Uzsoki utcai levelek 12. VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL

Átírás

1 VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL THE CHOOSEN CHAPTERS IN GYNECOLOGICAL AND UROLOGICAL ONCOLOGY Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád Uzsoki utcai levelek 12. Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: info@roche.hu, Web:

2 VÁLOGATOTT FEJEZETEK A NŐGYÓGYÁSZATI ÉS UROLÓGIAI ONKOLÓGIÁBÓL THE CHOOSEN CHAPTERS IN GYNECOLOGICAL AND UROLOGICAL ONCOLOGY Uzsoki utcai Kórház Onkológiai Központ Szerkesztette: Dr. Mayer Árpád Uzsoki utcai levelek 12. Roche (Magyarország) Kft 2040 Budaörs, Edison u. 1. Tel.: , Fax: info@roche.hu, Web:

3 radiokemoterápia 3 TARTALOMJEGYZÉK Contents Lektorálta: Dr. Horváth Ákos Egyetemi docens 1. Bevezetés, a témaválasztás indokai. Introduction, reasons for choosing the theme 4 Dr. Mayer Á. 2. Új molekularis target a metastaticus veserák elsővonalú gyógyszeres kezelésében. New molecular target in the metastatic renal cancer as a first line therapy. 7 Dr.Baki M., Dr.Varga Sz., Dr.Kner E. 3. Hererák kemoterápiája, sugárterápiás indikációk. Chemotherapy of testicular cancer, role of irradiation Dr. Baki M., Dr. Patonay P., Dr. Takácsi N. L Hólyagrák kezelési stratégiája a stadium és/vagy életminőség alapján (localis kezeléskemoterápia-sugárkezelés-radikális műtét) Treatment strategy of the bladder cancer on the base of stage and/or quality of life (local treatment-chemotherapy-radiation therapy-radical surgery) Dr. Patyánik M., Dr. Takácsi N.L., Dr. Baki M., Dr. Mayer Á Kezelési lehetőségek a prostatarák csontmetastasisaiban. Therapeutic options for metastatic bone disease of prostate cancer Dr. Landherr L., Dr. Baki M., Dr. Klinkó T Kemoterápia dózisredukciójának szükségessége a localisan előrehaladott méhnyakrák radiokemoterápiájában. The nessesary of the dose reduction in the radiochemotherapy for local advanced cervix cancer Dr. Sinkó D., Dr. Patyánik M., Király R., Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Póti Zs., Méhnyakrák kombinált kezelésének lehetőségei saját gyakorlatunkban. Possibilities of combined treatment of cervical cancer in our practice Dr. Takácsi N.L., Dr. Naszály A., Dr. Bégányi N Sugárkezelés szerepe a méhtestrák komplex ellátásában. The role of radiotherapy int the complex treatment of endometrial cancer Dr. Nemeskéri Cs., Dr. Mészáros E., Dr. Mayer Á. 44 ISBN: (Országos Széchenyi Könyvtár) ISSN: Magyar Nemzeti Központ) 9. Célterület definició, besugárzási technikák a lokálisan előrehaladott méhnyakrák megavoltterápiájában. Target volume definition, irradiation techniques in the megavoltage therapy of locally advanced cervix carcinoma Pesznyák Cs., Dr. Katona Cs., Dr. Naszály A., Dr. Mayer Á. 48 3

4 4 radiokemoterápia radiokemoterápia 5 UZSOKI LEVELEK 12. Bevezetés, a témaválasztás indokai UZSOKI LETTERS 12. Introduction, reason for choosing the thema Uzsoki utcai levelek 12. kiadványában a nőgyógyászati és urológiai onkológiából azon témákat tárgyaljuk, melyek a korábbiakban nem kerültek ismertetésre, annak ellenére, hogy saját protokolljaink alapján már eredményeinkről is beszámolhattunk. Ezek közé tartoznak mindenekelőtt a méhnyak és méhtestrák korai stádiumaiban alkalmazott sugárkezelési formák, és a méhnyakrák lokálisan előrehaladott stádiumában alkalmazott radiokemoterápia. Ennek részeként ismertetjük a méhnyakrák megavoltterápia célterület definicióját, valamint az Intézetünkben alkalmazott besugárzási technikákat. Az elmúlt években ezeken nem változtattunk, egyedül a kezelések biztonságát garantáló minőségi kontroll (electronic portal imaging device: EPID) rutin használata számít újnak. Összefoglaló közleményben tárgyaljuk a hólyagrák lokálisan előrehaladott stádiumaiban a radikális műtét és radiokemoterápia, valamint a szisztémás kemoterápia helyét, nem különben a korai stádiumban eredményes lokális kemoterápia indikációs körét, valamint a korábbi kiadványunkban már ismertetett radiokemoterápiával elért eredményeinket is. A radiokemoterápiában részesült betegek száma és az elért eredmények összehasonlíthatók a nemzetközi publikációkkal. A metastaticus veserákban jó eredményhez vezet a molekuláris target (VEGFR)-hez kötött gyógyszeres kezelés mindenképpen újdonság, melyet egy nemrég lezárt multinacionális vizsgálat alapján ismertetünk. A hererák kemoterápiáját és sugárterápiáját egy fejezetben tárgyaljuk, mivel a két modalitás egymást nem helyettesíti, csak bizonyos esetekben a kemoterápiát a sugárkezelés követi. Ezért célszerű a sugárterápiás indikációkat is áttekinteni, ezen belül a klinikai célterületet befolyásoló szempontokat is. Az Uzsoki utcai levelek 12-ik füzetében új munkatársunk Dr. Baki Márta tanár asszony is bemutatkozik az uroonkológiai fejezetekben. Tapasztalataink alapján kiadványaink változatlanul hasznos információkat közvetítenek az érdeklődő kollegáknak. Ennek segítségével tudjuk bemutatni saját eredményeinket és ismertetni az új célzott kezeléseket. Referáló cikkeink értékét és hitelét emeli Dr. Horváth Ákos egyetemi docens alapos lektori munkája, ezért ezúton is hálás köszönettel tartozom. Munkánkban nem nélkülözhetjük a Roche (Magyarország) KFT segítségét, köszönjük eddigi támogatásukat, remélve ennek folytatását. In the 12th Uzsoki Street Letters publication we have included those topics from gynaecology and urological oncology which were not discussed in the earlier ones. Among these are particularly, the radiotherapy forms applied in early stages of cervical and uterine cancer and the radio chemotherapy applied in locally advanced stage of cervical cancer. As part of the process we describe the definition of the megavoltherapy target volumen of cervical cancer as well as the radiation techniques applied in our Institute. In a summarising report we have discussed the radical surgery and radiochemotherapy of advanced stage of bladder cancer as well as the role of systemic chemotherapy, furthermore, the indications for successful local chemotherapy in early stage and the results achieved with radiochemotherapy published in our earlier report. In metastatic kidney cancer good results have been achieved when combined with molecular target (VEGFR) medication treatment which is quite new and which we presented on the basis of a multinational study completed recently. The chemotherapy and radiotherapy of testicular cancer are discussed in one chapter because the two modalities are not replaceable, only in certain cases, radiatiotherapy follows chemotherapy. According to our experience our reports usually convey useful information for interested colleagues. With the help of this we can present our results and report our new targeted treatments. The evaluation and credibility of our abstract articles is ensured by the meticulous work of our lector Dr Ákos Horváth docent, for which we are most grateful. The support provided for our work by Roche (Hungary) is indispensable for us. We wish to thank them for their support in the past and we hope we can count on their generosity in the future too. Budapest, September 2008 Dr. Árpád Mayer Associate Professor Budapest, szeptember Dr. Mayer Árpád egyetemi magántanár 4 5

5 6 radiokemoterápia radiokemoterápia 7 ÚJ MOLEKULÁRIS TARGET A METASTATICUS VESERÁK ELSŐVONALÚ GYÓGYSZERES KEZELÉSÉBEN New molecular target in the metastatic renal cancer as a first line therapy Dr.Baki Márta, dr. Varga Szilvia, dr. Kner Erika Összefoglalás A világossejtes vesedaganatok szisztémás kezelése napjainkig nem volt megoldott. Molekular patológiai ismeretek után fejlesztettek ki olyan vegyületeket, melyek hatására a remissziós ráta növelhető. A tirozinkinázok, mtor gátló hatékonysága bizonyított. Részletes ismertetésre kerül a vérérképződést gátló anyag, a bevacizumabbal elért klinikai vizsgálat eredménye, melyet előrehaladott vesedaganat esetén alkalmaztak. Néhány esetben citotoxikus anyagok adásával a metasztatikus vesedaganatok remisszióba hozhatók. Az új, célterápiaként alkalmazott gyógyszerek a remissziós időt és a túlélést is megnövelik. Summary The systemic treatment of clear cell renal cancer has not been solved until now. After the knowledge of molecular pathology the drugs was developed which increased the rate of remission. The effectivity of tirosinkinases and mtor antagonist is evident. The results of clinical trial is reviewed in details which was carried out by bevacizumab as an antiangiogenetic drug applied in advanced renal cancer. In few cases the remission can be achived by cytotoxic drugs at metastatic renal cancer patients. The time of remission and the survival time is increased by target therapy. Bevezetés A rosszindulatú daganatos megbetegedéseknek kb. 2% - a indul ki a vese parenchymából. A felismerésre kerülő betegek száma Magyarországon