Tüdőrák komplex ellátása. Dr. Szilasi Mária DEOEC Tüdőgyógyászati Klinika

Átírás

1 Tüdőrák komplex ellátása Dr. Szilasi Mária DEOEC Tüdőgyógyászati Klinika

2 Daganatos betegségek korunk egyik legnyomasztóbb népegészségügyi problémája a daganatos betegségek okozta halálozás magas és drámaian emelkedő súlyos teher az egészségügyi ellátás rendszerén de tehertétel a társadalom egésze számára a rákbetegek, családjuk, környezetük szenvedése számokkal mérhetetlen rákepidémia rákellenes küzdelem

3 A tüdőrák jelentősége epidemiológia 2002-ben: 10.9 millió új daganatos beteg a világon, 6.7 millió halál daganat miatt a világon (az összes halálozás 12%-a) (WHO) új tüdőrákos eset; 965e férfi, 387e nő (1970-ben: 5:1 az arány)

4 A tüdőrák jelentősége epidemiológia 1.2 millió halálozás tüdőrák miatt Mo. (2005): közel 9500 új eset, ugyanennyi halálozás (világelsők vagyunk a tüdőrák mortalitás tekintetében)

5 Tüdőrák története 100 évvel ezelőtt csaknem ismeretlen. Bennett 1858-ban 10 esetet ír le. 19. századi szerzők szerint a tüdőcarcinoma olyan állapot, amely ugyan a pneumoniához hasonló, de antiphlogisticus kezeléssel nem befolyásolható. Rokitansky 1854-ben Adler 1912-ben ritka betegség monografiat ír vajon érdemes-e a tüdőrákról írni? Graham és Singer 1933-ban első dissectios módszerrel végzett pneumonectomia

6 Magyarország tüdőrák epidemiológiai adatai, története Megbízható adatokkal 1950-től rendelkezünk. Nyárády és Németh (1968-ban először) dolgozta fel az adatokat. Jakab (1981) mutatott rá arra, hogy hazánkban a mortalitás magasabb,mint a morbiditás. Szántó 1981-ben Budapesten a XIV. kerületben végzett felmérést között %000 növekedett az incidencia

7 Hörgőrákos megbetegedések alakulása Magyarországon Év Új betegek Összes regisztrált SZÁM %ooo SZÁM %ooo , , , , , , , , , , , , , , , , , , betegszám Új betegek Összes regisztrált Korányi Évkönyv 2008.

8 A tüdőrák jelentősége Az 5 éves túlélés Mo: 8-10%, USA: 17% nők esetén, 14% férfiak esetén. (Stádiumonkénti lebontás alapján a korai lokalizált formák 5 éves túlélése 49%., Mo. 1 éves túlélés (Mo.): 2005-ben 42%, 1975-ben 37%. A daganat felfedezésekor a betegek 20%-a operábilis. Az új tüdőtumoros betegek 33%-a kerül felfedezésre panaszmentesen szűrés során.

9 Onkológiai stádiumok a felfedezés módja szerint Csoport I.A I.B II.A II. B III.A. III.B IV. Post mortem Együtt Panaszos Szűrés szám % 4,6% 8,8% 2,3% 8,8% 14,7% 13,8% 44,3% 2,7% 100% szám % 11,7% 20,2% 5,0% 12,0% 15,5% 9,9% 25,6% 100% IV. 26% Szűréssel kiemelt új esetek I. A 12% I. B 20% IV. 46% Panasszal jelentkezett új esetek I.A 5% I. B 9% II. A 2% II. B 9% III.B 10% III.A. 15% II. B 12% II. A 5% III.B 14% IIIA 15%

10 Szövettani altípusok nőknél ASCO 2004

11 Szövettani altípusok férfiaknál Nagysejtes 11,7% BAC 1,3% NSCLC NOS 1,9% SCLC 14,9% Adenokarcinóma 24,6% Laphám 45,7% ASCO 2004

