JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY

Átírás

1 5. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM JÚNIUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Az általános állapot hatása az áttétes colorectalis rák elsô vonalbeli kezelésének kimenetelére összevont hatékonysági és biztonságossági elemzés kilenc klinikai vizsgálat betegadatai alapján Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Hanna Kelly Sanoff, Brian M. Bot, Matthew T. Seymour, Aimery de Gramont, Ranier Porschen, Leonard B. Saltz, Philippe Rougier, Christopher Tournigand, Jean-Yves Douillard, Richard J. Stephens, Axel Grothey és Richard M. Goldberg Mayo Clinic, Rochester, MN; University of North Carolina, Chapel Hill, NC; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Klinikum Oldenburg, Oldenburg; Klinikum Bremen, Bréma, Németország; Cancer Research Center UK Clinical Centre, Leeds; Medical Research Council, London, Egysült Királyság; Hopital Saint Antoine, Párizs; Hopital Ambroise Pare, Boulogne; Center R. Gauducheau, St Herblain, Franciaország. Közlésre benyújtva: szeptember 23-án; elfogadva: november 21-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, március 2-án jelent meg a honlapon. A közlemény elkészítéséhez a National Cancer Institute keretében mûködô North Central Cancer Treatment Group CA25224 számú ösztöndíja nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 43rd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology (Chicago, IL, június 1 5.). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Daniel Sargent, PhD, Mayo Clinic, 200 1st St SW,Rochester, MN 55905; sargent.daniel@mayo.edu American Society of Clinical Oncology X/09/ /$200,00 DOI: /JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A beteg általános állapota egyike az áttétes colorectalis rák prognosztikai tényezôinek. Mivel a klinikai vizsgálatokban jellemzôen a 10%-ot sem éri el a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek részaránya, mindmáig kétséges, vajon kedvezô hatású-e a szisztémás kemoterápia e populációban. Betegek és módszerek Kilenc klinikai vizsgálat 6286 résztvevôjének (köztük 509 olyan beteg, akinek általános állapota a 2-es kategóriának felelt meg) adatai alapján összehasonlítottuk a kezelés hatékonyságát az általános állapot szerinti csoportokban. A 9 vizsgálatban együtt, illetve az elsô vonalbeli monoterápiát a kombinációs kezeléssel összevetô 5 tanulmány együttesében külön-külön elemeztük a progressziómentes túlélést, a > 3. súlyosságú nemkívánatos hatások gyakoriságát, a 60 napon belüli, októl független mortalitást, a teljes túlélést és a hatásarányt. Eredmények A 0 1-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegekkel összevetve a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek körében szignifikánsan gyakrabban fordult elô >3. súlyosságú hányinger (8,5%, illetve 16,4%; p < 0,0001) és hányás (7,6%, illetve 11,9%; p = 0,006), és szignifikánsan nagyobb volt a 60 napon belüli, októl független mortalitás (2,8%, illetve 12,0%; p < 0,0001). A 2-es kategóriájú általános állapot elôrevetítette a progressziómentes túlélést (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 1,52; p < 0,0001; a progressziómentes túlélés mediánértéke 7,6 hónap az általános állapot 0 1-es kategóriájában és 4,9 hónap a 2-es kategóriában), a teljes túlélést (HR = 2,18; p < 0,0001; a teljes túlélés mediánértéke 17,3 hónap az általános állapot 0 1-es kategóriájában és 8,5 hónap a 2-es kategóriában), valamint a hatásarányt (esélyhányados = 0,61; p < 0,0001; 43,8% az általános állapot 0 1-es kategóriájában és 32,0% a 2-es kategóriában). Az experimentális és a kontrollkezelés, illetve a monoterápia és a kombinációs kezelés relatív hatása és toxicitása tekintetében nem mutattunk ki különbséget az általános állapot szerinti 0 1-es, illetve 2-es kategóriába sorolt betegek között. Következtetések A klinikai vizsgálatokban részt vevô, 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek számára hasonlóan elônyös a hatásosabb kezelés, mint a 0 1-es kategóriába sorolt általános állapotú betegek számára, az elôbbiek esetében azonban nagyobb a toxikus hatások megjelenésének kockázata, és 12%-ot tesz ki a 60 napon belüli mortalitás. Jóllehet a jelenlegi kezelési stratégiák is rendelkeznek kedvezô hatással e betegcsoportban, újabb megközelítések kidolgozására van szükség ahhoz, hogy a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek medián túlélése megközelítse az egy évet. J Clin Oncol 27: American Society of Clinical Oncology 153

2 Sargent és mtsai BEVEZETÉS Az elôrehaladott stádiumú colorectalis rák kemoterápiája meghosszabbítja a progresszióig eltelô idôtartamot és javítja a teljes túlélést a tüneti kezeléshez ( best supportive care ) képest. 1 A monoterápiával összevetve a fluorouracil (FU) és irinotecan vagy oxaliplatin kombinációjából álló kemoterápia jobb hatásarányt eredményez és megnyújtja a progresszióig eltelô idôtartamot. 2 7 A több esetben biológiai támadáspontú szert is tartalmazó kombinációs kezelés legújabb klinikai vizsgálataiban közel két évnek találták a betegek medián túlélési idejét Mindezek alapján sok klinikus véli úgy, hogy a kombinációs kezelést kell a colorectalis rák standard elsô vonalbeli terápiájának kinevezni. Valójában a kezdô monoterápiát elônyben részesítô onkológusok legtöbbje is végül áttér a kombinációs kezelésre (általában FU/oxaliplatin, FU/irinotecan vagy egy kemoterapeutikum és egy biológiai támadáspontú szer [pl. bevacizumab vagy cetuximab] alkotta kombináció formájában), miután a monoterápia hatástalanságát tapasztalja, ha a beteg alkalmasnak látszik a további kezelésre. Mindazonáltal, a kombinációs kezeléssel elfogadható toxicitás árán elérhetô kedvezô kimenetelrôl olyan klinikai vizsgálatok tanúskodnak, amelyekben jellemzôen jó általános állapotú betegek vettek részt. Kevés ismeretünk van viszont arról, hogy a jobb hatásfokú kezelés a rossz általános állapotú betegek esetében