A pankreászrák szisztémás kezelése

Átírás

1 ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY 273 A pankreászrák szisztémás kezelése LAKATOS GÁBOR Dél-pesti Centrumkórház Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, Onkológiai Osztály, Budapest Levelezési cím: Dr. Lakatos Gábor, Dél-pesti Centrumkórház Országos Hematológiai és Infektológiai Intézet, Onkológiai Osztály, 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7., lakagab@yahoo.com Közlésre érkezett: június 27. Elfogadva: július 20. A hasnyálmirigyrák túlélési mutatói nem javultak az elmúlt évtizedekben. Az elmúlt időszakban ugyanakkor új szerek, terápiás protokollok jelentek meg és biztatóak a célzott kezelés, a precíziós megközelítés eredményei is. A betegség kezelésében alkalmazott terápiás modalitások (sebészet, sugárkezelés, szisztémás terápia) mindegyikének további fejlődése szükséges ahhoz, hogy a pankreászrákban szenvedő betegek életkilátása javulhasson. Magy Onkol 65: , 2021 Kulcsszavak: hasnyálmirigyrák, kemoterápia, precíziós onkológia Pancreatic cancer is a devastating disease, survival rates did not improve during the last decades. At the same time new drugs and chemotherapy regimens have been approved for systemic use lately, the results of targeted therapy and the precision medicine approach are also encouraging. Further progress is needed covering all treatment modalities (surgery, radiotherapy, systemic treatment) in order to improve outcome of patients suffering from pancreatic cancer. Lakatos G. Systemic treatment of pancreatic cancer. Magy Onkol 65: , 2021 Keywords: pancreatic cancer, chemotherapy, precision oncology

2 274 LAKATOS BEVEZETÉS A hasnyálmirigyrák az egyik legkedvezőtlenebb kimenetelű daganatos betegség. A GLOBOCAN 2018-as felmérése alapján bár a betegség megjelenése viszonylag ritka (a 11. leggyakoribb tumortípus), a pankreászrák a tumoros eredetű halálozás hetedik leggyakoribb oka. Az újonnan felfedezett esetek száma volt (az összes daganatos eset 2,5%-a), ezzel egy időben beteg (az összes daganatos haláleset 4,5%-a) vesztette életét a daganat következtében 2018-ban a világon (1). A betegség gyakorisága világszerte nő, azonban jelentős földrajzi különbségek láthatók az egyes országok között; Indiában a betegség incidenciája alacsony (0,94/ ), ezzel szemben Magyarországon nagyságrendekkel gyakrabban lépett fel hasnyálmirigyrák 2020-ban (11,2/ ). A pankreászrák okozta halálozás aránya Kelet-Közép-Európa mellett Nyugat-Európában a legmagasabb (2). Egy átfogó felmérés alapján más daganattípusoktól (emlőrák, prosztatarák, malignus melanóma) eltérően a hasnyálmirigyrák túlélési eredményei nem javultak 1971 és 2011 között (3). Az előrelépés a képalkotók, a sebészi ellátás, a sugárterápiás és szisztémás kezelési lehetőségek, valamint a szupportív ellátás együttes fejlődésétől várható. A gyógyszeres kezelés lehetőségei jelentősen bővültek az elmúlt 10 évben, új szerek, kemoterápiás protokollok bizonyultak hatékonynak, egyre biztatóbbak a precíziós kezelés lehetőségei is. A közleményben a szerző a pankreászrák szisztémás kezelésével kapcsolatos újabb eredményeket tekinti át. NEOADJUVÁNS KEZELÉS Hasnyálmirigyrák esetén nem áll rendelkezésre nagy esetszámú, randomizált vizsgálatból származó kontrollált adat a neoadjuváns kezelés értékéről, szemben más emésztőszervi daganatokkal (nyelőcsőrák, gyomorrák, végbélrák). Reszekábilis betegség esetén a nemzetközi szakmai útmutatók alapján jelenleg primer reszekciós műtét javasolható, a kórisme felállításakor azonban csupán a betegek kisebb hányada (<20%-a) alkalmas műtétre (4). A betegek megfelelő szelekciója ugyanakkor kulcsfontosságú, a magas kockázati csoportban (meghatározott képalkotó eredmények, jelentősen emelkedett CA 19-9, nagy tumorméret, megnagyobbodott regionális nyirokcsomók, jelentős súlyvesztés, kifejezett fájdalom esetén) neoadjuváns terápia mérlegelendő. A képalkotók értékelésénél az Amerikai Hepato-Pankreato-Biliáris Társaság ajánlását veszik figyelembe, amely megkülönböztet reszekábilis, borderline reszekábilis (BR) és primeren nem reszekábilis (helyileg előrehaladott, HE) betegséget (5). Az egyes kategóriákat a tumor környező érstruktúrákhoz (artéria, véna) való viszonya szerint meghatározott radiológiai kritériumok alapján különítik el. A neoadjuváns kezelés legfőbb célja az R0 reszekció arányának javítása, hiszen gyógyulás csak ebben az esetben várható. Sokan a hasnyálmirigyrákot eleve szisztémás betegségnek tekintik, ilyen megközelítésben a szisztémás kezelés mielőbbi megkezdése előnyös lehet a mikrometasztázisok elpusztítására. A neoadjuváns terápia mellett szól az is, hogy a reszekciós műtétet követően a betegek jelentős hányada (akár 45%) különböző okok miatt nem részesül adjuváns kezelésben. További fontos szempont lehet a betegek szelekciója a műtétre. A neoadjuváns terápia alatt ugyanis az esetek 20%-ában a betegség progrediál, ezek a betegek minden bizonnyal nem profitálnak a daganat sebészi eltávolításából (6). Az eredmények értékelését nehezíti, hogy a neoadjuváns vizsgálatok többségében nem különítették el egyértelműen a reszekábilis betegséget a borderline és a nem reszekábilis esetektől. Gyakorlati nehézséget jelent az is, hogy nem áll rendelkezésre olyan képalkotó