12 Megelőzés Primer prevenció: dohányzás visszaszorítása Dohányzással való epidemiológiai összefüggés: USA-ban a 70- es éveket mintegy évvel követve megindult a tüdőrák morbiditás csökkenése. Mo.-on a felnőtt lakosság 34%-a dohányzik (csak Oroszo. előz meg) (2005). Egy 25 éves dohányos 25%-kal rövidebb életet fog élni, ha nem változtat dohányzási szokásán.(egy szál cigaretta -5.5 perc.) Secunder prevenció: minél korábbi felfedezés Nincs egységes álláspont és ajánlás. Próbálkozások: mrtg, köpetcitológia, bronchofiberoscopia, LD CT. Mo.: speciális helyzet a tüdőszűrők kialakítása révén

13 Primer prevenció az adott betegség rizikótényezőinek a lehetőség szerinti csökkentése, kiiktatása Lényege: ne alakuljon ki az adott betegség

14 A tüdőrák primer prevenciója a dohányzás visszaszorítása Magyarországon a felnőtt lakosság 36 %-a dohányzik (férfiak: 42 %-a nők: 28 %-a)

15 Miért dohányoznak az emberek? megnyugtat pótcselekvés figyelmemet összpontosítani tudom vele megszoktam nem tudom, miért csinálom

16 A tüdőrák A tüdőrákos megbetegedések 85 %-a megelőzhető lenne a dohányzás visszaszorításával. Számít: dohányzás évei elszívott cigaretták száma füst leszívásának az intenzitása Kockázat 15X a dohányosok körében a nemdohányzókhoz képest, 9X a szivarozók esetében, 8X a pipázók esetében

17 Szekunder prevenció Szekunder prevenció a tüneteket még nem okozó betegségek szűrővizsgálat útján történő felfedezése. Amerikai Egyesült Államok (1960-as évek) harc a tüdőrák visszaszorítására primer PREVENCIÓ szekunder 1970-es években vizsgálatok alapján A tüdőrák-szűrést inefektívnek véleményezték (mellkas rtg, mellkas rtg.+sputum citológia

18 Szemléletváltás az Amerikai Egyesült Államokban Az 1990-es évek közepén tanulmányok bizonyították a szűrés fontosságát: (rizikócsoportok, sputumcitológiai szűrés) (rizikócsoportok, évenkénti spiral CT szűrés)

19 A magyar helyzet Hagyomány primer és szekunder prevenció Tüdőszűrés (162 EF, szűrőállomás) -tbc - nem specifikus tüdőmegbetegedés Eü. törvény kötelező a szűrés a veszélyeztetett lakosság csoportban. Tüdőgyógyászati Szakmai Kollégium állásfoglalása Indokolt a 40 év feletti lakosság (különösen a dohányosok) ÉVENKÉNTI SZŰRÉSE

20 Etiológia Multikauzalis, többlépcsős folyamat, az apoptózis és a sejtosztódás zavara: Iniciáció: tartós, folyamatos külső hatásra (kémiai, fizikai, biologiai) kialakuló genom károsodás. Promóció: szelektív klonalis expanzió, iniciált sejtek burjánzása. Konverzió: irreverzibilis szakasz, immortalis sejtek kialakulása, ill. a sejtciklus kóros szabályozási folyamatainak beindulása. Propagáció: daganatos sejtek számának növekedése. Progresszió: mikroinvazivitás, növekedés. Invázió: metasztatizálás.

21 Etiológia Dohányzás. Légszennyeződés. Azbeszt. Nehézfémek (króm, nikkel, kadmium, arzén); szárazelem gyártás, festékipar, ércbányászat. Radon (uránbányászok) Endogén hajlamosító tényezők.

22 A tüdőrák felosztása A tüdőrák egyetlen standard felosztása morfológiai (citológiaiszövettani) alapon történik Alaptípusok: Kissejtes rák (SCLC): 20% Nem-kissejtes rák (NSCLC): 80%

23 Tüdőrák biológiai viselkedése A tüdőrák egyetlen standard felosztása morfológiai (citológiaiszövettani) alapon történik. Alaptípusok: Kissejtes rák (SCLC) Nem-kissejtes rák (NSCLC) Szövettan: -NSCLC SCLC. Adenocc. 30% Microcell. cc. 14% Planocell. cc. 29% Nem ismert: 17% - metastasis (gastroint. tu., nőgyógy., vese, stb.) TNM (kissejtes!) Performance score (ECOG, Karnofsky, Zubrod, WHO).