is ugyanilyen kedvezô hatással bír-e. A III. fázisú klinikai vizsgálatok többségében a 10%-ot sem éri el azon betegek részaránya, akik általános állapota az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kritériumrendszere szerint értékelve a 2-es kategóriába esik. Azért kimondottan fontos kérdés, hogy a kemoterápia kedvezô hatása a rossz általános állapotú betegek körében is megnyilvánul-e, mert az általános állapot igazoltan egyike az elôrehaladott stádiumú colorectalis rák jelentôs prognosztikai tényezôinek: a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek medián túlélése kevesebb mint fele a kórismézéskor 0-s kategóriájú általános állapottal jellemzett betegekének Nem kezelt rákbetegség esetén az általános állapot akár a háttérben zajló kórfolyamatok, akár a daganatos betegséggel összefüggô tünetek miatt hanyatlásnak indulhat. Mutatkoznak arra utaló jelek, hogy a daganatos kórfolyamattal összefüggô funkcionális hanyatlást tapasztaló betegek esetében a fluorouracil alapú kemoterápia az általános állapotra és az egészséggel összefüggô életminôségre egyaránt kedvezô hatást fejt ki. 15 Egy kis esetszámú vizsgálat elôzetes eredményei alapján arra is van bizonyíték, hogy a rossz általános állapotú betegek is jól tolerálhatják a kemoterápiát. 16 Kérdéses ugyanakkor, hogy egy hatékony, de toxikus és egy szelídebb kezelési mód közül melyiket érdemes a rossz általános állapotú betegek számára választani. Ennél is kevesebbet tudunk arról, hogyan befolyásolja a rossz egészségi állapot a colorectalis rák kemoterápiájának toxicitását, illetve terápiás hatását. Ha a colorectalis carcinomához egyéb, nem daganatos jellegû betegség is társul, nagyobb az elhalálozás kockázata, mint akkor, ha a béldaganatot nem kíséri egyéb betegség. 17 Megfigyelték ugyanakkor, hogy legalábbis az adjuváns kezelést tekintve a krónikus kísérôbetegségben szenvedô béldaganatos betegek számára is ugyanolyan kedvezô hatású a kemoterápia, mint a krónikus társbetegségtôl mentes társaik számára. 18 Látható, hogy a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek körében kevéssé tanulmányozták a kemoterápia valódi elônyeit és kockázatait, így viszont igen nehéz az elsô vonalbeli agresszív kemoterápia pozitívumairól beszélni a rossz általános állapotú betegekkel. Mindemellett azt sem tudjuk, hogy a modern kemoterápia képes-e visszafordítani a kórismézéskor fennálló rosszabb általános állapothoz kapcsolódó kedvezôtlen prognózist. Mivel a klinikai vizsgálatokban kevés 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô beteg vett részt e kérdések megválaszolásához, összevontan elemeztük több olyan klinikai vizsgálat adatait, amelyekben irinotecannal vagy oxaliplatinnal kiegészített FU alapú kemoterápiával kezeltek elôrehaladott stádiumú colorectalis carcinomában szenvedô betegeket. A bevacizumabot alkalmazó tanulmányokat nem vontuk be az elemzésbe, mert az ezzel kapcsolatos döntô fontosságú vizsgálatokból vagy teljesen kizárták a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegeket, 19 vagy túlságosan kevés ilyen vizsgálati alanyt kezeltek ahhoz, hogy ez alapján hasznos információkkal szolgáljanak az elemzés céljára. 20 BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése Colorectalis carcinomában szenvedô betegek bevonásával végzett 9 klinikai vizsgálat 2,4 8,21 23 egyedi betegadatait felhasználva a vizsgálati protokollban rögzített retrospektív elemzést végeztünk. Az elemzésbe az áttétes colorectalis rák kezelésének tanulmányozására irányuló, döntô fontosságú III. fázisú klinikai vizsgálatokat vontunk be, amelyek betegadatait a vizsgálatokban részt vevô kutatók hozzájárulásával bocsátották rendelkezésünkre. A vizsgálatok mindegyikét az illetékes független vizsgálóbizottságok beleegyezésével és a betegek írásbeli beleegyezô nyilatkozatai birtokában folytatták le. Az általunk végzett összevont elemzéshez a Mayo Klinika független vizsgálóbizottsága adott engedélyt. Mivel meg sem kíséreltük az adott idôszakban e témában végzett összes klinikai vizsgálat egyedi betegadatait összegyûjteni, elemzésünk nem tekinthetô a különféle kemoterápiás protokollok értékét vagy relatív hatékonyságát értékelô metaanalízisnek. Az elemzésbe bevont kilenc klinikai vizsgálat kontrollcsoportjait fluorouracil és leucovorin (LV; 5 tanulmányban); infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin (két tanulmányban); fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin (egy tanulmányban), illetve irinotecan, fluorouracil és leucovorin (egy tanulmányban) kombinációjával kezelték. Öt tanulmány kifejezetten az elsô vonalbeli monoterápia és a kombinációs 154 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Az általános állapot hatása az áttétes colorectalis rák kezelésének kimenetelére kezelés összehasonlítására irányult. Az áttekintett vizsgálatokban többféle kemoterápiás sémát alkalmaztak, melyeket részletesen az 1. táblázatban mutatunk be. Az elemzés elsôdleges végpontjaként a progressziómentes túlélést definiáltuk, míg másodlagos végpontokként a > 3. súlyosságú nemkívánatos hatások gyakoriságát, a teljes túlélést és a hatásarányt vizsgáltuk. Elôzetesen kétféle módszert definiáltunk a kezelés relatív hatásának vizsgálatára az ECOG kritériumrendszere szerinti 0 1-es, illetve 2-es kategóriájú általános állapotú betegek összehasonlításában. Az elsôként alkalmazott megközelítés szerint az egyes végpontokban megmutatkozó relatív különbség tekintetében vetettük össze az egyes vizsgálatok experimentális és kontrollkezelési csoportjait az általános állapot 0 1-es, illetve 2-es kategóriái szerinti bontásban. A másodikként alkalmazott megközelítésben öt vizsgálatra korlátoztuk elemzésünket, nevezetesen azokra, amelyek a kezdô monoterápia (FU/LV) és a kombinációs kezelés összehasonlítására irányultak. A kétféle elemzésben foglalt tanulmányokban alkalmazott kezelési protokollokat az 1. táblázatban tüntettük fel. 1. táblázat. Az elemzésben szereplô vizsgálatok és