás szívbetegség, krónikus obstruktív légzoszervi betegség, illetve normál életvitelt folytattak. A komplex kérdoíven rögzítettük a betegek életkorát, testsúlyát- és magasságát, a GERD stádiumát (Savary-Miller), az Epworth álmossági skála értékét. 23

24 6.2. Poliszomnográfia A polysomnographiás vizsgálatok (Morpheus Medatech) indikációja a horkolás és/vagy éjszakai pánikszeru fulladás és/vagy nappali álmosság volt. A vizsgálat 2 csatornás EEG-t, EOG-t, EMG-t, EKG-t, O2-saturatio mérést foglalt magába. Phonometriával mértük a hangjelenség (horkolás) mennyiségét és intenzitását. A hangjelenség mennyiségét százalékban határoztuk meg. Azokat diagnosztizáltuk horkolónak, akik az alvásvizsgálat idejének legalább 15%- ában horkoltak. A horkolás intenzitását a poliszomnográfia során nyert lelet alapján 1-3 skála mentén gyenge, közepes és eros horkolásra osztottuk. Az apnoe-hypopnoe index (AHI) értékét a Morpheus Medatech rendszeren belül termisztoros oro-nasalis légáram csökkenés illetve leállás formájában mértük, a hasi és diaphragma-mozgással szinkronban értékelve. Hypopnoenak az 50%-nál, apnoe-nak a 90%-nál nagyobb áramlásmennyiség csökkenést tekintettük Az OSA osztályozásnál az American Academy of Sleep Medicine ajánlását vettük figyelembe: AHI 5-14 enyhe, közepes, 30 felett súlyos 73. Primér horkolónak tekintettük azokat a pácienseket, akik a fenti - horkolással kapcsolatos kritériumoknak megfeleltek és AHI értékük 5 alatt volt, tehát a horkolás nem befolyásolta az alvás alatti légzési egyensúlyt Felso panendoszkópia A vizsgálatokat 8 órás éhezés után, standard baloldali fekvo helyzetben végeztük. Premedikációt nem alkalmaztunk. Minden esetben megtekintettük a nyelocsövet, a cardiát, a gyomrot (a fornixot 24

25 retroverzióban), a duodenum bulbusát és a leszálló szár oralis felét. Az endoszkópia során a Savary-Miller klasszifikáció alapján osztályoztuk a GERD súlyosságát (3. ábra) ábra: Savary-Miller klasszifikáció 0.stádium: ép nyelocso nyálkahártya I.stádium: nem összefüggo, foltokban elhelyezkedo léziók erythemával II.stádium: összefüggo eróziók exsudációval, amelyek nem terjednek körkörösen a nyelocso lumenére III.stádium: a nyelocso lumenét körkörösen érinto, összefüggo eróziók, nekrózis és erythema IV.stádium: idült nyálkahártya léziók, a reflux oesophagitis szövodményei (fekély, strictura, Barret nyálkahártya) 6.4. A nappali álmosság mérése: Epworth álmossági skála A nappali álmosság mérésére az Epworth álmossági-skálát (ESS- Epwort Sleepiness Scale) használtuk (4. ábra). A kérdoív könnyen értheto, jelenleg a legnépszerubb és leginkább használt a felnottek nappali álmosságának mérésére. A kérdoív kitöltése elott annak lényegét elmagyaráztuk a páciensnek és meggyozodtünk arról, hogy pontosan értheto-e számára minden. A standard kérdések különbözo élethelyzetekben kérdeznek rá az aluszékonyságra. A teszt 0-24 ponttal értékeli a válaszokat. Az elért pontszám alapján a következo fokozatok állapíthatók meg: 0-7 normál, 8-10 enyhe, közepes, súlyos, excessiv nappali álmosság 74, 75,