24 A tüdőrák TNM klasszifikációja (WHO) T: primer tumor Tx T0 T is T1 T2 T3 T4 A primer tumor nem ítélhető meg, vagy malignus sejtek mutathatók ki a köpetben vagy a bronchusmosó folyadékban anélkül, hogy akár bronchoszkópiával, akár radiológiai vizsgálattal látható volna a tumor. Primer tumor nem igazolható. Karcinóma in situ. A tumor legnagyobb kiterjedése 3 cm vagy annál kisebb, tüdőszövet vagy viscerális pleura fogja körül, bronchoszkópos vizsgálattal nem mutatható ki lebenyhörgőtől proximálisan infiltráció (a főhörgő szabad). A tumor méretére és kiterjedésére az alábbiak bármelyike jellemző: a tumor legnagyobb kiterjedése 3 cm-nél nagyobb, a tumor befogja a főhörgőt, 2 cm-re vagy annál távolabb a karinától, a tumor infiltrálja a viscerális pleurát, kísérő atelektázia vagy hilusig terjedő obstruktív gyulladás, mely azonban nem terjed ki az egész tüdőre. Bármely méretű tumor, amely közvetlenül ráterjed a következő struktúrák egyikére: mellkasfal (beleértve a sulcus superior tumorait), rekeszizom, mediasztinális pleura, parietális pericardium; vagy főbronchusban elhelyezkedő tumor, mely 2 cm-nél kisebb távolságban helyezkedik el a karinától disztálisan, de maga a karina nincs beszűrve; vagy a tumor az egész tüdő atelektáziáját vagy obstruktív gyulladását okozza. Bármely méretű tumor, mely infiltrálja a következő struktúrák egyikét: mediasztinum, szív, nagyerek, trachea, oesophagus, csigolyatest, karina; vagy tumor malignus pleurális, pericardiális folyadékgyülemmel, vagy különálló daganatos elváltozás az azonos tüdőlebenyben.

25 A tüdőrák TNM klasszifikációja (WHO) N: nyirokcsomók Nx N0 N1 N2 N3 M: áttét Mx M0 M1 A regionális nyirokcsomók nem ítélhetők meg. Nincs regionális nyirokcsomóáttét. Áttét az azonos oldali peribronchiális és/vagy hilusi nyirokcsomókban (ideértve a primer tumor közvetlen ráterjedését is). Áttét az azonos oldali mediasztinális és/vagy subkarinális nyirokcsomókban. Áttét az ellenoldali mediasztinális, hilusi, azonos vagy ellenoldali scalenus vagy supraclaviculáris nyirokcsomókban. Áttétek jelenléte nem ítélhető meg. Nincs áttét. Áttét kimutatható. Ide tartoznak a másik lebenyben lévő, különálló daganatos gócok.

26 Stádiumbesorolás (Mountain, 1977) 0 karcinóma in situ I/A I/B II/A II/B III/A III/B IV T1N0M0 T2N0M0 T1N1M0 T2N1M0 T3N0M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N1M0 T3N2M0 T1-3N3M0 T4N0-3M0 bármely T; bármely NM1

27 Kissejtes tüdőrák (SCLC) sajátosságai TNM nem előnyös, helyette kezelés alapú felosztás: Limited stage/disease Extensive stage/disease Recurrent stage/disease Markerek: Szöveti marker: chromogranin A Szérum- (keringő) marker: NSE Tünettan: A centralis megjelenés miatt rtg árnyék később, véres köpet hamarabb Gyakori CNS met., agyi tünetek Paraneoplasia: SIADH, Cushing, Eaton-Lambert-sy., carcinoid-sy. Terápia: primer szisztémás kezelés, operabilis esetben is!