az alkalmazott kezelési sémák PS2 betegek Kezelési Kezdô Vizsgálat és az Betegek részaránya csoport: terápia: MT alkalmazott kezelés száma (%) E vagy K vagy KK de Gramont et al 4 FU/LV C M FOLFOX E D Douillard et al 6 FU/LV C M FOLFIRI E D Seymour et al 2 LVFU23CPT C M LVFU23FOLFIRI E* M LVFU23FOLFOX E* M FOLFIRI E D FOLFOX E D Goldberg et al 22 IFL C NA FOLFOX E NA IROX E NA Köhne et al 7 FU/LV C M FUFIRI E D Tournigand et al 8 FOLFOX C NA Stop-and-go FOLFOX E NA Porschen et al 23 FUFOX C NA CAPOX E NA Saltz et al 5 FU/LV C MT IFL E KK Tournigand et al 21 FOLFOX C NA FOLFIRI E NA Rövidítések: PS2, 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek; E, experimentális; C, kontroll; M, monoterápia; D (doublet), kombinációs kezelés; FU, fluorouracil; LV, leucovorin; FOLFOX, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; FOLFIRI, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és irinotecan; CPT, irinotecan; IFL, irinotecan, fluorouracil és leucovorin; NA, nincs adat; IROX, irinotecan és oxaliplatin; FUFIRI, fluorouracil, leucovorin és irinotecan; FUFOX, fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; CAPOX, capecitabin + oxaliplatin. *Kontrollcsoportnak tekintettük a progressziómentes túlélés és a hatásarány vizsgálatakor. Statisztikai elemzés A vizsgálatokban véletlen besorolásra került betegek mindegyikének adatait felhasználtuk az összevont elemzésben. A kezelés biztonságosságával kapcsolatos adatokat a résztvevôk mindegyikére vonatkozóan összegyûjtöttük, majd az általános állapot kategóriái szerint, vizsgálatonként összegeztük. A vizsgált súlyos (> 3. fokú) nemkívánatos hatások incidenciája és az általános állapot kategóriája (0 1 vs 2) közötti kapcsolatot logisztikus regressziómodellezéssel vizsgáltuk, figyelembe véve a betegek nemét, életkorát, az eredeti vizsgálatot és azokat az indikátorokat, amelyek azt mutatták, kapott-e a beteg irinotecant és/vagy oxaliplatint. Annak eldöntésére, hogy az általános állapot befolyásolja-e a nemkívánatos hatások gyakoriságában a kezelési csoportok (experimentális vs kontroll) között megmutatkozó különbséget, többváltozós logisztikus regressziószámítást végeztünk, a fô hatások, továbbá az életkor, a nem és az eredeti vizsgálat figyelembevételével vizsgálva az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakciót. A nemkívánatos hatások súlyosságát a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer (NCI-CTC, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) 2-es verziója alapján osztályoztuk. A kezdeti rossz általános állapot okával (maga a daganatos betegség vagy társbetegségek) kapcsolatban nem álltak rendelkezésünkre részletes adatok. Az elemzésben vizsgált hatékonysági végpontok között a progressziómentes túlélés, a teljes túlélés és a hatásarány szerepelt. A kezelési mód kétféle összehasonlításában (experimentális vs kontroll, illetve kombinációs kezelés vs monoterápia) logisztikus regresszióval vizsgáltuk az egyes csoportokon belüli hatásarányban megnyilvánuló relatív különbséget. A progressziómentes túlélést és a teljes túlélést a vizsgálatok mindegyikét magában foglaló Cox-féle regressziószámítással elemeztük, az eredeti vizsgálat szerinti rétegzésben. 24 A progressziómentes túlélést a progresszió elsô észleléséig vagy a halál bekövetkezéséig eltelt idôtartamként definiáltuk. Valószínûséghányados-próbával minden végpontra vonatkozóan megvizsgáltuk a kezelés és a vizsgálat közötti interakciót oly módon, hogy a monoterápia modelljét az adott vizsgálatban alkalmazott konkrét kezelés hatását leíró modellel vetettük össze. A logisztikus és a túlélési modellek mindegyikében figyelembe vettük a beteg korát és nemét. Az általános állapot és a kezelés közötti interakciót ugyancsak valószínûséghányados-próbával vizsgáltuk, amelyben az összevetett két modell egyike az általános állapotot és 155

4 Sargent és mtsai A Progressziómentes betegek aránya (%) B Életben lévô betegek aránya (%) p < 0,0001 HR: 1,52 (95% CI, 1,38 1,66) p < 0,0001 HR: 2,18 (95% CI, 1,98 2,40) Idô (hónap) Idô (hónap) a kezelés fô hatásait tömörítette, a másik pedig emellett egy, az általános állapotot a kezelés figyelembevételével leíró multiplikatív faktort is tartalmazott. Az elemzések mindegyikéhez az SAS programcsomag 9.0 verzióját (SAS Institute, Cary, NC) használtuk; a statisztikai szignifikanciát 95%-os szignifikanciaszinten vizsgáltuk. EREDMÉNYEK PS 0 1 (mediánérték: 7,6 hónap) PS 2 (mediánérték: 4,9 hónap) PS 0 1 (mediánérték: 17,3 hónap) PS 2 (mediánérték: 8,5 hónap) ábra. (A) Progressziómentes túlélés és (B) teljes túlélés az általános állapot (PS) függvényében, az alkalmazott kezeléstôl függetlenül. HR, kockázati arány. A kilenc klinikai vizsgálatban összesen 6286 beteg vett részt; köztük 509-en (8%) voltak olyanok, akinek az általános állapota a 2-es kategóriának felelt meg. Az általános állapot tekintetében minden vizsgálatban jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok; az egyes vizsgálati ágakon 4 17% között mozgott a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek részaránya (1. táblázat). A résztvevôk életkor szerinti megoszlása hasonló volt az általános állapot szerinti két csoportban (a 0 1-es kategóriában a medián életkor 63 [19 88] év; a 2-es kategóriában a medián életkor szintén 63 [24 84] év; p = 0,12). Az általános állapot szerinti 0 1-es kategóriában nagyobb volt a férfiak aránya, mint a 2-es kategóriába sorolt betegek körében (64%, illetve 58%; p = 0,0006). Az általános állapot az alkalmazott kezeléstôl függetlenül a hatékonysági végpontok kifejezett jelzôjének bizonyult. Az általános állapot 0 1-es kategóriájába tartozó betegek progressziómentes túlélése mediánértékben 7,6 hónapnak adódott, szemben a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek mediánértékben 4,9 hónapos progressziómentes túlélésével (HR = 1,52; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 1,38 1,66; p < 0,0001; 1A ábra). Ehhez hasonlóan alakult a teljes