Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai

Átírás

1 Pszichiátriai betegségek neuroanatómiai és neurokémiai alapjai Dr. Gazdag Gábor Pszichiátriai és Addiktológiai Centrum Egyesített Szent istván és Szent László Kórház-Rendelıintézet

2 Tartalomjegyzék Szkizofrénia Demencia Addikciók

3 Szkizofrénia Legújabb szemlélet: Neurodevelopmentális betegség Strukturális változások az agyban Hippocampus, amygdala, parahippocampális area Csökkent térfogat az ikerpár beteg tagjában (trait marker) Károsodott hippocampális piramis sejtek Összefüggés a sejtkárosodás és a tünetek súlyossága között Összefügghet az anya második trimeszterben elszenvedett influenza fertızésével Eltérések az entorhinális, cinguláris, parahippocampális cortexben

4 Hippocampus Összetett, belsejében kanyarulatos struktúra, ami az agyfélteke medialis szélét képezi és az oldalkamra fissura chorioideaját határolja. Két tekervénybıl épül fel (Ammon-szarv és gyrus dentatus), együtt azok fehérállományával, az alveus és fimbria hippocampival. Emberben a hippocampus a halántéklebenyre korlátozódik a corpus callosum (kérgestest) nagymérvő fejlıdése következtében. A hippocampus a limbikus rendszer részét alkotja. Fı afferens kapcsolatait a gyrus parahippocampalis entorrhinalis területe és a septum pellucidum képezi; a fornix útján a septum, a thalamus elülsı magja és a corpus mamillare felé küld. rostokat.

5 Hippocampus

6

7

8

9 Agyi struktúrális elváltozások szkizofréniában Csökkent egyes agyterületek térfogata (homloklebeny, halántéklebeny) Megnagyobbodottak az agykamrák 15 ikerpárból 12-ben a szkizofrén iker azonosítható a kamratágulat alapján Elváltozások a frontális(homlok) lebenyben Egy vizsgálat az idegsejtek migrációjának zavarát mutatta ki A dendriteknek kevesebb a nyúlványa Károsodottak a frontális lebeny mőködései (frontális hipoaktiváció)

10 Strukturális brain imaging szkizofréniában Elsı generációs módszer - CT Elsı CT vizsgálat tágult oldalkamrákat talált Kis esetszám, intézeti betegek (Johnstone et al, 1976) Nagyobb vizsgálat megerısítette a kamratágulatot Kismértékő tágulat Vizuálisan csak az esetek 10%-ában észlelhetı Késıbbi vizsgálatok (Weinberger et al, 1979) Csaknem mindegyik tágulatot talált Ami jelen volt a betegség kezdetekor és nem progrediált Azaz neurodevelopmentális jellegében (Harrison, 1999)

11

12 Strukturális imaging vizsgálatok Második generációs módszer - MRI 31 vizsgálat metaanalízise Oldalkamrák 26% nagyobb (30 vizsgálat) Teljes agyállomány 2% kisebb (31 vizsgálat) Homloklebeny 5% kisebb (13 vizsgálat) Halántéklebeny 2.5% kisebb (25 vizsgálat) Hippocampus/amygdala 5-9% kisebb (15 vizsgálat) Továbbá 2% szürkeállomány csökkenés és 1% fehérállomány csökkenés (Wright et al, 2000)

14 Progrediál a strukturális elváltozás szkizofréniában? 27, 1-10 éves utánkövetéses vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy: A szkizofréniában szenvedık teljes agytérfogata, szürkeállomány, a frontális szürke és fehérállomány, és a parietális és temporális fehérállomány térfogata szignifikánsan nagyobb mértékben csökkent az idı múlásával. Ugynacsak nagyobb mértékben nıtt az oldalkamrák térfogata. Különbség/év -.07% teljes agytérfogat -.59% teljes szürkeállomány -.32% frontális fehérállomány +.35% oldalkamrák (Olabi et al, 2011)

15

16

17 Funkcionális változások az agyban Hypofrontalitás elmélet Ikervizsgálatban: csökkent frontális véráramlás csak a szkizofrén ikerben Wisconsin card sorting task Szkizofrén betegek nem tudnak más kritérium szerinti nézıpontra váltani Functional imaging: különösen a jobb féltekében csökkent a frontális lebeny nyugalmi aktivitása,ami feladathelyzetben sem változik lényegesen. A gyógyszeres kezelés növelte a frontális lebeny aktivitását