26 4. ábra: Epworth álmossági skála Kérem válaszoljon, hogy az alábbiakban felsorolt helyzetekben milyen valószínuséggel bóbiskol vagy alszik el, s nem egyszeruen fáradtságot érez. Ha az utóbbi idoben nem került ilyen helyzetekbe igyekezzen elképzelni, hogy hogyan történt volna. Használja az Ön szerint legjobban jellemzo számot minden szituációban a következo pontrendszer szerint. 0 = Sohasem bóbiskolna vagy aludna el 1 = Kis esélye van, hogy elbóbiskol vagy elalszik 2 = Valószínu, hogy elbóbiskol vagy elalszik 3 = Szinte biztos, hogy elbóbiskol vagy elalszik Kérdés Ülve,olvasás közben? Az elalvás valószínusége 0/1/2/3 TV nézés közben? Ülve színházban, koncerten? Gépkocsiban utasként több,mint 1 órás út alatt? Délutáni pihenés közben, amikor megengedheti magának? Ülve beszélgetés közben? Alkoholmentes ebéd után üldögélve? Autóban, amikor a forgalom leállása miatt néhány percig várakoznia kell? 26

27 6.5. Statisztikai analízis Az adatok gyujtése és tárolása Windows Excel adatbázisban történt. A statisztikai feldolgozást SPSS for Windows programcsomaggal végeztük. Folyamatos változók esetén nem paraméteres t-tesztet (Mann-Whitney), kategória változók esetén:?²-tesztet, endoszkópos lelet esetén:?²- for trend - tesztet használtunk. Folyamatos változók esetén egyszempontos variancia-analízist (ANOVA) vagy dichotomikus változók esetén?²- for trend - tesztet alkalmaztunk. Logisztikus regressziós analízis történt a GERD súlyossága és az apnoe-hypopnoe index (AHI) közötti összefüggés szempontjából. A reflux betegség, illetve annak súlyossága és a nappali álmosság közötti potenciális kapcsolatot a többváltozós, lineáris és logisztikus regresszió statisztikai módszerére támaszkodva vizsgáltuk. E kapcsolat mértékét és statisztikai erejét oly módon igyekeztünk feltárni, hogy a GERD egyes diagnosztizált csoportjaira vonatkozó kategórikus változók hozzájárulását a nappali álmosság mutatóira a reflux betegség súlyossági fokozatainak végpontjaihoz viszonyítva becsültük. Az eredmények statisztikai tesztelésekor a konvencionális p<0.05 kritikus értékbol indultunk ki. A becsült összefüggések értékelése szempontjából - tekintve, hogy mintánk viszonylag kis elemszámból állt ugyanakkor az ennél valamivel gyengébb, 10 %-os szignifikancia szintet is figyelembe vettük. 27

28 7. EREDMÉNYEK 7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primaer horkoló betegek között. A teljes betegpopuláció (n=95) átlagos életkora 50,56 év (SD±10.00) volt, a nemek megoszlása tekintetében 63,2% férfi/ 36,8% no arány mutatkozott. A betegek alvás és/vagy légzéspanaszokkal kapcsolatos kivizsgálás utáni diagnózisainak megoszlását az 1. táblázat mutatja. 1.táblázat: A teljes beteg-populáció diagnózis szerinti megoszlása. n=95 Diagnózis Elofordulás Gyakoriság OSA 57 60% Horkolás 25 26,3 % Krónikus köhögés 6 6,3 % Nem-kardiális 2 2,1 % mellkasi fájdalom Asthma bronchiale 4 4,2 % Tracheobronchialis dyskinesis 1 1,1 % Látható, hogy az alvás alatti légzészavarban (horkolás, obstruktív alvási apnoe) szenvedo betegek voltak a dönto többségben (86,3%), a továbbiakban e betegcsoport elemzését ismertetjük. Az 57 OSA beteg átlagos életkora 51,38 év (SD±9,16), a férfi/no arány 2,8:1 (73,7% vs. 26,3%) volt. A BMI átlagos értéke 34,20 kg/m² (SD±8,79) volt, mely kifejezett 28