túlélés is, amelynek mediánértéke az általános állapot 0 1-es kategóriájában 17,3 hónap, míg a 2-es kategóriában mindössze 8,5 hónap volt (HR = 2,18; 95% CI, 1,98 2,40; p < 0,0001; 1B ábra). A tumorválasz aránya ugyancsak szignifikánsan kisebbnek bizonyult a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek körében (32,0%, szemben a 0 1-es kategóriájú általános állapottal jellemzett betegeknél tapasztalt 43,8%-kal; esélyhányados [OR, odds ratio] = 0,61; 95% CI, 0,49 0,74; p < 0,0001). Az experimentális és a kontrollkezelés összehasonlítása Elsôként az egyes számú elemzési módszert alkalmaztuk, vagyis tanulmányonként külön-külön vizsgáltuk meg, milyen relatív elônnyel rendelkezik az experimentális kezelés a kontrollhoz képest az általános állapot szerinti 0 1-es, illetve 2-es kategóriába tartozó betegek körében. Ennek során a hatékonysági végpontok egyike terén sem mutattunk ki különbséget a kezelés hatása tekintetében az általános állapot függvényében. Emellett sem az általános állapot és a progreszsziómentes túlélés, sem az általános állapot és a teljes túlélés kapcsolatában nem mutattunk ki szignifikáns heterogenitást a vizsgálatok között. Az experimentális kezelés éppúgy javította a 0 1-es kategóriájú általános állapotú betegek progressziómentes túlélését (HR = 0,81 az experimentális és a kontrollkezelést összevetve; 95% CI, 0,77 0,86; p < 0,00001; a progressziómentes túlélés mediánértéke 17,9 hónap az experimentális és 16,4 hónap a kontrollkezelés alkalmazásakor), mint a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô vizsgálati alanyokét (HR = 0,79 az experimentális és a kontrollkezelést összevetve; 95% CI, 0,66 0,96; p = 0,02; a progressziómentes túlélés mediánértéke 8,8 hónap az experimentális és 8,2 hónap a kontrollkezelés alkalmazásakor). Az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó 0,68-os p-érték azt jelezte, hogy a kezelés kedvezô hatása nem tér el az általános állapot függvényében (2. ábra). Ehhez hasonló megállapításra jutottunk a teljes túlélés vonatkozásában is: az experimentális kezelés hasonlóan kedvezô hatásúnak bizonyult az általános állapot 0 1-es kategóriájában (HR = 0,87; 95% CI, 0,82 0,93; p < 0,00001; medián teljes túlélés: 8,4 hónap az experimentális és 6,7 hónap a kontrollkezelés alkalmazásakor), mint a 2-es kategóriá- 156 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Az általános állapot hatása az áttétes colorectalis rák kezelésének kimenetelére Kezelés/betegek száma Kontrollkezelés kezelés Experimentális De Gramont PS 0 1 HR 95% CI 147/ /177 PS 2 0,68 (0,54 0,85) 21/21 16/21 0,53 (0,27 1,03) Douillard 143/ /167 0,72 (0,57 0,92) 13/13 11/12 1,15 (0,45 2,97) FOCUS (kezdô LV5FU2 vs kezdô FOLFIRI) 1182/ /314 0,75 (0,66 0,85) 107/109 26/26 0,77 (0,51 1,16) FOCUS (kezdô LV5FU2 vs kezdô FOLFOX) 1182/1, /313 0,73 (0,65 0,83) 107/109 28/28 0,64 (0,43 0,96) Goldberg (IFL vs FOLFOX4) 341/ /364 0,71 (0,61 0,83) 18/18 19/20 0,42 (0,21 0,85) Goldberg (IFL vs IROX) 341/ /362 0,97 (0,83 1,13) 18/18 18/20 0,43 (0,21 0,87) Kohne OPTIMOX Porschen Saltz Tournigand 189/ /189 0,66 (0,54 0,80) 8/8 8/8 0,34 (0,11 0,99) 251/ /276 1,06 (0,89 1,26) 23/25 21/23 0,87 (0,47 1,60) 168/ /199 1,23 (1,00 1,51) 16/17 17/19 1,01 (0,51 1,97) 174/ /188 0,77 (0,62 0,96) 29/29 32/32 1,26 (0,73 2,16) 82/101 77/85 1,16 (0,84 1,60) 6/6 16/17 1,22 (0,43 3,45) Monoterápia vs kombinációs kezelés 1923/ /1420 0,72 (0,67 0,78) 193/ /140 0,78 (0,62 0,98) Overall (kontroll- vs experimentális kezelés) 2786/ /2741 0,81 (0,77 0,86) 256/ /246 0,79 (0,66 0,96) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 Kockázati arány (HR) 2. ábra. Az egyes vizsgálatokban részt vevô betegek progressziómentes túlélésére vonatkozó kockázati arány (HR) értékeit az általános állapot függvényében ábrázoló fasorgrafikon. FU, fluorouracil; LV, leucovorin; FOLFIRI, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és irinotecan; FOLFOX, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; IFL, irinotecan, fluorouracil és leucovorin; IROX, irinotecan és oxaliplatin; PS (performance status), általános állapot. ba sorolt betegek körében (HR = 0,88; 95% CI, 0,73 1,07; p = 0,21; medián teljes túlélés: 6,0 hónap az experimentális és 4,0 hónap a kontrollkezelés alkalmazásakor); az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó p-érték: p = 0,41 (3. ábra). Az experimentális kezelés alkalmazása az általános állapot szerinti 0 1-es és 2-es kategóriában is mintegy kétszeresére növelte a terápiás válasz bekövetkezésének valószínûségét (a 0 1-es kategóriában OR = 1,88; 95% CI, 1,68 2,10; p < 0,0001; a 2-es kategóriában OR = 1,99; 95% CI, 1,29 3,05; p = 0,002); az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó p-érték 0,89 (4. ábra). A monoterápia és a kombinációs kezelés összehasonlítása A kettes számú elemzést arra az öt vizsgálatra korlátoztuk, amelyek a kezdô monoterápia (FU/LV) és a kombinációs kezelés összehasonlítására irányultak. A betegek e 3814 fôs alcsoportjában (köztük 335 beteg jellemezhetô 2-es kategóriájú általános állapottal) a kezdô kombinációs kezelés az általános állapot szerinti 0 1-es és 2-es kategóriában is növelte a progressziómentes túlélést (a 0 1-es kategóriában HR = 0,72 a kombinációs kezelést és a monoterápiát összevetve; 95% CI, 0,67 0,78; p < 0,0001; a 2-es kategóriában HR = 0,78 a kombinációs kezelést és a monoterápiát összevetve; 95% CI, 0,62 0,98; p < 0,0001); az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó p-érték 0,75 (2. ábra). Hasonló megállapítást tettünk a teljes túlélés vonatkozásában is: a kombinációs kezelés hasonlóan kedvezô hatású volt az általános állapot 0 1-es kategóriájában (HR = 0,89; 95% CI, 0,82 0,96; p = 0,003), mint a 2-es kategóriába sorolt betegek körében (HR = 0,79; 95% CI, 0,62 0,99; p = 0,04); az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó p-érték 0,18 (3. ábra). A kezdô monoterápiával összevetve a kezdô kombinációs kezelés szignifikánsan növelte a terápiás válasz bekövetkezésének valószínûségét mind az általános állapot szerinti 0 1-es kategóriában (OR = 2,71; 157