28 Tünettan Helyi tünetek Mellkasi fájdalom Stridoros légzés Köhögés Vérköpés Légúti szűkület Nehézlégzés Vena cava superior syndroma Távoli tünetek Rekedtés Fulladás (n. phrenicus paresis, ascites) Csuklás Nyelészavar Zavart viselkedés Csontfájdalmak Patológiás törések Icterus Alsó végtagi oedemák

29 Tünettan Szisztémás tünetek Láz Fogyás Paraneoplasiás syndromák Lamberth-Eaton, hypercalcaemia, Cushing, SIADH

30 Diagnosztika algoritmus, elvek Állapotfelmérés, az elváltozás mibenlétének tisztázása, a stádium meghatározása. Anamnesis (otthoni és munkahelyi környezet, dohányzás), fizikális vizsgálat, EKG Mellkas PA röntgen Légzésfunkció Rutin labor, haemostasis, tumor markerek: CEA, CA 125, NSE, TPA, Cyfra 21-1, SCC Mellkasi CT Bronchofiberoscopia (ill. TTTB, pleurabiopia, sebészi biopszia) Hasi UH Koponya CT Teljes test csontscintigraphia PET-CT Kiegészítő vizsgálatok: MR

31 Mellkasi PA felvétel centralis tumorral

32 Mellkasi PA felvétel perifériás tumorral

33 Mellkasi PA felvétel kis perifériás tumorral

34 Femur és L csigolya metasztázis hagyományos rtg felvételen

35 PET-CT PET-CT OEP rendelkezések 2008-januártól!

36 Jobb centrális terime: CT és PET-CT

37 Bal 6-os segmentben lévő kerekárnyék: CT, PET-CT

38 Mediastinalis FDG halmozó terime

39 Csigolya MR-metasztázis

40 99m Tc teljes test csontscintigráfia

41 99m Tc teljes test csontscintigráfia

42 Koponya CT/MR? Csontscan?

43 Virtuális bronchoscopia

44 Bronchoscopia

45 Bronchofiberoscopia Kimetsző Kefe, katéteres kefe Endobronchialis szelep TBNA

46 Bronchofiberoscopia

47 Szövettani mintát lehetőleg! Cook tű (core biopszia)

48 Bronchofiberoscopia - kimetszés

49 EBUS Endosbronchialisan végzett UH A levezetett endoscop munkacsatornájába vezetünk egy katétert, melynek a végén felfújható ballon van Ha elértük a vizsgálandó régiót, a ballont folyadékkal töltjük meg, hogy nekifeszüljön a hörgőfalnak. Az UH fej a folyadékballonban van. A hörgőfal melletti elváltozások azonosítása (Nyirokcsomó? Érképlet?), UH ellenőrzött transzbronchialis tűbiopsziát végezhetünk (az N státusz meghatározásában, a primer tumor diagnózisában segíthet a módszer).

50 EBUS endobronchial ultrasonography

51 EBUS

52 Autofluorescens bronchofiberoscopia Monokromatikus kék fény -> excitáció -> detektálás

53 Autofluorescens bronchofiberoscopia

54 A kissejtes tüdőrák (SCLC) kezelése stádiumok szerint Műtét Sugárkezelés Kemoterápia I/A T1N0M I/B T2N0M II/A T1N1M0? + + II/B T2N1M0? + + T3N0M0? + + III/A T3N1M T1-3N2M III/BT4 bármely NM bármely TN3M IV TxNxM1 - Palliáció +

55 A nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) kezelése stádiumok szerint Műtét Sugárkezelés Kemoterápia I/A T1N0M I/B T2N0M (?) II/A T1N1M II/B T2N1M T3N0M III/A T3N1M T1-3N2M0 +(?) + + III/BT4 bármely NM bármely TN3M IV TxNxM1 - Palliáció +

56 NSCLC kezelése Kombinált modalitás A kezelés függ a stádiumtól 1. korai stádiumú NSCLC (I-II, early stage ), 2. potenciálisan rezekábilis IIIA-N2 NSCLC ( locally advanced ) 3. irrezekábilis St III-IV NSCLC ( advanced/metastatic )