18

19 Ingerület-átvitel a központi idegrendszerben Autoreceptor Felszabadulás Aminosavak Szintetizáló enzimek MAO Lebomlás Re-uptake COMT Posztszinaptikus sejt Neurotranszmitter

20 A Szkizofrénia biokémiája

21 A Szkizofrénia biokémiája-dopamin A dopamin teória szerint a szkizofrénia pozitív tüneteinek kialakulását az agyban kialakult fokozott dopamin aktivitás okozza A szkizofrénia kezelésére használt antipszichotikumok többsége a dopamin (D2) receptorok gátlásán keresztül fejti ki a hatását Az amfetamin fogyasztás pszichózist indukálhat a neuronok dopamin kibocsátásának fokozásán keresztül. Ch 11.7

22 Tyrosine Tyrosine Dopamine Synapse L-DOPA DA

23 Dopamin receptorok (mind G-Protein mediált receptorok) D2, D3, D4 gátló, D1 & D5 serkentı D2 and D1 in striatum > thalamus > cortex D3 is limbic, in nucleus accumbens, ventral pallidum, limbic thalamus (not cortex) D4 - despite high affinity for clozapine, & links to ADHD, receptor protein has very low density in human - many polymorphisms, and 48bp repeat (2x 4x or 7x) in third intracytoplasmic loop - D4 variants not linked to disease (except ADHD, 7x repeats) - D4 variants not associated with clinical response -defective gene ~2% population low sensitivity to dopamine and clozapine D5 low density cholinergic neurons, sub-thalamic nucleus antipsychotic drug potencies correlate with their ability to block D2

24 Antipszichotikumok/Neuroleptikumok Tyrosine Tyrosine L-DOPA DA Dopamine Synapse D2 dopamine receptor antagonist Az elsı generációs antipszichotikumok /neuroleptikumok/ D 2 dopamin receptor antagonisták. Emellett gátolják a ACh, 5-HT, NE receptorokat is.

25 Antipszichotikumok/Neuroleptikumok A terápiás potenciál és a D2 receptor affinitás közötti összefüggés. promazine chlorpromazine thiothixene clozapine haloperidol spiroperidole Clinical dose of drug [mg d -1 ]

26

27 Dopamin aktivitás a mezolimbikus és mezokortikális pályákon A dopaminerg neuronok fokozott mőködése a mezolimbikus pályákon pozitív tünetek megjelenéséhez vezethet. A dopamin receptort gátló antipszichotikumok csökkentik a pozitív tüneteket. A mezokortikális dopaminerg neuronok csökkent mőködése a prefrontális kéregben negatív tünetek kialakulásához vezethet. -Az antipszichotikumoknak minimális hatásuk van a negatív tünetekre.

28

29

30

31 A Szkizofrénia biokémiája-szerotonin Szerotonin A szerotonin szerepe a szkizofrénia számos tünetének kialakulásában felmerül (pl. hallucinációk, kognitív tünetek, agresszió) Az atípusos antipszichotikumoknak magas az affinitásuk a szerotonin-receptorhoz A szerotonin receptor gátlása szerepet játszhat az extrapyramidális mellékhatások csökkenésében

32

33

34

35 A Szkizofrénia biokémiája-gaba GABA (gamma-aminovajsav, gátló transzmitter) Klinikai megfigyelések: A GABAerg hatásnak benzodiazepinek adagolásával történı fokozása nem eredményezett specifikus hatást a szkizofrénia tüneteire. Változik a GAD (glutamát dekarboxylase) aktivitása, valamint a prefrontális kortexben és a hippocampusban a GAT1 és GABAR alegységek expressziója szkizofrén betegeknél. Kapcsolat a neuronok migrációs zavarával az agy fejlıdése során?

36 A Szkizofrénia biokémiája-glutamát Glutamate-hipotézis transzmitter) (serkentı Klinikai megfigyelések: A PCP és a ketamin szkizofrénia-szerő pszichózist és kognitív károsodást okoz egészséges személyeknél, valamint rontja a fenti tüneteket szkizofrén betegeknél. A glutamát hatásának csökkentése fokozza az antipszichotikumok hatását. Szkizofrén betegek liquorában szignifikánsan csökkent a glutamát szintje.