6 Sargent és mtsai p < 0,0001; a hányás elôfordulási gyakorisága szintén 8% a 0 1-es kategóriában és 12% a 2-es kategóriában; p = 0,006). A szájnyálkahártya-gyulladás, a hasmenés és a neutropenia gyakorisága nem tért el az általános állapot szerinti két kategóriában. A másodikként elvégzett elemzésben, amelyben már a FOCUS vizsgálat is helyet kapott, a hányinger és hányás gyakorisága továbbra is nagyobb volt a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek körében (p < 0,0001 a hányingerre és p = 0,0002 a hányásra vonatkozóan). Ezek mellett a másodikként elvégzett elemzés a stomatitis gyakoriságát is szignifikánsan nagyobbnak mutatta a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek esetében (2% a 0 1-es kategóriában és 4% a 2-es kategóriában; p = 0,03). További elemzéseket végeztünk annak eldöntésére, hogy a nemkívánatos hatások gyakorisága tekintetében az egyes vizsgálatok kezelési csoportjai (experimentális vs kontrollkezelés) között megmutatkozó relatív különbség függ-e az általános állapottól. E célból megvizsgáltuk az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakciót, amelynek szig- Kezelés/betegek száma Kontrollkezelés Experimentális kezelés HR 95% CI De Gramont PS / /188 0,87 (0,66 1,13) 21/22 16/22 PS 2 0,54 (0,27 1,08) Douillard 122/ /185 0,80 (0,62 1,04) 14/14 10/13 0,56 (0,21 1,47) FOCUS* (LV5FU2 FOLFIRI) 544/ /328 0,96 (0,83 1,11) 57/61 24/28 0,76 (0,47 1,24) FOCUS* (kezdô FOLFIRI) 544/ /326 0,87 (0,75 1,01) 57/61 27/30 0,57 (0,35 0,93) FOCUS* (LV5FU2 FOLFOX) 544/ /325 0,92 (0,80 1,07) 57/61 30/31 1,64 (1,03 2,62) FOCUS* (kezdô FOLFOX) 544/ /327 0,94 (0,81 1,08) 57/61 29/30 0,75 (0,47 1,18) Goldberg (IFL vs FOLFOX4) 327/ /366 0,66 (0,56 0,78) 17/18 19/20 0,74 (0,36 1,52) Goldberg (IFL vs IROX) 327/ /363 0,89 (0,76 1,04) 17/18 19/20 0,74 (0,38 1,43) Kohne OPTIMOX Porschen Saltz Tournigand 157/ /204 0,89 (0,71 1,12) 9/9 7/10 0,69 (0,25 1,92) 209/ /280 0,92 (0,76 1,12) 21/25 22/26 0,88 (0,47 1,67) 118/ /218 1,13 (0,88 1,45) 13/18 17/21 0,95 (0,45 1,99) 150/ /190 0,77 (0,61 0,97) 30/30 34/35 1,30 (0,76 2,24) 60/106 48/94 0,87 (0,59 1,29) 6/7 17/19 0,79 (0,28 2,26) Monoterápia vs kombinációs kezelés 1083/ /2073 0,89 (0,82 0,96) 131/ /199 0,79 (0,62 0,99) Összesen (kontroll vs experimentális kezelés) 1797/ /3394 0,87 (0,82 0,93) 188/ /305 0,88 (0,73 1,07) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Kockázati arány (HR) 3. ábra. Az egyes vizsgálatokban részt vevô betegek teljes túlélésére vonatkozó kockázati arány (HR) értékeit az általános állapot függvényében ábrázoló fasorábra. FU, fluorouracil; LV, leucovorin; FOLFIRI, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és irinotecan; FOLFOX, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; IFL, irinotecan, fluorouracil és leucovorin; IROX, irinotecan és oxaliplatin; CPT, irinotecan; PS, általános állapot. 95% CI, 2,34 3,14; p < 0,0001), mind a 2-es kategóriában (OR = 2,85; 95% CI, 1,61 5,02; p = 0,0003); az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó p-érték 0,71 (4. ábra). Toxicitás A vizsgálatok között heterogenitást mutattunk ki a > 3. súlyosságú nemkívánatos hatások gyakorisága terén; nevezetesen a FOCUS 2 tanulmányban következetesen ritkábban fordultak elô nemkívánatos hatások, mint az elemzésbe bevont többi vizsgálatban. Ennek okán a FOCUS vizsgálatot kizártuk a nemkívánatos hatásokkal kapcsolatos elsôdleges elemzésbôl. A > 3. súlyosságú nemkívánatos hatások gyakoriságát az általános állapot kategóriái szerinti bontásban a 2. táblázatban tüntettük fel. A > 3. toxicitási fokozatú hányinger és hányás szignifikánsan gyakoribbnak bizonyult a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemzett betegek körében (az émelygés elôfordulási gyakorisága 8% az általános állapot szerinti 0 1-es kategóriában és 16% a 2-es kategóriában; 158 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Az általános állapot hatása az áttétes colorectalis rák kezelésének kimenetelére De Gramont Kezelés/betegek száma Összevont elemzésünk azt jelzi, hogy a klinikai vizsgálatokban áttétes colorectalis rák miatt elsô vonalbeli kemoterápiában részesülô, 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek számára hasonlóan elônyös a modern kemoterápia, mint a 0 1-es kategóriába sorolt általános állapotú betegek számára. Egészen pontosan, az experimentális és a kombinációs kezelés relatív kedvezô hatása ugyanolyan mértékû volt a 2-es, mint a 0 1-es kategóriájú általános állapotú vizsgálati alanyok körében. Sajnos hiába bizonyulnak azonban kedvezô hatásúnak az újabb kombinációs kezelési módok a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek számára, teljes túlélésük (mediánértékben 8,5 hónap) az alkalmazott kemoterá- Kontrollkezelés Experimentális kezelés PS 2 44/176 92/177 3,25 (2,07 5,11) 2/21 11/21 10,35 (1,86 57,47) PS 0 1 OR 95% CI Douillard 40/164 67/167 2,12 (1,32 3,41) 1/13 2/12 4,23 (0,20 90,81) FOCUS (kezdô LV5FU2 vs kezdô FOLFIRI) 394/ /314 2,44 (1,90 3,14) 25/109 9/26 1,97 (0,76 5,11) FOCUS (kezdô LV5FU2 vs kezdô FOLFOX) 394/ /313 3,05 (2,36 3,94) 25/109 14/28 3,51 (1,46 8,43) Goldberg (IFL vs FOLFOX4) 142/ /364 1,69 (1,26 2,27) 2/18 7/20 4,46 (0,77 25,92) Goldberg (IFL vs IROX) 142/ /362 0,91 (0,67 1,23) 2/18 8/20 5,99 (1,02 35,32) Kohne OPTIMOX Porschen Saltz Tournigand 65/ /189 2,93 (1,93 4,45) 3/8 3/8 1,09 (0,10 11,47) 165/ /276 1,11 (0,79 1,57) 16/25 13/23 0,73 (0,22 2,40) 114/ /199 0,81 (0,54 1,21) 10/17 8/19 0,57 (0,13 2,48) 46/187 86/188 2,69 (1,72 4,21) 2/29 4/32 3,50 (0,46 26,51) 57/101 52/85 1,24 (0,67 2,28) 2/6 9/17 3,52 (0,41 30,56) Monoterápia vs kombinációs kezelés 589/ /1348 2,71 (2,34 3,14) 33/180 43/127 2,85 (1,61 5,02) Összesen (kontroll vs experimentális kezelés) 1067/ /2634 1,88 (1,68 2,10) 63/246 88/226 1,99 (1,29 3,05) Esélyhányados (OR) 4. ábra. Az egyes vizsgálatokban alkalmazott kezelés