29 obezitást jelez. A teljes betegpopulációban az OSA súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek statisztikai jellemzoit a 2. táblázat mutatja. 2.táblázat: Az apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek megoszlása OSA-GERD betegekben. AHI (n=57) Statisztika SE átlag 40,08 4,65 CI/átl. 30,75 49,42 Median 30,40 SD 35,18 Min. 5 Max. 160 Láthatjuk, hogy igen szélsoséges értékek (5-160) találhatók a beteganyagban és a medián érték (30,40) a közepesen súlyos/súlyos kategória határára esik. Az OSA betegekben eloforduló GERD súlyosságának megoszlását mutatja az 5. ábra. A GERD 0 esetek aránya 19,3% volt, szemben az GERD I-IV 80,7%-os elofordulásával. Az esetek zömét a GERD I-II formák tették ki (22,8-35,1%). Az is figyelemre méltó azonban, hogy a legsúlyosabb formákat képviselo GERD III-IV fokozatok összes eset csaknem negyedét (22,8%) tették ki. 29

30 5.ábra: A GERD endoszkópos súlyosságának megoszlása az OSA betegek között GERD 0 GERD 1 GERD 2 GERD 3 GERD 4 elofordulás (%) 19,3 22,8 35,1 12,3 10,5 A további elemzéshez az OSA betegeket két csoportra osztottuk: enyhe-közepes és súlyos esetekre (AHI 5-14 enyhe, közepes, 30 felett súlyos). A csoportok közel hasonló esetszámot jelentettek és a kormegoszlás is csaknem megegyezett. A klinikai adatok és paraméterek összehasonlítását végeztük el. Továbbá vizsgáltuk a típusos refluxos panaszok jelenlétét és összefüggést kerestünk az OSA és a GERD súlyossága között (3. táblázat). A nok aránya az enyhe-közepes csoportban 37%, a súlyos csoportban 16% volt. A BMI szignifikánsan magasabb volt a súlyos OSA csoportban (p=0,0002). A markáns GERD panaszok jelenléte tekintetében nem volt szignifikáns különbség a két csoport között (52% vs. 47%), de az összes beteg 50,5%-ban gyenge volt a panaszok jelenléte. A GERD endoszkópos súlyossági 30

31 fokozatait vizsgálva azt találtuk, hogy a súlyos OSA csoportban szignifikánsan magasabb arányban fordultak elo a súlyosabb GERD formák (p=0,0001). Míg az enyheközepes csoportban az esetek 1/3-a a GERD 0 csoportot képviselte és GERD III-IV fokozat nem is fordult elo, addig a súlyos csoportban mindössze 7%-ban fordult elo GERD 0 és a legsúlyosabb formák (III-IV fokozat) az esetek 23%-át tették ki. 3.táblázat : Az OSA-GERD betegek klinikai adatai Változó Enyhe-közepes Súlyos OSA Összes OSA P érték* OSA (AHI<=30) (AHI>30) Esetszám Életkor (év) 51 (41-54)** 53.5 ( ) 52 ( ) 0.07 Nem (nok, %) Testtömeg 31.2 ( ) 36.4 ( ) 33.8 ( ) index Epworth 9 (7-12) 16 (13-18) 12 (9-17) < AHI 10.1 (7-21) 56.7 ( ) 35 ( ) < GERD panasz (%) GERD endoszkópos lelet (%) < : 33 1: 33 2: 34 3: 0 4: 0 0: 7 1: 13 2: 37 3: 23 4: 20 0: 19 1: 23 2: 35 3: 12 4: 11 *Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range) Azt is megvizsgáltuk, hogy a GERD egyes súlyossági fokozataiban hogyan változnak a megfigyelt paraméterek és a GERD panaszok (4. táblázat). Azt találtuk, hogy a GERD súlyosságának növekedésével a BMI értéke emelkedik (p=0,004). Mint láthatjuk a GERD súlyossága és az OSA súlyosságát jelzo AHI-érték nagysága között 31