57 NSCLC-Adjuváns kezelés kérdése a korai stádiumban The International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): az adjuvánsan alkalmazott cisplatin bázisú kemoterápia 14%-kal csökkenti a tüdőrákkal összefüggő mortalitást az 5 éves túlélést 4.1 %-kal növeli recidivák kockázata 1/3-val csökken Az NSCLC szisztémás megbetegedés. A korai stádiumú betegnek is javasolt posztoperatív kemoterápia műtét után. J. Vansteenkiste, ERS, Stockholm, 2007

58 Neoadjuváns (indukciós) terápia lokálisan előrehaladott NSCLC Heterogén betegcsort, korrekt beválasztás Szisztémás terápia (+ radioterápia) -> sebészi rezekció Kombinált kemoés radioterápia Rusch et al, J Thorac Cardiovasc Surg 121: , 2001 Rusch et al, J Clin Oncol 25: , 2007

59 NSCLC Irrezekábilis III stádium Régen: RT önmagában Ma: platina alapú KT + RT Szekvenciális vagy konkurrent kemoradioterápia? Monoterápia vagy kombinált? o o A konkurrent jobb túlélési eredményeket hozott A platina alapú doubletek új szerekkel előnyösebbek (platina + etoposid, platina + gemcitabin) Dillman et al, J Natl Cancer Inst 88: , 1996 Rowell et al, Cochrane Database Syst Rev CD002140, 2004

60 RT KT időbeni elhelyezése Szekvenciális KT->RT Konkurrent KT/RT Előny Mindegyik modalitásból a teljes dózis adható Potenciálisan kisebb RT frakciók Jobban tolerálható Szinergizmus lehetősége a KT és RT között Hátrány Nincs szinergizmus a két modalitás között A kemorezisztens tumor részek progrediálnak a RT előtt Megnövekedett toxicitás Nincs szisztémás kemo hatás Nincs tumor regresszió RT előtt

61 NSCLC Túlélési esélyek a kombinált modalitású kezeléssel

62 NSCLC - TAXRAY NSCLC, IIIA-B, 70 év alatti, KPS: 70 feletti. neoadjuvanter 1., 8., 29. és 36. napon TXT 30mg/m2 + CDDP 30mg /m2 + napi 2 Gy RT 60 Gy összdózisig 42 betegből 17-nél opus Lokális helyi válasz 86.1 %. Szilasi és mts.

63 Előrehaladott NSCLC Első vonalban platina + második (ifoszfamid, mitomycin C, vinblastin) vagy harmadik generációs szer (gemcitabin, docetaxel, paclitaxel, vinorelbin). Hármas kombinációnak nincs előnye, de fokozott a toxicitása. A cisplatin előnyösebb, a carboplatin csak agyi áttétnél vagy ha nem adható cisplatin (vesefunkció, gyógyszerallergia). A kezelés optimális ideje 4-6 ciklus. Nagyon fontos a pontos kezelési idők és dózisok megtartása (EPO, GCSF!), dózis csökkentés és/vagy a KT közötti idő megnyújtása a túlélési esélyeket csökkenti, de a toxikus mellékhatások csak minimalisan csökkennek. EGFR inhibitor csak másodvonalban. ASCO 2003, 2007

64 Célzott terápia - NSCLC Jelen: erlotinib, bevacizumab. Jövő: EGFR útvonal: gefitinib: reverzibilis HER1 TKI, 250mg/day p.o. (Iressa, USA, néhány ország) erlotinib: reverzibilis HER1 TKI, 150 mg/day p.o. (Tarceva) cetuximab: HER1 extracellularis kötőhelyét blokkolja, heti 400mg/m2 iv. -> 250 mg fenntartó iv. panitumumab: direkt EGFR gátló, Phase II. matuzumab: EGFR receptor aktiváció gátló, Phase I/II Multitarget szerek sorafenib: multi-tki (C-raf, B-raf, VEGFR-2, VEGFR- 3, PDGFR), Phase I/II (Nexavar) sunitinib: többszörös protein kináz inhibitor, (Sutent)

65 Terápia - sebészi Diagnosztikus műtét vagy therapiás műtét?! A beteggel tisztázni! A beteg operabilis? (életkor, ált. állapot, kísérőbetegségek) A tumor resecabilis? Nem: - carinához 2 cm-es távolságon belüli főhörgő érintettség, trachea érintettség, szív, nagyér, oesophagus, csigolya, mediastinum érintettség - távoli multiplex metastasis (nincs lehetőség metastasectomiára), - n. recurrens érintettség. VATS, MSC, minithoracotomia, (bordaközi, parasternalis) mellkasi feltárás.