hatásarányára vonatkozó esélyhányados (OR) értékeit az általános állapot függvényében ábrázoló fasorábra. FU, fluorouracil; LV, leucovorin; FOLFIRI, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és irinotecan; FOLFOX, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; IFL, irinotecan, fluorouracil és leucovorin; IROX, irinotecan és oxaliplatin; PS (performance status), általános állapot. nifikáns volta azt jelezné, hogy egy toxikusabb és egy kevésbé toxikus kezelési séma összehasonlításában a nemkívánatos hatások gyakoriságának relatív növekedése a beteg általános állapotának függvénye. A felállított modellek alapján 95%-os szignifikanciaszinten az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakció a nemkívánatos hatások egyikére vonatkozóan sem bizonyult szignifikánsnak, ami azt jelzi, hogy az experimentális és a kontrollkezelés eltérô toxicitása nem függ a beteg általános állapotától. Az általános állapot és az alkalmazott kezelés közötti interakcióra vonatkozó p-értékek akkor sem jeleztek szignifikáns különbséget, ha második lépésben a FOCUS vizsgálatot is bevontuk az elemzésbe. A véletlen besorolástól számított 60 napon belüli, októl független halálozási arány szignifikánsan eltérônek mutatkozott az általános állapot két kategóriájában: a 0 1-es kategóriában 3%, míg a 2-es kategóriában 12% volt (p < 0,0001). A 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek körében e korai halálesetek 54%-át megelôzte a betegség progressziója, ami arra utal, hogy a 60 napon belüli, októl független mortalitás terén kimutatott különbség hátterében valószínûleg a kórfolyamat agresszívabb jellege, a daganatos betegséghez társuló egyéb betegségek és a kezelés esetleges toxikus hatásai állnak e betegpopulációban. MEGBESZÉLÉS 159

8 Sargent és mtsai 2. táblázat. A National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer (NCI-CTC) szerinti > 3. súlyosságú nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek aránya (a FOCUS vizsgálat nem szerepel az elemzésben) Betegek százalékos aránya > 3. súlyosságú nemkívánatos hatás Összesen PS 0 1 PS2 p-érték* Hányinger 9,1 8,5 16,4 < 0,0001 Hányás 8,0 7,6 11,9 0,006 Hasmenés 16,9 17,1 14,9 0,32 Szájnyálkahártya-gyulladás 2,5 2,3 5,0 0,11 Neutropenia 33,7 33,7 34,5 0,51 Rövidítés: PS (performance status), általános állapot. *Az általános állapotra mint dichotóm változóra (0 1 vagy 2) vonatkozó logisztikus regressziószámítás során kapott p-érték; a modellben figyelembe vettük az eredeti vizsgálatot, a betegek nemét, életkorát és azokat az indikátorokat, amelyek azt mutatták, kapott-e a beteg irinotecant és/vagy oxaliplatint. piás sémától függetlenül továbbra is számottevôen rövidebb, mint a kevésbé hatékony kezelésben részesülô, de 0 1-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegeké. Ráadásul hiába bizonyul elônyösnek a modern kezelés a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek körében, esetükben sokkal kifejezettebben jelentkezik súlyos hányinger és hányás, mint a 0 1-es kategóriájú általános állapotú betegek esetében. Mindazonáltal, az intenzívebb és esetlegesen toxikusabb kezelési sémák nem bizonyultak fokozottan toxikusnak az általános állapot szerinti 2-es kategóriába sorolt betegek körében, ami arra enged következtetni, hogy a toxikus hatások nagyobb gyakorisága inkább az alapbetegséggel, mintsem a toxikusabb kezelési módok ilyen betegek körében megnyilvánuló erôteljesebb mellékhatásprofiljával magyarázható. A 60 napon belüli mortalitást ugyancsak nagyobbnak találtuk a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek körében, ez azonban jórészt valószínûleg a daganatos betegség gyors progressziójával vagy a társbetegségekkel, nem pedig a kezelés toxikus hatásaival állt összefüggésben. Elemzésünk azon megállapítása, hogy az experimentális és a kombinációs kezelés kedvezô hatású a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek körében, közvetlen klinikai jelentôséggel bír, mivel az áttekintett klinikai vizsgálatokban a jelenleg is alkalmazott, modern gyógyszerkombinációkat kapták a vizsgálati alanyok. Annak ellenére ugyanakkor, hogy a modern kombinációs kezelés relatív kedvezô hatása látszólag független a beteg általános állapotától, a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek teljes túlélésének és progressziómentes túlélésének mediánértéke kevesebb mint fele volt a 0 1-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegekre jellemzô értékeknek. Következésképpen a vizsgált kombinációs kezelési sémák abszolút kedvezô hatása valójában kisebb a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek körében, amit figyelembe kell vennünk, ha mérlegre tesszük a kezelés okozta súlyos hányinger és hányás nagyobb incidenciáját, valamint a 60 napon belüli nagy halálozási arányt. Lényeges, és az általunk végzett elemzés alapján nem megválaszolható kérdés, hogy ugyanezek a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek akkor is ugyanennyire rosszul vagy még rosszabbul érezték volna-e magukat, ha kizárólag szupportív kezelésben részesülnek. A daganatos betegség következtében rossz általános állapotú betegek egészséggel összefüggô életminôsége vélhetôen már a kezelés megindítása elôtt sem nevezhetô jónak; már ekkor is jelentkezhet hányinger és/vagy hányás. Az a tény, hogy a toxicitási elemzésben nem mutatkozott interakció az általános állapot és az alkalmazott kezelés között, arra utal, hogy a toxikusabb kezelési protokollok hasonlóan több nemkívánatos hatást okoznak a 0 1-es, mint a 2-es kategóriába sorolt általános állapotú betegek esetében. Ez alapján a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek körében jelentkezô toxikus hatások nagyobb gyakoriságát valószínûleg inkább a beteg elôzetesen is rossz egészségi állapota, mintsem a választott kezelési séma befolyásolja. Vizsgálatunk egyik korlátja, hogy nem tudtuk elkülöníteni a betegeket annak függvényében, hogy a rossz általános állapot közvetlenül a daganatos