32 szoros összefüggés mutatható ki (p=0,0001). Ugyanilyen kapcsolat igazolható a nappali álmosságot jelzo Epworth skála értékének tekintetében is (p=0,0001). Az is látható, hogy a GERD endoszkópos súlyossága és a GERD típusos és markánsan megjeleno panaszainak jelenléte között nem volt igazolható összefüggés az OSA betegekben (p=0,178). 4.táblázat: A GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése az alvási paraméterekkel és a GERD-re típusos panaszokkal OSA betegekben. Paraméter GERD 0 GERD 1 GERD 2 GERD 3 GERD 4 P* Esetszám Életkor 52 (42-53 (45-55) 53 (43-59) 53 (48-60) 50 (48-50) 0,79 (év) 53)** Nem (nok, ,197 %) Testtömeg 29,5 (26,9-33,9 (31,2-32,3 (28,6-37,8 (33,2-40,8 (35,8-0,04 index 36,1) 37,4) 35,0) 40,6) 47,3) Epworth 11 (8-14) 9 (7-12) 12,5 (10-15 (14-19) 17 (16-18) 0,006 16,5) AHI 14 (8-26) 11,2 (10-31,5 (16,4-65 (56,7-63,4 (45-83) 0, ) 66,1) 99,3) GERD panasz (%) 18,2 61, ,1 50 0,178 *Folyamatos változók esetén egyszempontos variancia-analízis (ANOVA) vagy dichotomikus változók esetén chi-square test for trend (p<0.05 szignifikáns) **medián (interkvartilis range, azaz 25%-75% percentilis) A GERD endoszkópos súlyosságának és az OSA súlyosságát jelzo AHI értékének pozitív összefüggését logisztikus regressziós analízissel is vizsgáltuk (5. táblázat). Ez a modell azt mutatja, hogy az a gyenge összefüggés, amit a BMI és a GERD súlyossága között láttunk (4. táblázat), ebben a modellben nem szignifikáns, 32

33 és ha adjusztálunk az AHI-ra ( mintha a különbözo súlyosságú GERD-es betegek AHI-ja egyforma lenne ) akkor sem változik. 5. táblázat: Logisztikus regressziós analízis a GERD súlyossága* és a testtömeg-index (A) ill. az AHI (B) közötti összefüggés szempontjából. A, Nem-adjusztált modell BMI*** 1,9 (0,64-5,88); 0,23**** B, Nem-adjusztált modell AHI*** 4,09 (1,31-12,74); 0,016 AHI**-ra adjusztált modell 1,27 (0,38-4,15); 0,68 BMI-re adjusztált modell 3,79 (1,25-12,4); 0,028 *A GERD súlyossága a következo beosztás szerint történt: enyhe: 0-1, súlyos: **Az AHI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (35); magas AHI: >mint az összes beteg mediánja ***A BMI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (33,8); magas: > mint a medián **** Esély-hányados (Konfidencia intervallum); p érték (p <0.05 szignifikáns) Ezzel szemben, az elozoleg is látott eros összefüggés az AHI értéke és a GERD endoszkópos súlyossága között itt is szignifikáns. Tehát ha valakinek magas AHI-ja van, akkor 4,09-szer nagyobb az esélye, hogy súlyos GERD-je legyen, mint azoknak, akiknél alacsony ez az érték. Nagyon fontos, hogy ez az összefüggés a BMI-re való adjusztálás ( kiegyenlítés ) után is megmarad. A 25 horkoló beteg átlagos életkora 50 év (SD±11,08), a BMI átlaga 28,42 kg/m² (SD±5,45), a nemek aránya közel azonos (férfi 52%, no 48%) volt. A GERD endoszkópos súlyosságának és fobb klinikai adatainak megoszlását - összehasonlítva az elozoleg elemzett OSA betegcsoporttal 33

34 a 6. táblázat mutatja. A két csoport között az életkor megoszlása és a nemek aránya tekintetében nem volt releváns különbség. A BMI értéke az OSA betegek között szignifikánsan magasabb volt (p=0,0002). Látható, hogy a horkóló betegek között a legenyhébb formát képviselo GERD 0 adja az esetek csaknem felét, III-as stádiumú eset nem is fordul elo és a legsúlyosabb IV-es fokozat is csak egy esetben. Tehát megállapítható, hogy az OSA betegek között a súlyosabb GERD fokozatok szignifikánsan nagyobb arányban fordultak elo (p=0,006). Nem találtunk szignifikáns különbséget a típusos GERD panaszok jelenléte tekintetében a két csoport között (p=0,96). 6. táblázat: A primaer horkoló és OSA betegek klinikai adatainak összehasonlítása. Változó Horkóló OSA p Esetszám érték* Életkor(év) 47,0(45-58,5)** 52(44,5-57,5) ** 0,49 Nem (nok %) ,054 BMI 27,9(24,9-31,5) ** 33,8(28,6-38,0) ** 0,0002 GERD panasz poz. (%) 48 49,5 0,96 GERD endoszkópos lelet (%) 0:44 1:28 2:24 3:3 4:1 0:19 1:23 2:35 3:12 4:11 <0,006 *Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range) 34

35 Érdekes eredményt kaptunk ellenben a típusos GERD panaszok jelenlétének és a GERD súlyosságának kapcsolata tekintetében a horkoló betegek között (7. táblázat). Ellentétben az OSA betegek közötti megfigyelésünkkel (4. táblázat) a horkoló csoportban a markáns panaszok megjelenése és a GERD súlyossága szignifikánsan összefüggött (p=0,0015). 7. táblázat: A GERD súlyossága és a típusos panaszok összefüggése horkoló betegekben GERD st. (Savary-Miller) Panasz (-), n Panasz (+), n Chi négyzet for trend teszt: p=0,0015 Szintén pozitív és releváns kapcsolatot találtunk a horkolás intenzitása és a GERD súlyossága között (8. táblázat). Nevezetesen a súlyosabb GERD típusok között a poliszomnográfia során mért horkolás intenzitás szignifikánsan magasabb volt (p=0,006). 35

36 8. táblázat: A horkolás intenzitása és a GERD súlyossága közötti összefüggés Horkolás intenzitás GERD 0-1 n GERD 2-4 n Chi négyzet for trend teszt: p= A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése A vizsgálati populáció jellemzoinek leírása A rendelkezésünkre álló teljes minta 134 beteget foglalt magába. E populáció jellemzoit mutatja be a 9. táblázat. A betegek átlagéletkora 52,9 év (SD±16,7), a férfiak és nok aránya 65: 69, míg átlagos BMI-je 26,4 (SD±5,1) volt. Az endoszkópos klasszifikáció Savary-Miller - alapján a betegek a következo megoszlást mutatták: GERD 0 eset 24 (18,9 %), GERD I eset 29 (21,6%), GERD II eset 56 (41,8%), GERD III eset 13 (9,7%), valamint GERD IV eset 12 (8,9%). Megállapítható tehát, hogy a mintánkban a súlyosabb esetek a várhatóhoz képest felül reprezentáltak. Tekintettel a GERD IV csoport patofiziológiai és klinikai heterogenitására, a részletes statisztikai elemzésbe már csak a GERD 0-III alcsoportjaiba sorolt betegek 122 fot képviselo mintáját vontuk be. 36

37 9.táblázat: A vizsgálati populáció jellemzoi Változó Minimum Maximum Átlag SD± Kor 17,00 83,00 52,940 16,752 Férfi BMI 17,54 43,94 26,420 5,133 GERD ,179 - GERD I 0 1 0,216 - GERD II 0 1 0,418 - GERD III 0 1 0,097 - GERD IV 0 1 0,089 - EPWORTH 1,00 24,00 7,440 4,226 N=134 Megjegyzés: A dichotóm változók (0 vagy 1 értéket felvevo esetekkel) átlagértékei gyakoriságot jelölnek és ennek megfeleloen nem értelmezheto standard deviációjuk. A nappali álmosság közvetlen méroszámaként használt Epworth index átlagos értéke 7,4 (SD±4,2) volt, (és némileg magasabb 7,6 (SD±4,3) - a GERD 0-IV betegeket felölelo mintában). Egy további függo változót, kóros Epworth, állítottunk elo a 8-nál nagyobb indexértéket mutató megfigyelésekre figyelembe véve azt, hogy ezen érték fölött már legalább enyhe hiperszomnia állapítható meg. (Mivel mintánk nem alvásbetegekre vonatkozott, nem látszott célszerunek ennél nagyobb határszámot választani. Mindenesetre a 10-es kritikus Epworth-értékre megfigyelt tendenciák nem mutattak minoségileg eltéro képet). A kóros Epworth elofordulási 37

38 aránya 44,8 % volt (míg 44,3 % a GERD IV csoport kivétele után). 10. táblázat: A nappali álmosság jellemzoi a GERD csoportosítása szerint GERD N EPWORTH index Átlag±SD Kóros EPWORTH > 8 Gyakoriság GERD ,708 (±4,639) 0,291 GERD I 29 7,172 (±4,036) 0,379 GERD II 56 7,393 (±3,706) 0,464 GERD III 13 10,769 (±5,890) 0,769 GERD IV 12 6,166 (±2,588) 0,500 Teljes minta 134 7,440 (±4,226) 0,447 Megjegyzés: Az Epworth indexre elvégzett Student-féle t-tesztek a következo párosításokban utasították el 5%-os szignifikancia szinten az átlagértékek egyenloségét: GERD III. vs. GERD II., GERD III. vs. GERD I., GERD III. vs. GERD 0, valamint GERD III. vs. GERD IV. A kóros Epworth gyakoriságokra elvégzett Pearson Chi-négyzet tesztek a következo 2x2 táblák esetében mutattak 5%-os szignifikancia határ mellett eltérést : GERD III. vs. GERD II., GERD III. vs. GERD I., GERD III. vs. GERD 0. A 10. táblázat e két függo változó alakulását mutatja be a GERD diagnózis szerint. Az Epworth indexek megfigyelt átlagai növekvo értékeket mutattak a GERD súlyossága mentén haladva a GERD alcsoportjain belül. Míg a GERD I 0,5-tel (a populáció átlag 6,2 %-val) és a GERD II 0,7-tel (a populáció átlag 9,2 %-val) haladta a GERD 0 6,7-et kitevo átlagát, addig ez a differencia a GERD III esetében már 4,1 (a populáció átlag 54,5 %) volt. Ez a GERD 38

39 súlyosságát követo, emelkedo tendencia valamivel még markánsabbnak bizonyult a kóros Epworth gyakoriságai szempontjából. Összehasonlítva a GERD 0-ra számított 29,1%-os aránnyal, a hiperszomnia elofordulásának növekménye a GERD I-nél 8,8% (a populáció átlag 19,7%-a), a GERD II-nél 17,3% (a populáció átlag 38,7 %-a), és a GERD III-nál 47,8 % (a populáció átlag 106,9%-a) volt. Tájékoztatásképpen a táblázat feltünteti a GERD IV csoportra vonatkozó megfigyeléseinket is: az Epworth index tekintetében itt találtuk a legalacsonyabb átlagértéket, de hiperszomniások elofordulása meghaladta a populáció átlagát. Ez a tény egy újabb adalékot szolgáltat a GERD IV betegcsoport heterogenitására. Statisztikai elemzés és eredmények A GERD súlyossága és a nappali álmosság közötti pozitív irányú kapcsolatot sugalló megfigyeléseink precízebb értékelése érdekében lineáris regressziót végeztünk az Epworth index függo változó mértékének alakulására és logisztikus regressziót a kóros Epworth bekövetkezésének valószínuségére. A GERD csoportokra képzett kategorikus változók mellett a többváltozós elemzésbe magyarázóváltozóként bevontuk a BMI értéket, valamint a nemre és a korra vonatkozó megfigyeléseinket is. Az alvás alatti légzészavarok empirikus kutatásai arra utalnak, hogy pozitív kapcsolat állhat fenn az alvásbetegségek klinikai tünetei és a BMI között, bár számításba veendo, hogy a mi mintánk nem alvásbetegekre épült. Mivel becsült modelljeink általában jobban illeszkedtek, amikor az 50 évnél magasabb kort mértük közvetlenül az évek száma helyett, az alábbiakban az elobbi dummy változó mellett kapott eredményeinket ismertetjük. 39