az utóbbi 20 évben mérsékelten emelkedik. Az utolsó 6 év nemek közötti megoszlását az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat között bejelentett vesedaganatos ( C64-66, C 68) betegek száma a Nemzeti Rákregiszter adatai alapján (10) Férfiak Nők Összesen (Megjegyzés: az adatok magukban foglalják a vesemedencéből, a veseelvezető rendszerből és az egyéb húgyutakból kiinduló daganatokat is) A vesedaganatok egy része az egyéb célból végzett hasi vizsgálatok mellékleleteként kerül felismerésre. Másfelől viszont a primer daganat tünetszegénysége miatt helyileg előrehaladott vagy disszeminált stádiumú betegek kerülnek kezelésre. Nem ritka, hogy a metasztázis okozta tünetek (csont, agy, stb.) műtéte során végzett szövettani vizsgálat utal a primer daganatra. A vese parenchymaból kiinduló daganatok szövettanilag kb. 90%-ban vesesejtes rákok, melyeknek 85% - a világos sejtes. Ezen kívül kisebb arányban papilláris, chromophob alcsoportokat különböztetünk meg. Klinikailag a sarcomatoid típusú és a Bellini csatornákból kiinduló daganatok a legmalignusabbak. Vesedaganatok sebészi ellátása: Mind a nemzetközi, mind a hazai szakmai ajánlások első sorban a vesedaganatok műtéti megoldását javasolják. Kis kiterjedésű primer elváltozásoknál szervmegtartó sebészi beavatkozások vagy egyéb lokális kezelések ( pl. radiofrekvencia alkalmazása) hosszú távon biztosíthatják a daganatmentes állapotot. Klinikai vizsgálatok támasztották alá, hogy az elsődleges daganat -amennyiben sebészetileg megoldható- eltávolítása még kis kiterjedésű tüdőmetasztázisok fennálltakor is 6 7

6 8 radiokemoterápia radiokemoterápia 9 javasoltak (6). A beteg általános állapota többször lehetővé teszi, hogy egy- egy szervben megjelenő áttétek vagy recidivák műthetők ( pl. többször történt agyi vagy tüdő áttét eltávolítása). Patológiai áttekintés: Évek óta ismert volt, hogy a vesesejtes daganatok nagy részében p53- as mutáció található, aminek következtében a konvencionális sejtosztódásra ható citotoxikus vegyületek hatástalannak bizonyultak. A molekular genetikai ismeretek fejlődésével igazolni tudták azt a tényt, hogy az un. von Hippel- Lindau betegségben gyakran fordul elő világos sejtes veserák. Az is megállapításra került, hogy a világos sejtes veserákok kb. 80%-ában található VHL génmutáció. Kimutatták, hogy a VHL szupresszor gén mutáció révén nem tudja ellátni feladatát. A gén által kódolt VHL fehérje hiánya miatt a Hipoxia által indukált faktor (HIFalfa) nem bomlik le, tovább aktiválódik ill. túltermelődik. Ennek hatására a Vaszkularis Endothelialis Növekedési Faktor (VEGF) expressziója alakul ki, mely a daganat vaszkularizációját fokozza, s a betegség prognózisát rontja (17). Megfigyelések támasztják alá, hogy a vesedaganatokban lévő VGEF-ek nagyobb jelenléte rosszabb prognózist jelent. Lam és mtsai úgy találták, hogy a VGEFR-1 és 2 jelenléte távoli haematogén disszeminációt okozhat, míg a VGEFR-3 típusban lymphogén szóródás várható (12). A carboanhidráz IX(CA IX) enzim a carboanhidrázok csoportjába tartozik. A normál szövetek nem tartalmazzák. Hipoxiás körülmények között az intra- és extracellularis ph egyensúlyát biztosítja. Bui és mtsai írták le, hogy a világos sejtes vesedaganatok 94%-ban CA IX enzim jelen van (1). Azok a betegek, akiknek a daganatában nagyobb mennyiségben találták a CA IX enzimet, azok jobban reagáltak interleukin-2 terápiára. Egyes ajánlások biomarkerként is javasolják a CA IX meghatározást. Feltételezhetően a célterápiák során is felhasználható lesz prognosztikai faktorként. Jelenleg az enzim meghatározása egységesen nem terjedt el, metodikai okok miatt. Prognosztikai faktorok és a kezelés értékelése: Napjainkban prognosztikai faktorokat tudunk meghatározni, melyet először Motzer és mtsa- i jelentettek meg (13). Véleményük szerint rossz prognózisú kategóriába tartozik az a beteg, akinek (a.) hemoglobin értéke a normál szint alatt van, (b.), akinek az LDH értéke a normál érték 1,5- szeresét meghaladja, (c.), akinek a korrigált Ca értéke10 mg/dl fölött van, (d.) akinek a diagnózis felállításától a szisztémás kezelés megkezdéséig tartó időszaka 1 éven belül van, (e.) akinek ECOG általános állapota 1 alatti. Abban az esetben, ha a felsorolt 5 tényező közül 3 feltétel jelen van, akkor már rossz prognózist állapítunk meg. Átmeneti állapotú a beteg, ha 1 vagy 2 faktor van jelen a felsoroltak közül. Jó prognózist akkor állítunk fel, ha egyik kockázati faktor sincs jelen. A daganatellenes terápia hatékonyságát évtizedekig csak a WHO által összeállított kritériumok alapján ítéltük meg. Napjainkban a legtöbb klinikai vizsgálat a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors RECIST kritériumokat használja (18). A célterápiák nagy része a tumor nagyságát nem csökkenti lényegesen, de képalkotó vizsgálatokkal esetleg a daganat belsejében lejátszódó folyamatokat lehet követni. Ilyen esetekben az un. Choi kritériumokat határozzák meg, ill. a tumor összehúzódását. A daganatellenes kezelés mellékhatásait is értékelni kell, szintén egységes nemzetközi mérték alapján. Általában a klinikai vizsgálatok az un. NCI- CTC 3.0 alapján határozzák meg a toxicitást (National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events). Vesedaganatok gyógyszeres kezelése: A molekularis biológiai ismeretek megalapozták olyan új gyógyszerek kifejlesztését, melyek az előrehaladott vesesejtes rákok kezelését forradalmasította, s alkalmazásuk során a betegek túlélése lényegesen megnőtt. A későbbiekben azokat a készítményeket ismertetjük, melyeknek hatékonysága bizonyított előrehaladott vesedaganatok kezelésében. I. Citokin terápia: interferon alfa- 2b, interleukin-2 II. Multikináz inhibitorok: sunitinib, sorafenib III. Érképződést gátló anyag: bevacizumab IV. mtor gátló: temsirolimus I. Citokin terápia: interferon alfa- 2b, interleukin-2: Az 1980-as évek közepétől kezdték alkalmazni az interferon alfat disszeminált vesedaganatok kezelésében. Az un. nem biológiai anyagokkal (antiösztrogén, progeszteron) történő összehasonlítás során szignifikáns különbséget lehetett megfigyelni a túlélésben a citokinterápia javára. Mellékhatásként láz, májkárosodás, influenzaszerű tünetek s néhány alkalommal pszichés változások alakultak ki. Interferon alfa és vinblastin együttes adásával a túlélés nem növekedett, de a terápiás válasz 24 %-os volt a kombinált kezelés esetén, míg az interferon monoterápia során csak 11 %. (EORTC tanulmány 145 értékelhető beteg) (7). Interferon alfa és cisz-retinoid kombinációja lényegesen nem változtatta meg a túlélést a két csoportban, a remissziós arány (komplett és részleges javulás) 12 ill. 6 %-os volt 284 randomizált beteg esetén. A kombinált kezeléssel tartósabb terápiás választ értek el: 33 (9 50) hónap, míg monoterápiában 22 (5 38) hónap. A ciszretinoidsav mellékhatásaként bőrtünetek léptek fel (14). Interferon és interleukin-2 kombinációja során a remissziós ráta és az egyéves túlélés szignifikánsan javult, azonban az össztúlélésben nem tudtak különbséget kimutatni. Súlyosabb és gyakoribb mellékhatásokat észleltek az interleukinnal kezelt betegeknél: vérnyomáscsökkenés, agy- ill. pulmonalis oedema, egyéb neurológiai tünetek. Coppin és munkatársai a Cochrane Database alapján összesen 53 klinikai vizsgálatban részt vevő 6117 beteg anyagát értékelték, akiknek adata és között került a rendszerbe. A különböző immunterápiák alkalmazásával 12,9%-ban értek el teljes vagy részleges javulást, összehasonlításként 2,5%-os komplett vagy parciális remissziót észleltek a nem immunterápiában részesültek csoportjában. A vizsgálatokban két csoport placebo kezelést kapott, közöttük 4,3%-ban figyeltek meg javulást (2). II. Multikináz inhibitorok: sunitinib, sorafenib A multikináz-inhibitorok az előrehaladott vesesejtes rákok kezelésében szignifikánsan jobb eredményeket értek el, mint az eddig alkalmazott immun terápiák. A Sutent (sunitinib) metasztatikus vesesejtes daganatok elsődleges és másodlagos terápiában is törzskönyvezésre került. Hatásmechanizmusa alapján a thrombocyta eredetű növekedési faktorokat (PDGFR-alfa és PDGFR-béta), a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), az őssejtfaktor-receptort (KIT), az Fms-szerű tirozinkináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotop faktor receptort (RET) gátolja. Preklinikai vizsgálatok alapján feltételezhető, hogy a sunitinib az angiogenezis és a sejtproliferáció gátlásának útján fejti ki daganatgátló hatását. Az oralisan alkalmazható kezeléssel 63 előzetesen citokinterápiában részesült betegnél az objektív válaszarány 36,5% volt, s a progresszióig eltelt idő középértéke 37,7 hétnek bizonyult (15). Meggyőzőek a Sutent alkalmazásával elért terápiás eredmények előrehaladott vesedaganatok kezelésében, amikor elsődleges kezelésként alkalmazzák. Interferon hatékonyságát hasonlították össze sunitinibbel. Összesen 750 beteget kezeltek. A progressziómentes túlélés a sunitinib alkalmazásakor 47,3 hétnek, az interferonnál 24,9 hétnek bizonyult (16). Agyi metasztázisok kezelése során parciális remissziót figyeltek meg sunitinib terápiában részesült betegeknél. Mellékhatásként leggyakrabban fáradékonyság, gastrointestinalis zavarok (hasmenés, émelygés, hányás) és bőrelváltozás jelentkezett. Jelenleg egy másik oralisan adagolható multikináz inhibitor, a Nexavar (sorafenib BAY ) is alkalmazható a vesesejtes daganatos betegek második vonalbeli terápiája során. A RAF kináz gátláson kívül többek között még a VEGFR2, a VEGFR3, a PDGFR és a c-kit működését is csökkenti. Mind az aktív, mind a placebo karon több mint 400 beteget kezeltek, ebből értékelésre került mindként csoportban 375 beteg. Ismereteink szerint ez az első olyan vizsgálat, ahol a legtöbb beteget lehetett értékelni vesedaganatok kezelése során: TARGET vizsgálat. A progreszsziómentes túlélés a sorafenib karon 11 hónapnak 8 9

7 10 radiokemoterápia radiokemoterápia 11 bizonyult, a placebo karon 5 hónapnak. Mellékhatásként hasmenés, gyengeség, kéz-láb szindróma és egyéb bőrtünetek jelentkeztek (4). Kiegészítésként a betegek életminőség kérdőíveket töltöttek kezelésük közben. A dupla-vak elrendeződésű klinikai vizsgálat során a sorafenib karon a betegek általános állapota jó volt, s napi tevékenységük nem csökkent a terápia idején (3). III. Érképződést gátló anyag: bevacizumab Néhány évvel ezelőtt indult útjára új indikációjában a thalidomid mint angiogenezist gátló gyógyszer. A vesedaganatok kezelésében interferonnal kombinálva 12 értékelhető betegnél 7 esetben észleltek stabilizációt. Tekintettel, hogy a vesedaganatokban a VEGF túltermelődés fontos szerepet játszik, alapozta meg egy VEGF gátló anyag, a bevacizumab kifejlesztését. Fázis II. vizsgálatok adatai alapján előrehaladott vesedaganatos betegek kezelését tervezték. Multicentrikus, 10 nemzetközi vizsgálat eredményeit közölték 2007-ben, melynek részletes ismertetését végezzük (5). Az AVOREN vizsgálat két karú, kettős vak elrendeződés során interferon és Avastin ill. interferon és placebo-t kaptak a betegek. A beválasztás fő feltételei a következők voltak: a betegek 18 évnél idősebb, mérhető és értékelhető legyen a betegségük a RECIST kritériumok alapján. A szövettanilag igazolt primer daganatnak legalább 50 %-át világos sejtes daganat képezze. A betegeknél az előzőekben nephrectomia vagy részleges vese eltávolítás történt, s a daganatot az épben távolították el. A betegek általános állapota megfelelő legyen, Karnofsky-féle teljesítmény állapota 70 %-os vagy annál nagyobb legyen. A betegeknek megfelelő máj- és vesefunkciója legyen, vérképzésük lényegesen ne károsodjon. Minimalis mennyiségű fehérje mennyiség megengedett volt a vizeletben (0,5 g-nál kevesebbet ürítsen a beteg 24 óra alatt). Részletes betegtájékoztatás után írásbeli nyilatkozatot kell tennie a vizsgálattal kapcsolatban. Nem vehetett részt ebben a vizsgálatban az a beteg, akinél előzetesen áttétes vesedaganat miatt kezelés történt, ismert agyi áttéte volt, teljes dózisú antikoaguláns terápiában részesült, magasabb vérnyomása nem pontosan beállított ill. akinél hosszan tartó kortikoszteroid kezelést kell alkalmazni. A klinikai vizsgálatba bevont betegek adatait a 2. táblázat mutatja be. 2. táblázat: Betegek jellemző adatai az AVOREN vizsgálat során Bevacizumab és Interferon-alfa 2a Esetszám (fő) Nemek aránya: Férfi 222 (68 %) 234 (73 %) Nő 105 (32 %) 88 (27 %) Életkor (év) 61 (30-82) 60 (18-81) Általános állapot Karnofsky status alapján: (44 %) 124 (39 %) (32 %) 126 (39 %) (18 %) 50 (16 %) (6 %) 22 (7 %) Metasztázisok helye: Tüdő 192 (62 %) 179 (59 %) Máj 57 (18 %) 56 (19 %) Nyirokcsomó 107 (34 %) 107 (36 %) Csont 58 (18 %) 65 (20 %) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) rizikó csoportok: Kedvező prognózis 87 (27 %) 93 (29 %) Közepes 183 (56 %) 180 (56 %) Rossz prognózis 29 (9 %) 25 (8 %) Nincs adat 28 (9 %) 24 (7 %) Placebo és Interferon-alfa 2a A bevacizumabot ill. a placebot 2 hetente kapták a betegek infúzióban 10 mg/kg dózisban. Az interferon alfa 2b-t subcutan alkalmazták mindkét csoportban: hetente 3x 9 millio U adagban, 52 héten keresztül, ill. a betegség progressziójáig. Abban az esetben, ha a betegség nem rosszabbodott, akkor a bevacizumab kezelést tovább folytatták 1 éven túl is. Megengedhető volt az interferon dózisának csökkentése. A mellékhatások mértékét a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 3.0 változatának alapján határozták meg. A vizsgálat elsődleges célja a kezelés randomizációjától számított teljes túlélés volt. Másodlagos célként tűzték ki a betegségmentes túlélés meghatározását (a randomizációtól a betegség progressziójáig) és a kezelés hatékonyságát. Randomizációra 649 fő esetében került sor június és október között. Összesen 8 beteg szakította meg kezelését saját kérésre, így a terápiás hatékonyságot 641 egyén adatai alapján állapították meg. Ezen adatokat a 3. táblázat tartalmazza. 3.táblázat: Az AVOREN vizsgálat eredménye: A 3. táblázat alapján is megállapítható, hogy Bevacizumab és Interferon-alfa 2a Betegszám Objektív válasz (OR): 96 (31 %) 37 (13 %) Teljes remisszió (CR) 4 (1 %) 6 (2 %) Részleges remisszió (PR) 92 (30 %) 31 (11 %) Stabil állapot (SD) 141 (46 %) 144 (50 %) Progresszió (PD) 61 (20 %) 95 (33 %) Nem értékelhető 8 (3 %) 13 (5 %) A terápiás válasz ideje (hónap) 13,5 (1,8-20,3) 11,1 (3,7-19,5) A stabil állapot fennállta (hónap) 10,1 (2,1-23,5) 7,2 (2,3-24,0) Progressziómentes átlagtúlélés (hónap) 10,2 5,4 Csökkentett INF dózist kapó betegek száma Progressziómentes átlagtúlélés (hónap) 12,4 7,7 a teljes válaszadásban és a progressziómentes túlélési adatoknál szignifikáns eltérés észlelhető (p=0,0001). Ennél még jobb eredményeket értek el, azokban az esetekben, ahol az interferon dózisát csökkentették. Ebben a betegcsoportban 12,4 hónapot értek el az Avastin és a csökkentett dózisú interferon adásával, míg a placebo-csökkentett interferont kapóknál 7,7 hónap volt a progreszsziómentes áltag túléles. Az alcsoportok (nemek aránya, életkor, tüdő áttétek, MSKCC csoportok) értékelésénél is a Hazard ratio nagysága az aktiv kezelésben részesültek előnyét mutatja (0,08-0,6). A klinikai vizsgálatban 1 % alatt észlelték azokat a várható mellékhatásokat, amelyeket a bevacizumab adása okozhatott. Öt főnél alakult ki artériás thromboembóliás szövődmény, gyomorbélrendszeri perforáció, elhúzódó sebgyógyulás. Ezen vizsgálati eredmények alapján került törzskönyvezésre a bevacizumab elsődleges, metasztatikus vesedaganatok kezelése céljából. Biztatóak az eredmények epidermalis növekedési faktor (erlotinib Tarceva) és bevacizumab együttes adásával. A teljes válaszadási ráta több mint 50%-nak bizonyult. Ugyanezen munkacsoport bevacizumab, erlotinib és imatinib együttes adásával nem ért el jó eredményeket előrehaladott vesedaganatos betegek kezelése során (8). IV. mtor gátló: temsirolimus A szignál transzdukció egyik fontos Placebo és Interferon-alfa 2a enzime az mtorkináz. Szelektív blokkolását végzi a temsirolimus (CCI- 779, Torisel). Első vonalbeli hatékonyságáról a 2006-os ASCO konferencián számoltak be, melyet Hudes G és mtsa-ai publikáltak (9). Összehasonlítva interferon monoterápiával, illetve interferon- CCI-779 kombinációval a monoterápaként alkalmazott CCI-779 szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult előrehaladott, rossz prognózisú vesesejtes daganatos betegek kezelése során. Az átlagos túlélés a felsorolás sorrendjében: 7,3, 8,4 és 10,9 hónap. Súlyos mellékhatások kis százalékban jelentkeztek. Az ismertetett eredmények az előrehaladott vesedaganatok szisztémás kezelésében nagy szerepet játszanak, s remélhetőleg a vegyületek száma to- 11

8 12 radiokemoterápia radiokemoterápia 13 vább növekszik, mellyel egy terápiarezisztens daganat gyógyítási eredményei javulnak. A 2007-es nemzetközi szakmai ajánlásokban előrehaladott vesesejtes rák kezeléseként sunitinib, bevacizumab és interferon, rossz prognózis esetén temsirolimus az elsődleges választás. Válogatott esetekben nagy dózisú interleukint ill. sorafenibet is javasolnak. Klinikai vizsgálatok adatai alapján a sorafenibet vagy a sunitinibet második választásként is ajánlják. Másodlagos vagy későbbi terápiás lehetőség a citotoxikus vegyületek alkalmazása. Az eddig használt vinblastin és 5-fluorouracil mellé újabbakat, például gemcitabint, capecitabint terveznek bevezetni a kezdeti eredmények alapján (11). Összefoglalónk tájékoztatást kívánt adni a jelenleg alkalmazott gyógyszerekről, amelyeket előrehaladott vesedaganatos betegek kezelésében rendelkezésünkre áll. Az évtizedek óta minimalis hatékonyságú szisztémás kezelések után áttörést jelent a célzott daganatellenes terápia bevezetése. Irodalom: 1. Bui MH, Seligson D, Han KR et al: Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survival in advanced renal clear cell carcinoma: implications for prognosis and therapy. Clin Cancer Res : Coppin C, Porzsolt F, Awa A. et al.: Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, 1, CD ) 3. Dhanda R, Gondek K, Song J et al: A comparison of qualitiy of life and symptoms in kidney cancer patients receiving sorafenib versus placebo. J Clin Oncol (Suppl.) 225. (abstr. No ) 4. Escudier B, Eisen T, Stadler W et al: Sorafenib in advanced clear-cell renal carcinoma. N Engl J Med : Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al: Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007, 370: Flanigen RC, Mickisch G, Sylvester R et al.: Cytoreductive nephrectomy in patients with metastatic renal cancer. A combined analysis. J Urol : Fossa SD, Martinelli G, Otto U et al: Recombinant interferon alfa-2a with or without vinblastine in metastatic renal cell carcinoma: results of an European multicenter phase III study. Ann Oncol : Hainsworth JD, Spigel DR, Sosman JA et al.: Treatment of advanced renal cell carcinoma with the combination bevacizumab/erlotinib/ imatinib: a phase I/II trial. Clin Genitourin Cancer : Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al: Global ARCC Trial. Temsirolimus, interferon alfa, or both advanced renal-cell carcinoma. New Engl J Med : Kásler M, Ottó Sz: Európai és hazai kihívások az onkológiában. Magyar Onkológia : Kobayashi M, Nakano K, Ikeda H et al: A pilot clinical trial of gemcitabine and capecitabine chemotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma failing immunotherapy. Gan To Kagaku Ryoho: : Lam JS, Leppert JT, Yu H et al: Expression of the vascular endothelial growth factor family in tumor dissemination and disease free survival in clear cell renal cell carcinoma. J Clin Oncol ( Suppl. ) 387( abstract No ) 13. Motzer RJ, Mazumdar M, Bacik J. et al: Survival and prognostic stratification of 670 patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol : Motzer RJ, Murphy BA, Bacik J et al: Phase III. tiral of interferon alfa-2a with or without 13-cis-retinoic acid for patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol : Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG et al: Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol : Motzer RJ, Rini BI, Bukowszki RM et al: Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA : Na X, W u G, Ryan CK et al: Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia inducible factor- 1alfa expression in renal carcinomas. J Urol : Therasse P., Arbuck SG, Eisenhauer EA et al.: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumor. J Natl Cancer Inst :

9 14 radiokemoterápia radiokemoterápia 15 Összefoglalás HERERÁK KEMOTERÁPIÁJA, SUGÁRTERÁPIÁS INDIKÁCIÓK Chemotherapy of testicular cancer, role of irradiation Dr.Baki Márta, Dr.Patonay Péter, Dr. Takácsi Nagy László A szerzők ismertetik a heredaganatok incidenciáját, a szövettani megoszlást és a prognosztikai faktorokat. A kezelés előtt a tumor markerek alapvetően meghatározzák a későbbi teendőket, figyelembevéve a képalkotó eljárások adatait is. Részletesen kifejtik a szeminoma és nem-szeminoma stádium szerinti kezelését. A szeminoma sugárterápiájával egyenértékű újabb, de kis számú beteganyagon igazolt a monocarboplatin kezelés. Ismertetik a másodlagos ill. harmadlagos kemoterápiát. A heredaganatok komplex ellátásánál nem csak a remisszió elérését, hanem a kezelés késői károsodásait is figyelembe kell venni. Summary The authors review the incidence, histologic types and progrostic factors of testicular cancer. Before the therapy the tumor marker levels determine basicly the further activity regarding to the data of imagings. They give full details of the treatment of seminoma and non-seminoma by stages. The carboplatin monotherapy is equivalent to the irradiation of seminoma, based on new, few patients data. The second and third line chemotherapy are reviewed. It is needed to take into attention not only the remission rate but the late toxicity during the treatment of testicular cancer. Bevezetés A csírasejtes heredaganatok a rosszindulatú daganatos megbetegedések mintegy 1 %-át képezik. Először a Dán Tumorregiszter adatai támasztották alá, hogy számuk növekszik. Magyarországon között gyűjtöttük először össze a csírasejtes heredaganatban szenvedők adatait. Akkor évente kevesebb mint 200 új eset került felismerésre (12). Az óta működő Nemzeti Rákregiszterben az elmúlt néhány évben ennek a duplája szerepel. Az adatgyűjtést finomitják, de mindenképpen megállapítható, hogy a statisztikai adatok alapján növekedés észlelhető. Heredaganatok jellemzői: A kezelési terv felállításához ismernünk kell a heredaganat szövettanát, a képalkotó vizsgálatok alapján a betegség kiterjedését. Ezen kívül figyelembe kell vennünk a tumor markerek szérumszintjét, s azok változását. A heredaganatok szövettani megoszlását az 1. táblázat tartalmazza. 1.táblázat Heredaganatok szövettani megoszlása: Tumor típusa Szövettani megnevezés Csírasejtes tumorok (95 %) Egységes sejttípusú daganatok (60 %) Szeminoma (30-40 %) Vegyes típusú daganatok (40 %) Nem-szeminomák (60-70 %) Embrionalis carcinomák Yolk sac tumorok Teratomák Choriocarcinomák Stroma sejtes tumorok (1-2 %) Leydig-sejtes tumorok Sertoli-sejtes tumorok Primitiv gondalis strukturát mutató tumor Gonadoblastoma (1%) A hereszövet stromájából kiinduló daganatok nagy része hormont termel, így felismerésük könnyű, 60 évnél idősebb korban fordul elő. Néhány esetben malignus tumorként viselkednek, ilyenkor komplex ellátást igényelnek (7). A csírasejtes heredaganatok a legtöbb esetben év között fordulnak elő. A szeminoma típusú daganatok az 1960-as évektől sugárterápiával már gyógyíthatóvá váltak, míg a nem-szeminoma típusúak esetében az 1978-tól bevezetett cisplatin tartalmú kombináció alkalmazásával növekedtek meg a gyógyítási eredmények. A hazai adatok a nemzetközi eredményekkel egyeznek meg(1). A heredaganatok komplex ellátása: a képalkotó vizsgálatok finomítása, a tumor markerek mindennapos meghatározása és a szupportív terápia fejlődése is közrejátszott a gyógyulási esélyek növeléséhez. A terápiás terv felállításához pontos TNM meghatározás szükséges, ill. a tumor markerek folyamatos követése. Ezek nagysága alapján több kategóriát határoztak meg, amit a 2. táblázat mutat be. 2. táblázat Szérum tumor markerok beosztása csírasejtes heredaganatok esetén. A terápia felállításakor figyelembe vesszük a nemzetközi consensus alapján javasolt prognosztikai beosztást, melyet a 3. táblázat ismertet. 3. táblázat: IGCCCCG (International Germ Cell Cancer Consensus Classification Group) prognosztikai beosztása Szeminoma nem sebészi terápiája: Abban az esetben, ha a primer tumor a 3 cm-t nem haladja meg, ér- és nyirokér invázió nem igazolható, a here vezetékre és burkokra nem terjedt rá a daganat, s egy gócú, akkor a beteggel történő egyeztetés alapján szoros követést javaslunk. Az érbetörést kivéve a fenti eltérések közül egy is megvalósul, akkor sugárterápiát javaslunk. Az orchiectomiát követő adjuváns ellátásban a hagyományos sugár kezelés jelentősége és alkalmazási területe fokozatosan csökkent, egyrészt a kemoterápia, másrészt a surveillance (szoros követés), mint alternativ kezelési lehetőség megjelenésével. A radioterápián belül egységes álláspont nem alakult ki a célvolumen, a frakció dózis és az összesített dózis nagyságára vonatkozóan. Az Ia, Ib és IS tumorok kezelése az orchiectomia, majd utána az infradiafragmális nyirokterület irradiációja Gy összesített dózissal. A célvolumen magában foglalja az azonos oldali LDH Béta-HCG AFP (ng/ml) SX nem ismert nem ismert nem ismert S0 normál normál normál S1 kisebb, mint 1,5-szörös és 5000 alatt és 1000 alatt S2 1,5-10-szeres a norm. értékhez vagy vagy S3 több, mint 10-szeres a norm.ért. vagy fölött vagy fölött ileoinquinalis nyirokcsomók bevonásával vagy anélkül - a para-aorticus nyirokcsomókat. A szerzők egy részének véleménye szerint I. stádiumú szeminománál a para-aorticus besugárzási mező kiterjesztése az ipszilaterális iliacalis nyirokcsomókra nem vezet a kezelési eredmények szig- Nem-szeminoma Szeminoma Jó prognózis: here vagy retroperitonealis bármilyen primer kiindulású kiindulású és csak pulmonalis daganat csak pulmonalis metasztázis vagy S1 metasztázis, AFP 1000-nél kisebb bármekkora beta-hcg vagy LDH Közepes prognózis: here vagy retroperitonealis bármilyen primer kiindulású kiindulású és csak pulmonalis és visceralis metasztázis (kivéve metasztázis vagy S2 tüdőt), AFP 1000-nél kisebb bármekkora beta-hcg vagy LDH Rossz prognózis: mediastinalis kiindulású vagy nem sorolható be ebbe a csoportba visceralis metasztázis (kivéve tüdőt) vagy S