66 Gyógyszeres Daganat ellenes kezelés (chemotherapia, immuntherapia, célzott therapia) Szupportív kezelés (a kezelés mellékhatásait kezeljük: EPO Aranesp (darbepoetin), Eprex, GCSF (filgastrim, pegfilgastrim), 5-HT-3 antagonisták: ondansetron) Palliatív kezelés (a tünetek, panaszok kezelése; lehet nem gyógyszeres kezelés is, pl. sebészi, irradiáció)

67 Gyógyszeres daganat ellenes kezelés Adjuváns neoadjuváns. Kemotherapiás érák. Kemotherapiás szerek csoportosítása: generációs szerek. Hatásmód. Szerkezet. Mellékhatások.

68 Gyógyszeres daganat ellenes kezelés Hatásmódjuk szerint: Génállomány módosítók: Alkilezők: cyclophosphamid, ifosfamid, cisplatin, carboplatin DNS-sel komplexet képzők: bleomycin. Nukeotid bioszintézis gátlók: Antifolátok (pemetrexed ALIMTA) Dezoxicidin analógok (gemcitabin GEMZAR) Topoizomeráz gátlók: topo I. (irinotecan CAMPTO, topotecan HYCAMTIN) topo II. (etoposid, doxorubicin, epirubicin). Mitotikus orsót gátlók: vinca alkaloidák (vinorelbin NAVELBIN) taxánok (docetaxel TAXOTERE, paclitaxel TAXOL) Célzott therapia: EGFR gátló erlotinib TARCEVA, antivascularis therapia: VEGF gátló bevacizumab AVASTIN.

69 Radioterápia A tüdő sugárérzékeny: tolerancia dózisa 20 Gy. A RT is lehet preop., postop. 3D tervezés - Szimuláció multikollimátor segítségével egyedi mezők VAGY PA-AP 2 vagy 4 boksz technikával kialakított opponáló mezők. Céltf.: tüdőtumor - mediastinum mellékvesemet. agyi met. csontmet. Sürgősségi RT: VCS, agy met., gerinc-gv. Direkt terjedés vagy met., lezáródás veszélye. Radiokemotherapia: TAXRAY After loading Kiegészítő (szupportív) kezelés RT alatt.

70 Speciális kérdések: másod-harmadvonal 2nd line KT: Docetaxel Pemetrexed EGFR-receptor gátló 3rd line KT: EGFR-receptor gátló

71 Speciális kérdések idős beteg, alacsony PS Kísérőbetegségek, idős kor, rossz PS esetén: monoterápia lehet platina nélküli kombináció salvage EGFR-receptor inhibitor (nem elsővonal!) ASCO 2003, 2007

72 Szupportív palliatív terápia Nem gyógyszeres (irradiatio, sebészi) Gyógyszeres (biszfoszfonátok - denosumab, cachexia) LMWH EPO GCS Fájdalomcsillapítás

73 Endoscopos laser kezelés Sharplan Nd-YAG W Koagulálás, vaporizálás

74 Endoscopos laser kezelés

75 Lokális kezelés - palliáció Endoscopos lehetőségek: Laser Stent Intervenciós radiológia Radiofrekvenciás kezelés Lokális kemoperfúzió Radioterápia Stereotaxiás RT (mellkas, has, agy) Brachyterápia

76 Követés Inop. beteg: 1-2 havonta mrtg, rutin labor, hasi UH, ill. panaszok alapján igény szerint (kop. CT, csontscan stb.) Elvileg tumormentes betegnél aktív kezelés után: Első 2 évben 2 havonta mrtg, rutin labor. 4 havonta hasi UH Második év végén mct. Köv. 3 évben 5 év után tekintjük gyógyultnak. 4 havonta mrtg, rutin. fél évente hasi UH.

77 Köszönöm a figyelmet!