kórfolyamat vagy más kísérôbetegség eredôje-e. Tekintve, hogy a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek körében két- vagy háromszorosára nô a tumorválasz esélye, a daganat regresszióját nagyobb valószínûséggel elôidézô és ezzel összefüggésben a daganatos betegséggel összefüggô tüneteket is enyhítô, hatékonyabb kezelési séma képes lehet javítani azon betegek életminôségét, akik általános állapotának leromlása a daganatos kórfolyamat következménye. Ezzel szemben azok, akik esetében a rossz általános állapot hátterében a kísérôbetegségek állnak, feltehetôen kisebb valószínûséggel tapasztalnak állapotjavulást és esetlegesen nagyobb valószínûséggel szenvednek el súlyos nemkívánatos hatásokat a kombinációs kezelés során, ami így tovább rontja általános állapotukat. Ennek megfelelôen a daganatos kórfolyamatból eredôen rossz általános állapotú betegek kezelésekor indokolt lehet az erôteljesebb hatású kezelési sémát választani a daganatos betegséggel összefüggô tünetek enyhítése és az általános állapot további romlásának kivédése céljából. A társbetegségek miatt rossz általános állapotú betegek vonatkozásában ennek éppen az ellenkezôje lehet igaz. Sajnos, elemzésünkben nem tudtuk elkülöníteni a rossz általános állapotú betegek e két alcsoportját, mert az egyes vizsgálatokba történô besoroláskor nem gyûjtöttek információt a rossz általános állapot okáról, és az általános állapot felmérésének jelenlegi módszereivel nem is lehet megfelelôen vizsgálni e kérdést. Mindez rávilágít, hogy további kutatásokkal meg kell találni a módját annak, hogyan lehetne pontosabban definiálni a társbetegségeket a jövôbeli klinikai vizsgálatokban. Vizsgálatunk másik korlátja, hogy nem tudjuk, milyen mértékben reprezentálják az áttekintett klinikai vizsgálatokba beválasztott, 2-es kategóriájú általános állapotú betegek a rossz általános állapotú betegek teljes populációját. Mivel a vizsgálók választása vélhetôen nagyobb valószínûséggel esik 160 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 Az általános állapot hatása az áttétes colorectalis rák kezelésének kimenetelére azokra a betegekre, aki általános állapotának hanyatlását a daganatos betegség okozta, mint azokra, akik rossz általános állapota hátterében krónikus betegség áll, gyanítjuk, hogy az elemzésünkben vizsgált, 2-es kategóriájú általános állapottal jellemzett betegek jelentôs részénél a daganatos betegség állt az általános állapot leromlásának hátterében. Eredményeink alapján az onkológusok bízhatnak abban, hogy nagy valószínûséggel kedvezô hatást érnek el, ha a daganatos kórfolyamat okán rossz általános állapotú betegeket a lehetô leghatékonyabb kemoterápiával kezelik, a választott kezelési sémától függetlenül azonban körültekintôen alkalmazott szupportív kezelésre is szükség van. Eredményeink nem adnak választ arra a kérdésre, hogy a biológiai támadáspontú szerekkel kiegészített kezelés is hasonlóan jó hatású-e a 2-es kategóriájú általános állapotú betegek esetében. Jóllehet a colorectalis rák kezelésére jóváhagyott biológiai támadáspontú szerek (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) általánosságban jól tolerálhatók, a kemoterápia biológiai támadáspontú szerekkel történô kiegészítése egyértelmûen növeli a súlyos nemkívánatos hatások incidenciáját. 19,24,25 Ha tehát a kemoterapeutikumok mellett biológiai támadáspontú szert is alkalmazunk a 2-es kategóriájú általános állapottal jellemezhetô betegek kezelésére, fontos a toxikus hatások gondos monitorozása. Az elôrehaladott stádiumú colorectalis rák modern kemoterápiájának kedvezô hatása nem csupán a jó erônlétû, fiatal betegek, hanem az idôsebbek esetében is megnyilvánul, 26,27 és most már azt is tudjuk, hogy a rossz általános állapotú betegek körében is megfigyelhetô. A rossz általános állapotú betegek túlélése azonban az újabb és újabb elôrelépések ellenére is meglehetôsen kedvezôtlennek nevezhetô. Ahhoz, hogy javíthassuk a legrosszabb állapotban lévô colorectalis carcinomás betegek túlélését, nélkülözhetetlen, hogy sikerüljön további részleteket feltárnunk a gazdaszervezet és a daganat biológiájáról, ami magyarázatot ad arra, hogy a daganatos betegek egy részénél miért csak elôrehaladott stádiumban diagnosztizálják a tumoros kórfolyamatot, ami után röviddel már nem lehet a betegen segíteni. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Daniel J. Sargent, Roche (C), Genentech (C), Pfizer Inc (C), Amgen Inc (C), Sanofi-Aventis (C); Aimery de Gramont, Sanofi-Aventis (C), Roche (C), Baxter (C); Ranier Porschen, Roche (C); Leonard B. Saltz, Pfizer Inc (C), Roche (C), Genentech (C), ImClone Systems Inc (C), Bristol-Myers Squibb Co (U), YM BioSciences Inc (C), Alchemia Ltd (C), Merck & Co (C), Celgene Corp (C), Bayer Pharmaceuticals (C), Novartis (C); Christopher Tournigand, Sanofi-Aventis (C), Roche (C); Axel Grothey, Sanofi-Aventis (C), Pfizer Inc (C), Genentech (C), Bristol-Myers Squibb Co (C), Amgen Inc (C), Roche (C); Richard M. Goldberg, Sanofi-Aventis (C), Pfizer Inc (C), Genentech (C), Bristol-Myers Squibb Co (C), Amgen Inc (C), ImClone Systems Inc (C) Részvényes: Nincs Díjazás: Daniel J. Sargent, Roche, Genentech, Pfizer Inc, Amgen Inc, Sanofi-Aventis; Aimery de Gramont, Sanofi- Aventis, Roche, Baxter; Ranier Porschen, Roche; Christopher Tournigand, Sanofi-Aventis, Roche; Axel Grothey, Sanofi- Aventis, Pfizer Inc, Genentech, Bristol-Myers Squibb Co, Amgen Inc, Roche; Richard M. Goldberg, Sanofi-Aventis, Pfizer Inc, Genentech, Bristol-Myers Squibb Co, Amgen Inc, ImClone Systems Inc Kutatási támogatás: Leonard B. Saltz, Pfizer Inc, Roche, Genentech, ImClone Systems Inc, Bristol- Myers Squibb Co, Merck & Co, Taiho Pharmaceutical Co Ltd, Amgen Inc; Christopher Tournigand, Sanofi-Aventis, Roche Szakvélemény: N/A Egyéb: Matthew T. Seymour, Roche, Amgen Inc A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Richard M. Goldberg Anyagi támogatás: Daniel J. Sargent, Axel Grothey, Richard M. Goldberg Adminisztratív