eljárás, amely alkalmas a terápiás válasz pontos megítélésére. A klinikumban alkalmazott MR- és CT-vizsgálatok eredménye nem prediktív a reszekabilitásra és a patológiai válaszra nézve (7). Nem világos, hogy melyik a leghatékonyabb terápiás modalitás a neoadjuváns kezelés során. A kemoterápia mellett vagy azt követően alkalmazott sugárkezelés szerepe vitatott. Éppen ezért, ha csak lehet, célszerű a betegeket nagy betegforgalmú központban, klinikai vizsgálat keretén belül ellátni. Az útmutatókban is preferált gyógyszeres protokollok az előrehaladott stádiumú betegségben is alkalmazott FOLFIRINOX (illetve ennek módosított változatai) vagy a nab-paklitaxel + kombináció. Ismert BRCA 1/2 mutáció esetén a platinabázisú kezelés előnyben részesítendő (4). BR vagy HE esetben, amennyiben az előkezeléssel stabil betegség vagy regresszió elérhető, sebészi exploráció javasolt. A neoadjuváns kezelés eredményességét jelző fontos paraméter a kezelést követő reszekciók aránya. Egyes centrumokban radikális, az artériák beszűrtsége esetén ezek reszekcióját is magukban foglaló műtéteket végeznek (8). A radikális műtét onkológiai előnye egyelőre vitatott, a szakértő centrumok kedvező eredményei ellenére nem tekinthető rutinszerűen javasolható eljárásnak hasnyálmirigyrák esetén. A vizsgálatok nem igazolnak egyértelmű különbséget az alkalmazott kemoterápiás protokollok (FOLFIRINOX vagy nab-paklitaxel + ) hatékonyságában. Úgy tűnik, hogy a dózis módosítása (FOLFIRINOX esetén) sem befolyásolja érdemben az eredményeket (9). Meg kell azonban jegyezni, hogy az adatok többsége FOLFIRINOX kezelésre vonatkozik, kevés a kontrollált eredmény. A nab-paklitaxel + kezeléssel elvégzett II. fázisú LAPACT vizsgálatban helyileg előrehaladott betegség esetén a reszekció aránya mindössze 15% volt, ezen belül az R0 reszekcióé 44% (10). A neoadjuváns kemoterápia értékét feltáró fontosabb eredményeket az 1. táblázat foglalja össze. A neoadjuváns kezelés hatékonyságát jelző kedvező eredmények BR és HE betegségben a kezelés átértékelésének szükségességét vetették fel reszekábilis hasnyálmirigyrák esetén is. Számos előnye lehet a műtét előtt alkalmazott kezelésnek ebben a betegcsoportban; a mikrometasztázisok hatékonyabb ellátása mielőbbi szisztémás terápiával, teljes dózisú kezelés nagyobb eséllyel történő alkalmazása műtét PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

3 HASNYÁLMIRIGYRÁK SZISZTÉMÁS KEZELÉSE TÁBLÁZAT. A neoadjuváns kemoterápia eredményessége hasnyálmirigyrák esetén Hivatkozás Vizsgálat típusa Kezelés Beteg (n) Reszekabilitás Reszekció (%) R0 (%) mos (hó) BR HE BR HE BR HE FOLFIRINOX Peddi et al (11) retrospektív FOLFIRINOX 61 BR/HE/M X X X X Tinchon et al (12) retrospektív FOLFIRINOX 12 BR 83 X X Gunturu et al (13) retrospektív FOLFIRINOX 35 HE/M 13 X X Nitsche et al (14) retrospektív FOLFIRINOX 14 HE X Hackert et al (15) retrospektív FOLFIRINOX 125 HE/M Yoo et al (16) fázis II FOLFIRINOX 18 BR Barendoim et al (17) retrospektív FOLFIRINOX 53 BR/HE X Byun et al (18) retrospektív FOLFIRINOX 337 BR/HE/M Rangelova et al (9) retrospektív FOLFIRINOX 154 BR/HE 33 X X 31,9 21,8 nab-paklitaxel + (npg) Kunzmann et al (19) pilot npg (majd FOLFIRINOX) 8 HE X Reni et al (20) fázis I npg/cap/cis 24 BR/HE Takahashi et al (21) fázis I npg + KRT 38 BR X Hammel et al (10) fázis II npg 107 HE X Reni et al (22) fázis II npg (+Cap/Cis) 54 BR/HE BR: borderline reszekábilis, HE: helyileg előrehaladott, M: metasztatikus, npg: nab-paklitaxel +, Cap: kapecitabin, Cis: ciszplatin, mos: medián teljes túlélés, KRT: kemo-radioterápia előtt, továbbá a már korábban említett agresszívabb viselkedésű esetek jobb szelekciója. A neoadjuváns megközelítés hátrányaként a sebészi kezelés késlekedése említhető, amely következményeként különösen szövődményes esetekben (pl. biliáris elzáródás) a tumorprogresszió akár meg is hiúsíthatja a műtétet. A kérdést vizsgáló tanulmányok eredményei ellentmondásosak, az NCCN-ajánlás magas kockázati tényezők (lásd korábban) megléte esetén javasolja fontolóra venni a neoadjuváns stratégiát (4). A hasnyálmirigyrák esetén alkalmazott sugárkezelés kérdésével külön közlemény foglalkozik. A műtét előtti alkalmazás kapcsán annyit érdemes kiemelni, hogy nagy erejű, randomizált, kontrollált vizsgálatok hiányában a kérdés vitatott. Az Európában elvégzett EORTC-vizsgálat nem igazolta a műtét utáni sugárkezelés előnyét, sőt, az ESPAC-1-ben kifejezetten kedvezőtlennek látták az adjuváns radio-kemoterápia eredményeit (23, 24). A fentiek miatt az európai centrumokban visszaszorult a sugárkezelés (műtét előtti és utáni) alkalmazása, szemben az Egyesült Államokkal, ahol az irradiációt mind gyakrabban alkalmazzák. A technika fejlődése, ennek részeként sztereotaxiás testbesugárzás (SBRT), illetve intenzitásmodulált sugárkezelés (IMRT) alkalmazása révén lehetővé válik a sugárérzékeny hasi szervek védelme. Mindez biztonságosabb és hatékonyabb kezelést eredményezhet. Kontrollált vizsgálatok szükségesek a rutin alkalmazást megelőzően. ADJUVÁNS KEZELÉS Figyelembe véve a hasnyálmirigyrák kedvezőtlen kimenetelét és azt, hogy még kuratív célú reszekciót követően is a betegek többségében kiújul a betegség, minden műtéten átesett beteg esetében (függetlenül a betegség stádiumától) javasolható kiegészítő kezelés a rekurrencia lehetőség szerinti megelőzésére, illetve a túlélés javítására (4). Más emésztőszervi daganattípusokkal (vastagbélrák, gyomorrák) ellentétben hasnyálmirigyrák esetén úgy tűnik, hogy a kemoterápia megkezdésének időpontja kevésbé befolyásolja a kezelés eredményességét, mint az, hogy a beteg lehetőség szerint a teljes tervezett kezelést (6 hónap) megkapja. Az ESPAC-3 vizsgálatban nem befolyásolta a betegség kimenetelét, hogy a betegek 8 vagy 12 héttel a műtétet követően kezdték meg a terápiát (25). Fontosabbnak tűnik, hogy a beteg megfelelően felépüljön a műtétet követően, amelyhez maximális szupportáció alkalmazása javasolt. A javasolható adjuváns kezelési protokoll változott az elmúlt években, a változás mérföldköveit jelző randomizált vizsgálati ered-

4 276 LAKATOS 2. TÁBLÁZAT. Randomizált adjuváns vizsgálatok eredményei hasnyálmirigyrák esetén Vizsgálat ESPAC-1 (24) CONKO-001 (26) ESPAC-3 (27) JASPAC-01 (28) Kezelés obszerváció 5-FU obszerváció 5-FU S1 DFS (hó) 9,4 15,3 6,9 13,4 14,1 14,3 11,3 22,9 OS (hó) 15,5 20,1 20,2 22,1 23,0 23,6 25,5 46,5 5 éves OS 8% 21% 10,4% 20,7% 15,9% 17,5% 24,4% 44,2% ESPAC-4 (29) 13,1 25,5 16,3% + kapecitabin 13,9 28,0 28% APACT (31) 18,8 36,2 NA nab-paklitaxel + 19,4 40,5 NA PRODIGE (30) 13,0 35,0 NA, 48% 3 évnél mfolfirinox 21,6 54,4 NA, 63% 3 évnél S1: tegafur/gimeracil/oteracil, DFS: betegségmentes túlélés, OS: teljes túlélés, NA: nem értékelték ményeket a 2. táblázat foglalja össze. A közeljövőben további változásokra lehet számítani, amely hátterében két fő ok áll; 1. mind több beteg részesül neoadjuváns kezelésben, ami módosíthatja a műtétet követő stratégiát, 2. egyre mélyülnek a daganat biológiai tulajdonságaira vonatkozó ismeretek, amitől a betegek megfelelőbb szelekciója várható az adjuváns kezelés vonatkozásában. A ESPAC-1 vizsgálat eredményeit 2004-ben közölték, az adjuváns 5-fluorouracil (5-FU) + kalcium-folinát előnye igazolódott a műtétet követően alkalmazott tüneti kezeléssel, sugárterápiával és radio-kemoterápiával összehasonlítva (24). A CONKO-001 vizsgálat a hat hónapos -monoterápia hatékonyságát igazolta az önmagában alkalmazott sebészi ellátás eredményével szemben (26). Az ESPAC-3 az adjuváns 5-FU és a hatékonyságát vetette össze (27). A teljes vizsgált populációban lényeges különbség nem igazolódott a két szer eredményességében (PFS, OS), ugyanakkor nyirokcsomó-pozitív betegség és R1 reszekció esetén a hatékonyabb volt és kedvezőbb mellékhatásprofillal társult. Ázsiában végezték a JASPAC-01 harmadik fázisú vizsgálatot, az S1 non-inferioritását igazolták kezeléssel szemben, sőt az S1-kezelés ötéves túlélési eredménye lényegesen kedvezőbb volt (44,1% vs. 24,4%). A vizsgálatot követően az S1 új standardnak volt tekinthető Japánban, nem ázsiai betegekben ugyanakkor a hatékonyság igazolására volt szükség az alkalmazást megelőzően (28). A fent részletezett eredmények alapján 2017-ig adjuváns 5-FU- vagy kezelés volt javasolható reszekciót követően, a gyakorlatban a kezelés terjedt el. Az ESPAC-4 multicentrikus vizsgálatban további előrelépés történt, hiszen a nel kombinációban alkalmazott kapecitabin előnyösnek bizonyult a túlélés tekintetében (mos: 28,0 hónap vs. 25,5 hónap) a -monoterápiával szemben, amely alapján a kombinált kezelést ( + kapecitabin) lehetett új standardnak tekinteni (29). A 2018-as ASCO-kongresszus újabb fontos változást hozott a kiegészítő kezelés terén. A francia PRODIGE 24/CCTG PA.6 randomizált vizsgálatban az előrehaladott stádiumú betegségben hatékonynak bizonyult FOLFIRINOX (módosított protokoll) értékét vetették össze -monoterápiával (30). Ekkor már ismert volt, hogy a FOLFIRINOX kezelés módosítása (bólus 5-FU elhagyása a kezelésből) nem rontja a hatékonyságot, ugyanakkor csökkenti a mellékhatások arányát. Az mfolfirinox adagolása az alábbi volt: 85 mg/ m 2 oxaliplatin, 150 mg/m 2 irinotekán (180 mg/m 2 -ről redukált dózis egy protokollspecifikus biztonságossági analízist követően), 400 mg/m 2 leukovorin, majd 2400 mg/m 2 5-fluorouracil folyamatos adása 46 órán keresztül, 2 hetente ismételve. A vizsgálatba 493 jó általános állapotú (ECOG: 0/1) beteget vontak be, akik pankreászrák miatt reszekciós (R0 vagy R1 reszekció) műtéten estek át. Érdemes megjegyezni, hogy mindkét karon viszonylag nagy volt az R1 reszekció aránya (40,1% vs. 45,7%). Igen jelentős előnyt láttak a 3 éves betegségmentes túlélés (39,7% vs. 21,4%) és az áttétmentes túlélési idő (30,4 hónap vs. 17,7 hónap) terén az mfolfirinox karon, a teljes túlélésben a különbség megközelítette a 20 hónapot (mos: 54,4 hónap vs. 35,0 hónap). A hatékonyságban látott előny az összes vizsgált alcsoportban jelen volt, de különösen a magas kockázatú betegcsoportokban (T3-4, R1, N+) bizonyult előnyösnek az mfolfirinox alkalmazása. Az áttétes betegcsoportban végzett vizsgálatok alapján ismert volt a FOLFIRINOX kezelés jelentős mértékű toxicitása. Az adjuváns alkalmazás során a súlyosabb (3-as és 4-es súlyossági fokú) mellékhatások gyakoribbak voltak ugyan az mfolfirinox karon (75,5% vs. 51,1%), de a vizsgálók uralhatónak ítélték meg a toxicitás mértékét. A gyakoribb kellemetlenségek a kombinált kezelési karon az alábbiak voltak: hasmenés, szenzoros neuropátia, fáradékonyság, mukozitisz, hányás és kéz-láb szindróma. A kezelés kapcsán fejfájás, láz, influenzaszerű tünetek, májenzim-emelkedés lépett fel gyakrabban. A súlyos fokú és a lázas neutropénia aránya nem volt nagyobb mfolfirinox alkalmazása során, amely a G-CSF nagy arányú profilaktikus alkalmazásával (59,9%) magyarázható. Összességében a karon több beteg fejezte be az összes tervezett kezelést (79% vs. 66,4%), mint az mfolfirinox csoportban. Nagy várakozás kísérte az áttétes betegségben szintén hatékony nab-paklitaxel + kombináció adjuváns alkalmazásának eredményességét felmérő APACT vizsgálatot. A vizsgálat azonban nem igazolta a kombinált kezelés PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

5 HASNYÁLMIRIGYRÁK SZISZTÉMÁS KEZELÉSE 277 előnyét nal szemben sem a DFS (19,4 hónap vs. 18,8 hónap), sem a teljes túlélés (40,5 hónap vs. 36,2 hónap) tekintetében (31). Jelenleg jó általános állapotú, hasnyálmirigyrák miatt reszekciós műtéten átesett betegek esetén az mfolfirinox kezelés a standard javasolható eljárás. Idősebb, gyengébb általános állapotú betegeknél, vagy társbetegségek fennállása esetén +/ kapecitabin kiegészítő terápia ajánlott. A neoadjuváns kezelések alkalmazása befolyásolhatja az adjuváns terápia típusát, időtartamát (a patológiai regreszszió foka, toxikus mellékhatások alapján). Több, perioperatív stratégiát alkalmazó klinikai vizsgálat van folyamatban (PRODIGE48-PANACHE, SWOG S1505, JSAP-05) a kérdés további tisztázására. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan biomarker a gyakorlat számára, amely egyértelműen segítséget nyújthat az adjuváns döntéshozatalban. Prognosztikus (pl. neutrofil/ limfocita arány, CA 19-9) és prediktív (pl. hent1 nal összefüggésben) jelentőségű markerek szerepét vizsgálták, de további, meggyőzőbb eredmények szükségesek a klinikai alkalmazást megelőzően. Fontos tisztázni, hogy az előrehaladott betegség esetén prediktív értékű mikroszatellita-instabilitás (MSI) és csírasejtes BRCA-mutáció kimutatása lehetőséget teremt-e célzott adjuváns kezelés végzésére. A genetikaiprofil-vizsgálatok szintén segíthetnek a daganat biológiai viselkedésének, terápiára adott válaszának mélyebb megértésében. Mind több adat igazolja a keringő tumor-dns (ctdns) prognosztikus értékét más daganatokhoz hasonlóan hasnyálmirigyrák esetén is. A műtét előtt, majd az azt követően kimutatható ctdns egyértelműen összefügg a betegség gyakoribb/ koraibb kiújulásával és a túléléssel is (32). A módszer klinikai alkalmazását megelőzően számos további kérdés megválaszolása szükséges: 1. Pontosan milyen módszer/markerek alkalmazása javasolt? 2. Felhasználható-e a preoperatív ctdns kimutatása a neoadjuváns kezelés indikációjának felállításához a primer reszekcióval szemben? 3. Korlátozható-e a reszekció elvégzése azokra a betegekre, akiknek nincs kimutatható ctdns a szervezetében? ELŐREHALADOTT STÁDIUMÚ BETEGSÉG PALLIATÍV KEMOTERÁPIÁJA Az előrehaladott stádiumú hasnyálmirigyrák gyógyszeres kezelése jelentősen bővült az elmúlt 10 évben. Új készítmények, terápiás protokollok jelentek meg első- és másodvonalban a 90-es évektől standardnak számító -kemoterápia mellett. Bizonyos prediktív értékű markerek kimutatása esetén immár lehetőség van célzott kezelés megvalósítására is, a precíziós terápia adta lehetőségek egyre inkább szerepet kaphatnak a klinikai döntéshozatal során. Az elérhető gyógyszeres kezelések fejlődését foglalja össze a 3. táblázat. Egészen a 90-es évekig az 5-fluorouracil (5-FU) volt az egyetlen rendelkezésre álló hatásos szer a pankreászrák 3. TÁBLÁZAT. A gyógyszeres kezelés fejlődése áttétes hasnyálmirigyrák esetén Referencia Kezelés OS (hó) Burris et al (33) Hermann et al (34) Conroy et al (35) Von Hoff et al (36) Wang-Gillam et al (40) 1. vonal Golan et al (47) Fenntartó kezelés placebo + kapecitabin FOLFIRINOX + nab-paklitaxel 5-FU nal-iri + 5-FU + folsav Kezelés placebo olaparib nal-iri: nanoliposzomális irinotekán 4,4 5,7 7,4 10,1 6,8 11,1 6,7 8,5 4,2 6,1 PFS (hó) 3,8 7,4 kezelésére. Burris és mtsai 1997-ben igazolták a előnyét 5-FU-val szemben a teljes túlélésben (OS: 5,65 hónap vs. 4,41 hónap) és a mellékhatások terén, amely alapján hosszú időre gold standard szerré vált (33). A nem csupán a betegek életét hosszabbította meg, a klinikai mutatók (fájdalom intenzitása, fájdalomcsillapító alkalmazásának szükségessége, általános állapot) vonatkozásában is előnyösnek bizonyult. Különféle kombinációkkal próbálták javítani a eredményességét, de csupán a kapecitabinnal együtt alkalmazva tudtak elérni előrelépést. Gemcitabin + kapecitabin alkalmazásával az átlagos túlélési idő 7,4 hónapról 10,1 hónapra, a válaszadási arány 7,9%-ról 10,1%-ra emelkedett, ugyanakkor az életminőség is javult -monoterápiával szemben (34). Az alcsoportelemzés azonban felhívta a figyelmet arra, hogy a kombináció előnye csak a kifejezetten jó általános állapotú betegek esetében érvényesült. A francia PRODIGE 4/ACCORD 11 klinikai vizsgálat mérföldkövet jelentett az áttétes betegség ellátásában (35). A -monoterápiával szemben alkalmazott FOLFIRI- NOX kezelés egyértelműen kedvezőbb túléléssel társult (mos: 6,8 hónap vs. 11,1 hónap) és a válaszadási arányt (9,4% vs. 31,6%) is szignifikánsan javította. A kedvező hatékonysági mutatókat ugyanakkor lényegesen több és súlyosabb mellékhatás kísérte. Kiemelendő a lázas neutropénia kimondottan nagy aránya (>5%). A szerzők a kedvező eredmények ellenére, a jelentős toxicitás miatt csak válogatott beteganyagon, fiatalabb és jó általános állapotú betegek esetén javasolták a FOLFIRINOX alkalmazását a mindennapi gyakorlatban. A FOLFIRINOX kezelés megjelenését követően röviddel új szer bizonyult hatékonynak áttétes betegség esetén. Az MPACT vizsgálat a nanopartikuláris albuminhoz kötött paklitaxel (nab-paklitaxel) + kombináció szignifikáns előnyét igazolta a -monoterápiával szemben (mos:

6 278 LAKATOS 8,5 hónap vs. 6,7 hónap) (36). A nab-paklitaxel alkalmazása előnyösnek bizonyult a progressziómentes túlélés (5,5 hónap vs. 3,7 hónap), továbbá a válaszadási arány (23% vs. 7%) vonatkozásában is. A kezelést kísérő legfontosabb súlyos fokú mellékhatások a neutropénia (38%), fáradékonyság (17%) és a neuropátia (17%) voltak. Nem áll rendelkezésre randomizált vizsgálati adat a FOLFIRINOX és a nab-paklitaxel + direkt öszszevetéséről. Az NCCN-útmutató alapján mindkét kezelés első vonalban javasolható, de míg a FOLFIRINOX alkalmazását ECOG: 0-1 esetben ajánlják, a nab-paklitaxel-tartalmú kombinációnak a beteg gyengébb általános állapota (ECOG: 0-2) sem jelenti ellenjavallatát (4). Az ESMO ajánlása az első vonalú kezelés kiválasztásánál (FOLFIRINOX vs. nab-paklitaxel + vs. -monoterápia) a beteg általános állapota, társbetegségei és életkora mellett javasolja figyelembe venni a tumorterhelés mértékét és a szérumbilirubin értékét is (37). További segítséget jelenthet a terápia megválasztásában, ha sikerül azonosítani prediktív értékű biomarkereket. A 2021-es ASCO-kongresszuson bemutatott eredmények alapján a hent1 génexpresszió szintje egyértelműen összefügg a nab-paklitaxel + kezelésre adott terápiás válasszal és a túléléssel (38). A későbbi vizsgálatok egyik fontos célkitűzése volt a FOLFIRINOX kezelés kifejezett toxicitásának mérséklése. A módosított 5-FU-bólus nélküli protokoll alkalmazása nem rontja a kezelés hatékonyságát. A PRODIGE 35-PA- NOPTIMOX fázis II-es vizsgálat egyik karján 8 FOLFIRINOX ciklust követően 5-FU + leukovorin fenntartó kezelésre tértek át, majd progressziókor reindukálták az eredeti terápiát. Az elsődleges végpont a 6 hónapos progressziómentes túlélési arány volt, ami nem különbözött a 12 ciklus FOLFIRINOX-ot és a fenntartó kezelést alkalmazó protokoll között (6 hónapos PFS: 47,1% vs. 44%) a teljes túléléshez hasonlóan (mos: 10,1 vs. 11 hónap). A hosszú távú (18 hónapot meghaladó) túlélők aránya még kedvezőbb is volt FOLFIRINOX + fenntartó kezelés esetén (18,5% vs. 28%) és a neurotoxicitás is később jelent meg a standard eljárással összevetve. A fenntartó stratégia mérlegelendő a mindennapi alkalmazás során (39). Nem csupán az első vonalú kezelés, hanem a későbbi kezelés is új szerrel bővült a közelmúltban. A nanoliposzomális irinotekán (nal-iri) alkalmazásával elérhető plazmakoncentráció a hagyományos irinotekánnal összevetve nagyobb és tartósabb, mindez javítja az aktív metabolit tumorellenes hatását. Korábban tartalmú kezelésben részesült betegek esetén a nal-iri + 5-fluorouracil + folsav kombináció túlélést javító hatását igazolták (NAPOLI-1 vizsgálat) önmagában adott 5-fluorouracillal szemben (OS: 6,1 hónap vs. 4,2 hónap) (40). A nal-iri-kezelés várhatóan a közeljövőben elérhetővé válik Magyarországon is. Relapszus/progresszió az adjuváns kezelés után < 6 hónappal de novo áttétes betegség/ progresszió az adjuváns kezelés után > 6 hónappal MSI, BRCA, NGS megelőző adj. FFX adj. GEM (+/ CAP) GEM + nabtax GEM FFX Nal-IRI + 5-FU FOLFOX/CAPOX ECOG: 0 1 FFX ECOG: 0 2 GEM + nabtax GEM GEM + nabtax GEM Nal-IRI + 5-FU FOLFOX/CAPOX BRCAm: platina + olaparib fenntartó MSI: pembrolizumab NTRK: larotrektinib/entrektinib 1. ÁBRA. Áttétes hasnyálmirigyrák gyógyszeres kezelése (adj.: adjuváns, CAP: kapecitabin, FFX: FOLFIRINOX, GEM:, MSI: mikroszatellita-instabilitás, Nal-IRI: nanoliposzomális irinotekán, nabtax: nab-paklitaxel, NGS: új generációs szekvenálás, NTRK: neurotróf receptor tirozinkináz) PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

7 HASNYÁLMIRIGYRÁK SZISZTÉMÁS KEZELÉSE 279 A terápiás lehetőségek bővülése eredményeként az első vonalú kezelés megválasztásakor több szempont együttes mérlegelése szükséges. Az életkor, általános állapot és társbetegségek figyelembevétele mellett mérlegelendő, hogy a beteg korábban részesült-e adjuváns kemoterápiás kezelésben. Amennyiben részesült, fontos lehet az alkalmazott kemoterápia típusa és az, hogy mennyi idő telt el a kemoterápia befejezése és a kiújulás között. Az első vonalú kezelés befolyásolja a későbbi terápiás vonalakban alkalmazandó kezelést, és ma már szükséges a célzott kezelési lehetőségek figyelembevétele is a terápia kiválasztásánál (1. ábra). CÉLZOTT KEZELÉS, PRECÍZIÓS ONKOLÓGIAI LEHETŐSÉGEK A más daganattípusok esetén sikerrel alkalmazott célzott kezelési lehetőségek közül korábban számos szert próbáltak hasnyálmirigyrák kezelésére, ezek közül egyedül az EGFR-gátló erlotinib mutatott hatékonyságot. Az erlotinibet nel kombinációban alkalmazták, a kombinált kezelési karon igazolt szignifikáns túlélési előny (medián 6,24 hónap vs. 5,91 hónap) alapján az erlotinib + kombinációt regisztrálták előrehaladott stádiumú hasnyálmirigyrák első vonalú kezelésére (41). Mivel azonban az így elért túlélési előny meglehetősen szerény mértékű volt, a kombináció a klinikai gyakorlatban nem terjedt el. Meg kell ugyanakkor jegyezni, hogy a betegek vizsgálatba való bevonásakor nem történt szelekció a molekuláris genetikai eredmények alapján (pl. KRAS, EGFR). Korábban úgy gondolták, hogy a célzott kezelések hatástalanságának az alábbi magyarázata lehet: a hasnyálmirigyrák esetén kimutatható genetikai eltérések rendkívül változatosak, ugyanakkor az egyes eltérések gyakorisága kicsi, gyógyszeresen nehezen befolyásolható. További problémát jelenthet a kötőszövetes alapállomány (stróma) és a tumor mikrokörnyezete közötti rendkívül komplex interakció. A daganat biológiai tulajdonságait mélyebben feltáró újabb eredmények azonban megváltoztatták az elképzelésünket a molekulárisan célzott kezelésekről. Mai felfogásunk szerint az esetek 25%-ában potenciális targetként szolgáló genetikai eltérés mutatható ki. A mutációk többségükben a DNS-hiba-javító rendszert, a DNS-károsodási választ (DDR) érintik (42). A BRCA gének a DNS-kettőstörések hibajavításáért felelős homológ rekombináció folyamatában érintett fehérjéket kódolnak. A csírasejtes BRCA-mutációk aránya pankreászrák esetén 4 7% (43), fennállásuk prediktív értékű a platinatartalmú daganatellenes kezelés nagyobb hatékonysága vonatkozásában (44). A poli (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) enzimet gátló olaparib hatékonynak bizonyult emlőrák és petefészekrák ellátásában (45, 46) ben publikálták a POLO klinikai vizsgálat eredményeit, amelyben az olaparib fenntartó kezelés értékét vizsgálták olyan hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek esetén, akiknél az első vonalban alkalmazott platinatartalmú kezelés mellett nem következett be progresszió (47). A fenntartó terápia jelentős előnye igazolódott placebokontrollal összevetve a progressziómentes túlélés tekintetében (7,4 hónap vs. 3,8 hónap). A túlélési előny tolerálható mellékhatások árán volt igazolható, az életminőségben nem láttak lényeges különbséget a karok között. A fentiek alapján csírasejtes BRCA1- és BRCA2-mutáció esetén olaparib fenntartó kezelés javasolható platinakezelésre érzékeny pankreászrák esetén. A BRCA-mutáció mellett más molekuláris eltéréseknek is jelentősége lehet a terápia megválasztásánál. A hasnyálmirigyrák alapvetően nem tartozik az immunogén daganatok közé, amely hátterében az antigenecitás hiánya, az általában alacsony mutációs terhelés, kis számban kimutatható és funkcionálisan inaktív T-sejtek és az immunszuppresszív tumor-mikrokörnyezet állhat. A DNS mismatch repair (MMR) hibás működése esetén ugyanakkor az FDA daganattípustól függetlenül jóváhagyta a pembrolizumab immunellenőrzőpont-gátló alkalmazását 2017-ben (48). A vizsgálatban a pankreászrákban szenvedő betegek esetén kedvező terápiásválasz-arányt (62%) láttak. Az MSI hasnyálmirigyrák esetén alapvetően kedvezőbb prognózissal társul, vélhetően a veleszületett immunrendszer erős tumorellenes válasza miatt (49). Az eltérés ugyanakkor mindössze az esetek 2%- ában mutatható ki (50). A szakértők javasolják a mikroszatellita-státusz meghatározását minden előrehaladott stádiumú beteg esetén, illetve MSI esetben immunterápia alkalmazását a kezelés folyamán (4). A neurotróf receptor tirozinkináz (NTRK) génfúziók szintén ritka eltérésnek számítanak a pankreászrák patogenezisében, ugyanakkor esetükben hatékony célzott kezelés áll rendelkezésre. A túlélés és terápiás válasz tekintetében látott meggyőző eredmények alapján az FDA nemrég jóváhagyta a larotrektinib és entrektinib készítmények alkalmazását a fenti génfúzióval jellemezhető szolid tumorok kezelésében (51, 52). A precíziós onkológia térhódítása megállíthatatlan a rosszindulatú daganatok kezelésében. Nincs ez másképp a hasnyálmirigyrák esetében sem, a szakmai ajánlások már a diagnózis pillanatában javasolják széles körű genetikaiprofil-vizsgálat elvégzését a rutin biomarker-meghatározások (BRCA, MSI) mellett. Magyarországon is elérhető több, új generációs szekvenálással végzett multigénes vizsgálat. A kapott eredmények alkalmazása ugyanakkor kihívást jelenthet a mindennapi rutin klinikai gyakorlatban. A nagyszámú adat és ezek bonyolult összefüggései számítógépes algoritmusok, mesterséges intelligencia alkalmazását tehetik szükségessé, az eredmények megfelelő interpretálása kulcsfontosságú tényező. Problémás lehet annak megítélése, hogy a molekuláris lelet mennyiben írja felül az adott daganattípus esetén egyébként javasolható standard terápiát. Az újszerű eredmények evidenciaszintjének helyes rangsorolásához új típusú klinikai vizsgálatok szükségesek (pl. kosár basket, ernyő umbrella). Nem elhanyagolható szempont a vizsgálatok időigénye és az, hogy a javasolható

8 280 LAKATOS kezelés hozzáférhető-e és finanszírozott-e az adott indikációban. További fontos kérdés, hogy kombinált alkalmazás (esetleg kemoterápiával), vagy monoterápia preferálandó-e, hogyan alakul ezek mellékhatása. A nehézségek megoldása a közeljövőben szükségessé teheti molekuláris onkoteamek bevonását a kezelési döntés folyamatába. Mind több adat igazolja a precíziós megközelítés létjogosultságát. Az Egyesült Államokban a Know your tumor program keretén belül részletes genetikai vizsgálatot végeztek hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek esetén (53). Személyre szabott riport 1082 betegnél készült, az esetek 26%- ában azonosítottak gyógyszeresen befolyásolható eltérést. Megközelítőleg egy évvel hosszabb volt azoknak a betegeknek a túlélése, akik kezelésük során a molekuláris profilnak megfelelő kezelésben is részesültek, mint akik nem kaptak ilyen kezelést (2,58 év vs. 1,51 év), vagy akiknél nem találtak targetálható géneltérést (2,58 év vs. 1,32 év). Az eredmények megerősítik, hogy az esetek nem elhanyagolható hányadában kimutatható terápiás célpontként felfogható molekuláris eltérés. Érdemes keresni ezeket, mert a precíziós terápia javíthatja a betegek életkilátását. ÖSSZEFOGLALÁS A hasnyálmirigyrák gyógyszeres kezelési lehetőségei jelentősen bővültek az elmúlt időszakban, hatékony új szerek, terápiás protokollok állnak rendelkezésre adjuváns indikációban, továbbá első és másodvonalban egyaránt. Egyre javulnak a precíziós kezelés lehetőségei, amit már a napi gyakorlatban is figyelembe kell venni. Az alkalmazott gyógyszerek megválasztásánál a beteggel és a betegséggel összefüggő adatok mellett az esetlegesen korábban alkalmazott terápia típusa és a daganat molekuláris tulajdonságai is szerepet játszanak. Az összes terápiás modalitás (sebészet, sugárkezelés, gyógyszeres terápia) vonatkozásában szükséges azonban a további előrelépés lehetőségének keresése, csupán így képzelhető el, hogy érdemben javuljon a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek életkilátása. IRODALOM 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 68: , Ferlay J, Ervik M, Lam F, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. International Agency for Research on Cancer, 2020 Lyon, France. iarc.fr/today 3. Quaresma M, Coleman MP, Rachet B. 40-year trends in an index of survival for all cancers combined and survival adjusted for age and sex for each cancer in England and Wales, : a population-based study. Lancet 385: , NCCN Clinical Picture Guidelines in Oncology, Pancreatic adenocarcinoma, Version February 25, Callery MP, Chang KJ, Fishman EK, et al. Pretreatment assessment of resectable and borderline resectable pancreatic cancer: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 16: , Oba A, Ho F, Bao QR, et al. Neoadjuvant treatment in pancreatic cancer. Front Oncol 10:245, Wagner M, Antunes C, Pietrasz D, et al. CT evaluation after neoadjuvant FOLFIRINOX chemotherapy for borderline and locally advanced pancreatic adenocarcinoma. Eur Radiol 27: , Tee MC, Krajewski AC, Groeschl RT, et al. Indications and perioperative outcomes for pancreatectomy with arterial resection. J Am Coll Surg 227: , Rangelova E, Wefer A, Persson S, et al. Surgery improves survival after neoadjuvant therapy for borderline and locally advanced pancreatic cancer: a single institution experience. Ann Surg 273: , Hammel P, Lacy J, Portales F, et al. Phase II LAPACT trial of nab-paclitaxel (nab-p) plus e (G) for patients with locally advanced pancreatic cancer (LAPC). J Clin Oncol 36(4_suppl):204, Peddi PF, Lubner S, McWilliams R, et al. Multi-institutional experience with FOLFIRINOX in pancreatic adenocarcinoma. JOP 13: , Tinchon C, Hubmann E, Pichler A, et al. Safety and efficacy of neoadjuvant FOLFIRINOX treatment in a series of patients with borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma. Acta Oncol 52: , Gunturu KS, Yao X, Cong X, et al. FOLFIRINOX for locally advanced and metastatic pancreatic cancer: single institution retrospective review of efficacy and toxicity. Med Oncol 30:361, Nitsche U, Wenzel P, Siveke JT, et al. Resectability after first-line FOL- FIRINOX in initially unresectable locally advanced pancreatic cancer: a single-center experience. Ann Surg Oncol 22(Suppl 3):S , Hackert T, Sachsenmaier M, Hinz U, et al. Locally advanced pancreatic cancer: neoadjuvant therapy with Folfirinox results in resectability in 60% of the patients. Ann Surg 264: , Yoo C, Kang J, Kim KP, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant FOLFIRI- NOX for borderline resectable pancreatic adenocarcinoma: improved efficacy compared with e-based regimen. Oncotarget 8: , Barenboim A, Lahat G, Geva R, et al. Neoadjuvant FOLFIRINOX for locally advanced and borderline resectable pancreatic cancer: An intention to treat analysis. Eur J Surg Oncol 44: , Byun Y, Han Y, Kang JS, et al. Role of surgical resection in the era of FOLFIRINOX for advanced pancreatic cancer. J Hepatobiliary Pancreat Sci 26: , Kunzmann V, Hartlapp I, Scheurlen M, et al. Sequential neoadjuvant chemotherapy with nab-paclitaxel plus e and FOLFIRINOX in locally advanced pancreatic cancer (LAPC): A PILOT study. J Clin Oncol 31(15_suppl): e15193, Reni M, Balzano G, Zanon S, et al. Phase 1B trial of Nab-paclitaxel plus e, capecitabine, and cisplatin (PAXG regimen) in patients with unresectable or borderline resectable pancreatic adenocarcinoma. Br J Cancer 115: , Takahashi H, Akita H, Ioka et al. Phase I trial evaluating the safety of preoperative e/nab-paclitaxel with concurrent radiation therapy for borderline resectable pancreatic cancer. Pancreas 47: , Reni M, Zanon S, Balzano G, et al. A randomised phase 2 trial of nab-paclitaxel plus e with or without capecitabine and cisplatin in locally advanced or borderline resectable pancreatic adenocarcinoma. Eur J Cancer 102:95 102, Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 230: , Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 350: , Valle JW, Palmer D, Jackson R, et al. Optimal duration and timing of adjuvant chemotherapy after definitive surgery for ductal adenocarcinoma of the pancreas: ongoing lessons from the ESPAC-3 study. J Clin Oncol 32: , Oettle H, Post S, Neuhaus P, et al. Adjuvant chemotherapy with e vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 297: , 2007 PROFESSIONAL PUBLISHING HUNGARY

9 HASNYÁLMIRIGYRÁK SZISZTÉMÁS KEZELÉSE Neoptolemos JP, Büchler M, Stocken DD, et al. A multicenter, international, open-label, randomized, controlled phase III trial of adjuvant 5-fluorouracil/folinic acid (5-FU/FA) versus e (GEM) in patients with resected pancreatic ductal adenocarcinoma. J Clin Oncol 27:LBA4505, Uesaka K, Boku N, Fukutomi A, et al; JASPAC 01 Study Group. Adjuvant chemotherapy of S-1 versus e for resected pancreatic cancer: a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial (JASPAC 01). Lancet 388: , Neoptolemos JP, Palmer DH, Ghaneh P, et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. Comparison of adjuvant e and capecitabine with e monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet 389: , Conroy T, Hammel P, Hebbar M et al; Canadian Cancer Trials Group and the Unicancer-GI PRODIGE Group. FOLFIRINOX or e as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med 379: , Tempero MA, Reni M, Riess H, et al. APACT: Phase III, multicenter, international, open-label, randomized trial of adjuvant nab-paclitaxel plus e (nab -P/G) vs. e (G) for surgically resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 37:4000, Lee B, Lipton L, Cohen J, et al. Circulating tumor DNA as a potential marker of adjuvant chemotherapy benefit following surgery for localized pancreatic cancer. Ann Oncol 30: , Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with e as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 15: , Herrmann R, Bodoky G, Ruhstaller T, et al; Swiss Group for Clinical Cancer Research; Central European Cooperative Oncology Group. Gemcitabine plus capecitabine compared with e alone in advanced pancreatic cancer: a randomized, multicenter, phase III trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 25: , Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al; Groupe Tumeurs Digestives of Unicancer; PRODIGE Intergroup. FOLFIRINOX versus e for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 364: , Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paclitaxel plus e. N Engl J Med 369: , Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, et al; ESMO Guidelines Committee. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 26(Suppl 5):v56 68, Perera S, Jang GH, Zhang A, et al. hent1 gene expression as a predictor of response to e and nab-paclitaxel in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 39(suppl 15):A4011, Dahan L, Phelip JM, Le Malicot K, et al. FOLFIRINOX until progression, FOLFIRINOX with maintenance treatment, or sequential treatment with e and FOLFIRI.3 for first-line treatment of metastatic pancreatic cancer: A randomized phase II trial (PRODIGE 35-PANOPTIMOX). J Clin Oncol 36:4000, Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, et al; NAPOLI-1 Study Group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous e-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 387: , Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus e compared with e alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 25: , Aguirre AJ, Nowak JA, Camarda ND, et al. Real-time genomic characterization of advanced pancreatic cancer to enable precision medicine. Cancer Discov 8: , Holter S, Borgida A, Dodd A, et al. Germline BRCA mutations in a large clinic-based cohort of patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 33: , Golan T, Kanji ZS, Epelbaum R, et al. Overall survival and clinical characteristics of pancreatic cancer in BRCA mutation carriers. Br J Cancer 111: , Robson M, Im SA, Senkus E, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 377: , Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 379: , Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 381: , Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA approval agnostic of cancer site When a biomarker defines the indication. N Engl J Med 377: , Nakata B, Wang YQ, Yashiro M, et al. Prognostic value of microsatellite instability in resectable pancreatic cancer. Clin Cancer Res 8: , Ghidini M, Lampis A, Mirchev MB, et al. Immune-based therapies and the role of microsatellite instability in pancreatic cancer. Genes (Basel) 12:33, Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med 378: , Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al; trial investigators. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 21: , Pishvaian MJ, Blais EM, Brody JR, et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: a retrospective analysis of the Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol 21: , 2020