37 Glutamate receptors Multiple glutamate receptor subtypes, subunits and splice variants (Ca 2+ ) Na + Glu Glu H + Na + / Ca 2+ Asp 2+ Glu NMDA PCP Mg 2+ Mg 2+ NMDA receptors Mg 2+ block long term potentiation (LTP), learning and memory AMPA Group II Glu Ca 2+ G IP 3 camp ATP AC DAG PI-PLC PIP 2 G Group I Glu

38 Tartalomjegyzék Szkizofrénia Demenciák Addikciók

39 Demenciák fıbb típusai Alzheimer demencia (diffúz atrófia) Vaszkuláris demencia (vaszkuláris elváltozások) Lewy-testes demencia (atrófia, kóros proteinek, filamentumok lerakódása) Pick demencia (frontális lebeny atrófia)

40

41

42 T1 weighted MR Control Alzheimer s

43 SPECT imaging

45 Vaszkuláris Dementia

46 Agyvérzés - stroke

48 LEWY BODIES Dark brown pigment Two Lewy bodies inside nerve cell Dopamine-producing cell Esiri, McShane. Cambridge University Press, 1997 Gelb. Arch Neurol 1999;56:33 9

49

51 CT Control Pick s

52 A kognitív hanyatlás biokémiája

53 Cholinerg sejteket tartalmazó magvak A nucleus basalis Meynerti kapcsolata a neocortex-szel Cholinerg sejtek a mediális septum és a hippocampus, valamint az entorhinal cortex kapcsolataiban Cholinergic interneuronok a striatumban Cholinerg rendszer Agytörzs pedunculopontin (PPN) neuronjainak kapcsolata a thalamus-sal Cholinergic nuclei numbers -

54 Cholinerg idegvégzıdés Az acetylcholint a cholinacetyltransferase (ChAT) enzim szintetizálja Depolarizáció hatására a preszinaptikus sejt acetylcholint bocsát ki a szinaptikus vezikulákból Az acetylcholin kapcsolódik a receptorokhoz (muscarin és nicotin receptor) a pre- és postszinaptikus membránokon Az acetylcholint a szinaptikus résbıl lebontással az acetylcholinesterase (AChE) enzim távolítja el.

55 Muszkarin receptorok 5 altípus M1 - M5 M1 M1 M1 postsynaptic cortex, hippocampus, striatum, low in thalamus, none in cerebellum M2 - cortex, hippocampus, thalamus, striatum, cerebellum and brainstem, M4 - mainly in striatum, also in cortex M4/M2 M2 M3 & M5 substantia nigra, thalamus and hippocampus M1, M3, M5 serkentı, M2 & M4 gátló - Átfedı eloszlás M2 M1 Autoradiographs from frozen post mortem tissue

56 Neuronal Nicotinic Receptors (nachr) Ligand-gated ion channels (ionotropic) α4β2 a3ß2ß4a5 α7 a5 ß2 a4 ß a3 a7 2 ACh Binding Sites 2 ACh Binding Sites 5 ACh Binding Sites 11 different subunits α2-α 9, and ß2-ß4 (Ca2 +, Na + ) rapid signalling local changes presynaptic activation of nicotinic receptors leads to transmitter release from several different neuronal types heteroreceptor (Metabotropic receptors slower, longer lasting changes)

57 Neuronal nicotinic receptor (α 4 β 2 ) distribution temporal cortex striatum cerebellum thalamus occipital cortex midbrain

58 A kolinerg neurotranszmisszió csökkenésének következményei: Memória hippocampus Tanulás hippocampus, cortex Figyelem cortex, thalamus Éberség, alvás, álmok - Cholinergic transmission target frontal cortex Basal Ganglia intrinsic cholinergic neurons Cholinergic transmission target - Thalamus, MD nucleus agytörzs, thalamus, cortex Mozgás, egyensúly és mozgásszabályozás striatum, agytörzs, thalamus Látás cortex, thalamus Basal forebrain cholinergic nuclei - nbm Brain stem cholinergic nuclei - PPN and LDTg

59 Cholinergic loss correlates with Cognitive Decline Csökkent cholinacetyltransferase (ChAT) aktivitás a temporális és a frontális kéregben korrelál a kognitív hanyatlás mértékével (Alzheimer kór, Léwy testes demencia, Pick betegség) in AD ACh synthesis (dpm/mg prot/min) control value Dementia rating p<0.001 and in DLB and PDD

60 Tartalomjegyzék Szkizofrénia Demencia Addikciók

61

62

63

64 Köszönöm a figyelmet!