segítség: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Axel Grothey, Richard M. Goldberg A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Matthew T. Seymour, Aimery de Gramont, Rainer Porschen, Leonard B. Saltz, Philippe Rougier, Christophe Tournigand, Jean-Yves Douillard, Richard J. Stephens, Richard M. Goldberg Adatgyûjtés és -rendszerezés: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Brian M. Bot, Matthew T. Seymour, Richard M. Goldberg Adatelemzés és az eredmények értékelése: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Hanna Kelly Sanoff, Brian M. Bot, Matthew T. Seymour, Richard J. Stephens, Axel Grothey, Richard M. Goldberg A kéziratot elkészítette: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Hanna Kelly Sanoff, Brian M. Bot, Matthew T. Seymour, Aimery de Gramont, Rainer Porschen, Richard J. Stephens, Axel Grothey, Richard M. Goldberg A kézirat végsô jóváhagyása: Daniel J. Sargent, Claus Henning Köhne, Hanna Kelly Sanoff, Brian M. Bot, Matthew T. Seymour, Aimery de Gramont, Rainer Porschen, Leonard B. Saltz, Philippe Rougier, Christophe Tournigand, Jean-Yves Douillard, Richard J. Stephens, Axel Grothey, Richard M. Goldberg 161

10 Sargent és mtsai HIVATKOZÁSOK 1. Simmonds PC: Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: Systematic review and meta-analysis Colorectal Cancer Collaborative Group. BMJ 321: , Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al: Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): A randomised controlled trial. Lancet 370: , Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al: Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): A phase III randomised controlled trial. Lancet 370: , de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18: , Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al: Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer: Irinotecan Study Group. N Engl J Med 343: , Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al: Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: A multicentre randomised trial. Lancet 355: , Köhne CH, van Cutsem E, Wils J, et al: Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study J Clin Oncol 23: , Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al: OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer A GERCOR study. J Clin Oncol 24: , Saltz L, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al: Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLFOX4: Updated efficacy results from XELOX-1/ NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25:170s, 2007 (suppl; abstr 4028) 10. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al: Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in firstline treatment of metastatic colorectal cancer: Results from the BICC-C Study. J Clin Oncol 25: , Sanoff HK, Sargent DJ, Campbell ME, et al: N9741: Survival update and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 25:180s, 2007 (suppl; abstr 4067) 12. Lavin P, Mittelman A, Douglass H Jr, et al: Survival and response to chemotherapy for advanced colorectal adenocarcinoma: An Eastern Cooperative Oncology Group report. Cancer 46: , Kemeny N, Braun DW Jr: Prognostic factors in advanced colorectal carcinoma. Importance of lactic dehydrogenase level, performance status, and white blood cell count. Am J Med 74: , Köhne CH, Cunningham D, Di Costanzo F, et al: Clinical determinants of survival in patients with 5-fluorouracil-based treatment for metastatic colorectal cancer: Results of a multivariate analysis of 3825 patients. Ann Oncol 13: , Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, et al: Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. BMJ 306: , Tournigand C, Andre T, Chirivella I, et al: 5- Fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin (FOLFOX) in poor prognosis patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22:261s, 2004 (suppl; abstr 3565) 17. Yancik R, Wesley MN, Ries LA, et al: Comorbidity and age as predictors of risk for early mortality of male and female colon carcinoma patients: A population-based study. Cancer 82: , Gross CP, McAvay GJ, Guo Z, et al: The impact of chronic illnesses on the use and effectiveness of adjuvant chemotherapy for colon cancer. Cancer 109: , Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: , Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al: Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 23: , Tournigand C, Andre T, Achille E, et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 22: , Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al: A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22:23-30, Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, et al: Phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovorin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: A final report of the AIO Colorectal Study Group. J Clin Oncol 25: , Cox DR: Regression models and life tables. J R Stat Soc B 34: , Van Cutsem E, Nowacki M, Lang I, et al: Randomized phase III study of irinotecan and 5- FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): The CRYSTAL trial. J Clin Oncol 25:164s, 2007 (suppl; abstr 4000) 26. Goldberg RM, Tabah-Fisch I, Bleiberg H, et al: Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin administered bimonthly in elderly patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 24: , Folprecht G, Seymour MT, Saltz L, et al: Irinotecan/fluorouracil combination in first-line therapy of older and younger patients with metastatic colorectal cancer: Combined analysis of 2,691 patients in randomized controlled trials. J Clin Oncol 26: , 2008 Köszönetnyilvánítás Köszönjük Anthea Hammond, PhD; David L. Callender, MD, MBA; Helmuth Goepfert, MD, FACS; Kathleen A. Gillaspy, RN; Shirley Taylor, RN; Robert Byers, MD; Jeffrey N. Myers, MD, PhD, FACS; Fady Geara, MD, PhD; és William Morrison, MD segítségét. 162 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY