Bcl-2 antisense (oblimersen-nátrium) és dacarbazin kombinációja elôrehaladott stádiumú melanomában: Oblimersen Melanoma Study Group

Átírás

1 3. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM FEBRUÁR JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ÖSSZEFOGLALÓ EREDETI KÖZLEMÉNY University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX; Sydney Cancer Centre és Sydney Melanoma Unit, Sydney, Ausztrália; Division of General Dermatology, Medical University of Vienna, Ausztria; University of Alabama at Birmingham, Hematology/Oncology, Birmingham, AL; Royal Marsden Hospital, London, Egyesült Királyság; Klinik für Dermatologie, Venerologie, und Allergologie mit Asthmapoliklinik, Charité Universitäts-medizin Berlin, Berlin, Németország; New York University School of Medicine, New York, NY; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, Florida; Arizona Cancer Center, Tucson, AZ; Newcastle Mater Misericordiae Hospital, Waratah, Ausztrália; University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; és Tufts-New England Medical Center, Boston, MA. Közlésre benyújtva: február 3-án; elfogadva: június 15-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, szeptember 11-én jelent meg a honlapon. A közlemény elkészítéséhez a Genta Inc. nyújtott támogatást. A közlemény egyes részei az American Society of Clinical Oncology 41. éves kongresszusán bemutatásra kerültek (Orlando, május ). A kékkel szedett kifejezések magyarázata a közlemény végén szereplô szószedetben, illetve a internetes oldalon megtalálható. Nyilatkozat: az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Frank G. Haluska, MD, PhD, Tufts-New England Medical Center, 750 Washington St, Box 6626, Boston, MA 02111; FHaluska@tufts-nemc.org American Society of Clinical Oncology X/06/ /$20.00 DOI: /JCO Bcl-2 antisense (oblimersen-nátrium) és dacarbazin kombinációja elôrehaladott stádiumú melanomában: Oblimersen Melanoma Study Group Agop Y. Bedikian, Michael Millward, Hubert Pehamberger, Robert Conry, Martin Gore, Uwe Trefzer, Anna C. Pavlick, Ronald DeConti, Evan M. Hersh, Peter Hersey, John M. Kirkwood és Frank G. Haluska ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Melanoma esetén a kemoterápia-rezisztencia a Bcl-2 fehérje által közvetített antiapoptotikus hatásokkal áll összefüggésben. Tanulmányunkban annak értékelését tûztük célul, hogy a Bcl-2-höz kötôdô antisense oligonukleotid (oblimersen-nátrium) alkalmazásával javul-e a szisztémás kemoterápia hatékonysága elôrehaladott stádiumú melanomában. Betegek és módszerek Elôrehaladott stádiumú, korábban kemoterápiával nem kezelt melanomás betegeket véletlenszerûen két csoportba soroltunk: az egyikben dacarbazin-monoterápia (1000 mg/m 2 ) történt háromhetente, legfeljebb nyolc cikluson keresztül, a másik csoportban ezt ötnapos folyamatos oblimersen-nátrium-infúzió (napi 7 mg/kg) elôzte meg. A betegeket az Eastern Cooperative Oncology Group szerinti teljesítménystátus, a májáttétek, a daganat lokalizációja és a szérum tejsav-dehidrogenáz- (LDH) értéke alapján soroltuk be. A hatás elsôdleges értékelési szempontjaként az összegzett túlélést jelöltük meg. Eredmények A véletlenszerûen kiválasztott 771 beteg közül azoknál, akik a dacarbazin mellett oblimersen-kezelésben is részesültek, a minimálisan 24 hónapos utánkövetés során a túlélés javuló tendenciát mutatott (mediánérték 9,0 hónap, illetve 7,8 hónap; p = 0,077), emellett szignifikánsan javult a progressziómentes túlélés (mediánérték 2,6 hónap, illetve 1,6 hónap; p < 0,001), az összegzett válaszarány (13,5%, illetve 7,5%; p = 0,007), a teljes remisszió (2,8%, illetve 0,8%) és a tartós remisszió (7,3%, illetve 3,6%; p = 0,03). A szérum kiindulási LDH-értéke és a kezelés között határozott interakciót figyeltünk meg; az oblimersen jelentôsen javította a túlélést azon esetekben, ahol kezdetben az LDH-koncentráció nem volt emelkedett (összegzett túlélés mediánértéke 11,4 hónap, illetve 9,7 hónap; p = 0,02). Az oblimersen dacarbazin-csoportban gyakrabban fordult elô neutropenia és thrombocytopenia, a súlyos fertôzések és a vérzéses epizódok gyakorisága azonban nem növekedett. Következtetés A dacarbazin-terápia oblimersennel történô kiegészítésével szignifikánsan javítható számos klinikai végpont elôrehaladott melanomában, és hosszabb összegzett túlélés érhetô el azon betegeknél, akiknél a szérum LDH-értéke a kiinduláskor nem volt emelkedett. J Clin Oncol 24: American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A melanoma elôfordulási gyakorisága folyamatosan növekszik. 1 Bár lokális kórfolyamatban a sebészeti kimetszés gyakran gyógyulást hoz, az áttétes betegség jellegzetessége, hogy a legtöbb szisztémás kezelésre rezisztens, és az elôrehaladott stádiumú betegek túlélése az elmúlt több mint három évtizedben sem javult. 2,3 A citotoxikus kemoterápia az apoptotikus kaszkád aktiválása révén pusztítja el a daganatsejteket, amelynek kezdeti lépéseként a mitokondriumból citokróm-c sza- 11

2 Bedikian és mtsai badul fel, és aktiválódik a kaszpáz-9. A melanoma kapcsán jelentkezô gyógyszer-rezisztenciát részben a Bcl-2 túlzott expressziójának tulajdonítják; a Bcl-2 egy antiapoptotikus fehérje, amely gátolja a citokróm-c felszabadulását. 4 A sejtek kísérletes Bcl-2 transzfekciója több szerrel szemben rezisztens fenotípust eredményez mind a hematológiai, mind a szolid daganatok sejtjeiben. 5 Ezzel szemben a Bcl-2 szintjének farmakológiai csökkentése, illetve célirányos inaktiválása számos in vivo modellben erôsíti a kemoterápiára adott daganatellenes választ. 6,7 Az antisense olyan farmakológiai eljárás, mely az mrnsrôl történô transzláció gátlásával csökkenti bizonyos fehérjék expresszióját. Az oblimersen-nátrium (Genasense; Genta International Inc, Berkeley Heights, NJ) egy 18 bázisból álló foszforotioát antisense oligonukleotid, amely a bcl-2 mrns open reading frame elsô hat kodonjához kötôdik, és elôsegíti az RNS RNáz H általi hasítását. Kimutatták, hogy az oblimersen csökkenti a Bcl-2 fehérje mennyiségét, és fokozza a kemoterápia-indukált apoptózis mértékét emberi daganatos xenograftokon. 6,7 Áttétes melanoma esetén a leggyakrabban alkalmazott terápiás szer a dacarbazin. A dacarbazinra adott válaszarány általában 10 20% körüli értékre tehetô 2,3 ; a legújabb vizsgálatok azonban kisebb válaszarányt igazoltak, 8,9 és ritkán alakul ki teljes remisszió. 2,3,8 10 A véletlen besorolásos vizsgálatok arról tanúskodnak, hogy a dacarbazin-monoterápiával összevetve egyetlen önmagában alkalmazott gyógyszer vagy szerkombináció sem hozott lényegesen javulást a tartós vagy teljes remisszió, illetve az összegzett túlélés terén. 8,10,13 Egy dózismeghatározó tanulmány eredményei arra utaltak, hogy az oblimersen a toxicitás fokozása nélkül javíthatja az elôrehaladott stádiumú melanomás betegek dacarbazinra adott válaszát és összegzett túlélését. 14 A vizsgálatban az oblimersen a sorozatbiopsziás vizsgálatok alapján átlagosan közel 40%-kal csökkentette a felszíni melanomás elváltozások Bcl-2 fehérjetartalmát. Randomizált, kontrollos vizsgálatunkat annak megítélésére indítottuk, hogy az oblimersennel végzett elôkezelés javítja-e a dacarbazin hatékonyságát elôrehaladott stádiumú melanomás betegek esetében; a véletlen besorolástól számított legalább 24 hónapos utánkövetést követôen számolunk be az eredményekrôl. Elsôdleges hatékonysági végpontként az összegzett túlélést jelöltük meg. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek A tanulmányba szövettanilag igazolt, elôrehaladott 4., illetve irreszekábilis 3. stádiumú, mérhetô elváltozással rendelkezô felnôtt melanomás betegeket soroltunk be, amennyiben korábban még nem részesültek citotoxikus kemoterápiában. A kórelôzményben szereplô adjuváns vagy terápiás citokin-, biológiai válaszmódosító, illetve vakcinakezelés nem képezett kizáró okot. További besorolási szempont volt a 0 és 2 közötti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátus; a korábbi nagy mûtét vagy egyéb terápia óta eltelt legalább 4 hetes felépülési idô; a normálérték felsô határához (ULN, upper limit of normal) viszonyított legfeljebb 1,5-szeres szérum-kreatinin vagy legalább 50 ml/perc értékû 24 órás kreatinin-clearance; 1,5 ULN alatti szérum-bilirubin; legfeljebb 2,5 ULN ASAT, ALAT, illetve alkalikus foszfatáz; legalább 2,5 g/dl (25 g/l) szérumalbumin; 1,5 ULN alatti prothrombin- és parciális thromboplastin idô; legalább 1500 sejt/mm 3 abszolút neutrofilszám (ANC, absolute neutrophil count); legalább /mm 3 thrombocyta-szám; és 8 g/dl (80 g/l) feletti hemoglobinszint. A kizárási kritériumok a következôk voltak: elôzetes citotoxikus kemoterápia; megelôzô sugárterápia vagy egyes elváltozásoknál célzottan a tumorba adott injekció (kivéve, ha progresszió mutatkozott, vagy a kezelt területen kívül mérhetô elváltozás jelent meg); kórelôzményben szereplô agyi áttét vagy leptomeningeális megbetegedés; a daganat mellett fennálló jelentôs megbetegedés; szerv-allograft; HIVfertôzés; a kórtörténetben egyéb rosszindulatú daganatos megbetegedés (kivéve a megfelelôen kezelt basalioma vagy laphámrák, illetve in situ méhnyakrák, amennyiben a beteg már legalább öt éve tumormentes); igazolt csontáttét; szem vagy nyálkahártya primer melanomája; egyidejû antikoaguláns kezelés; az alapvizsgálatot megelôzô három héten belül kísérletes terápia; foszforotioát-tartalmú oligonukleotidokkal vagy dacarbazinnal szemben fennálló ismert túlérzékenység; terhesség és szoptatás. A betegek besorolása elôtt az intézményi felülvizsgáló testületek áttekintették a protokollt és annak módosításait, és minden beteg írásban hozzájárult a részvételhez. Osztályozás, véletlen besorolás és kezelés A betegek osztályozása az alábbiak szerint történt: ECOG teljesítménystátus (0, illetve 1 2), áttétes májbetegség (van, illetve nincs), valamint lokalizáció/szérum-tejsavdehidrogenáz- (LDH) szint. Ez utóbbi két kategóriát foglalt magában: nem zsigeri megbetegedés (bôr, bôr alatti szövet vagy nyirokcsomó) normális LDH-szinttel, illetve zsigeri megbetegedés (kivéve máj) vagy emelkedett LDH-érték. A protokoll szerint az LDH-szintet akkor tekintettük emelkedettnek, ha a kiinduláskor mért érték meghaladta a normáltartomány felsô értékének 1,1-szeresét. A betegeket központilag, négyesével, 1:1 arányban véletlenszerûen soroltuk csoportokba. A betegek dacarbazint (1000 mg/m 2 intravénásan, 60 percen keresztül) vagy oblimersent kaptak (napi 7 mg/kg folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon keresztül), majd azonos dacarbazin-kezelésben részesültek. Amennyiben a betegség nem progrediált, a kezelést háromhetente ismételtük, legfeljebb nyolc cikluson keresztül. Az oblimersen-csoport stabil vagy reagáló betegeinek a kiterjesztett protokoll keretein belül lehetôségük volt az oblimersen + dacarbazin terápia folytatására nyolc további cikluson keresztül. A csak 12 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 Elôrehaladott melanoma oblimersen-terápiája dacarbazinnal kezelt betegeknek megadtuk a lehetôséget arra, hogy a nyolc cikluson túl is folytassák a dacarbazinterápiát, de nem engedélyeztük, hogy oblimersen dacarbazin-terápiára váltsanak. A dacarbazin adását 4. súlyosságú neutropenia, illetve lázzal vagy szisztémás infekcióval járó 3. fokozatú neutropenia esetén addig késleltettük, amíg az állapot 1. fokozatra vagy az alá mérséklôdött; ezt követôen a dacarbazin dózisát 25%-kal csökkentettük. Hármas vagy négyes fokozatú nem hematológiai toxicitás (kivéve túlérzékenység és alopecia) esetén egyhetes halasztásra került sor; amennyiben az állapot 2. fokozatúvá mérséklôdött, 25%-os dóziscsökkentést végeztünk; amennyiben 1. fokozatra vagy az alá mérséklôdött, nem történt dóziscsökkentés. Kizártuk a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél kéthetes halasztást igénylô dóziskorlátozó toxicitás lépett fel, vagy két egymást követô dóziscsökkentés ellenére is 3 4. fokozatú toxicitás ismétlôdött. A dacarbazin alkalmazása elôtt antiemetikumokat adtunk; láz, hidegrázás, kiütések, illetve túlérzékenységi reakciók esetén lázcsillapítókat, antihisztaminokat és kortikoszteroidokat engedélyeztünk. Öt napon túl fennálló 3 4. fokozatú neutropenia, valamint lázas neutropenia esetén (ANC < 1, /l, testhômérséklet 38,5 C) az elsô ciklus után engedélyeztük a granulocyta-kolónia-stimuláló faktor alkalmazását. Értékelés Az alapvizsgálat részét képezte a kórelôzmény felvétele, a fizikális vizsgálat, a mellkasi röntgenfelvétel készítése, a koponya kontrasztanyagos komputertomográfiás (CT) vagy mágneses rezonanciás (MR) vizsgálata, továbbá kontrasztanyag adását követôen mellkasi és hasi CT-felvételek készítése. Emellett meghatároztuk az ECOG teljesítménystátust, hematológiai és biokémiai laborvizsgálatokat végeztünk. Kiválasztottunk legfeljebb tíz mérhetô daganatot (szervenként legfeljebb ötöt), és kiszámítottuk a céltumorok legnagyobb átmérôinek összegét (LD [longest diameter]összes). A hematológiai és biokémiai vizsgálatokat a dacarbazin alkalmazását követô 14. nap körül megismételtük. Újabb fizikális vizsgálatra, valamint a teljesítménystátus és a mellékhatások dokumentálására a dacarbazin alkalmazásának napján vagy egy nappal elôtte, illetve a kezelés legvégén került sor. A céldaganatokat fizikális vizsgálat és radiológiai vizsgálatok segítségével minden második ciklusban formálisan újraértékeltük. A kezelés befejezése után kéthavonta fizikális és radiológiai vizsgálatokat végeztünk a véletlenszerû besorolástól számított legalább 24 hónapon keresztül, vagy a betegség progressziójáig. A Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) segítségével standard algoritmus alapján számítottuk a válasz mértékét. 15 Teljes remissziót véleményeztünk, ha minden céldaganat és nem mérhetô elváltozás eltûnt. A részleges remisszió definíció szerint az LD-összeg legalább 30%-os csökkenését jelentette az alapértékhez képest. Progresszióként értékeltük, ha az LD-összeg a kezdetek óta mért legkisebb értékhez képest legalább 20%-kal növekedett. Tartós választ állapítottunk meg, ha a teljes vagy részleges remisszió legalább hat hónapon keresztül fennmaradt. Minden válasz esetén legalább három hét elteltével ismételt, megerôsítô vizsgálatra került sor. Az összes radiológiai leletet független testület tekintette át, a kezelési besorolás ismerete nélkül. A mellékhatásokat a National Cancer Institute átalános toxicitási kritériumai (2.0 verzió) alapján osztályoztuk. Értékelési szempontok és statisztikai elemzés Az elsôdleges végpont a két kezelt csoport összegzett túlélésének (a véletlenszerû besorolás és az elhalálozás között eltelt idô) összehasonlítása volt, az eredeti besorolás szerinti elemzés (ITT, intent-to-treat) alapján. Másodlagos végpontnak tekintettük a progressziómentes túlélést, az összegzett és tartós remissziót, valamint a válaszreakció idôtartamát. A minta nagyságának kiszámításakor feltételeztük, hogy az oblimersen dacarbazin-terápiához való hozzáadásával a túlélés mediánértéke 6 hónapról 8 hónapra emelkedik, a betegek köre folyamatosan, havonta 30 fôvel bôvül. Azzal, hogy mindkét kezelési csoportba 375 beteget soroltunk, e különbség kimutatásának valószínûsége amennyiben a szignifikancia határának a 0,05 értéket vettük 90%-nak adódott. Az összegzett túlélés elsôdleges analízise során logaritmusos rangsorpróbát alkalmaztunk. Az egyes csoportokra vonatkozó Kaplan Meier-számítások alapján kétéves túlélési görbéket készítettünk. A relatív kockázat és a 95%-os megbízhatósági tartomány felmérésére egyeztetés nélküli Coxféle arányos kockázati modellt alkalmaztunk. A progressziómentes túlélést hasonlóképpen elemeztük. A hatásarányokat χ 2 -próbával vetettük össze. A stratifikációs faktorok és a kezelés hatásának interakcióját Cox-féle arányos kockázati modellel mértük fel. Amennyiben szignifikáns interakciót figyeltünk meg, a végpontokat a rétegen belül hasonlítottuk össze. A prospektív analízistervet 508 halálozás bekövetkezte után alkalmaztuk. Az elemzést követôen (melyre akkor került sor, amikor az összes beteget már legalább 6 hónapja követtük a véletlenszerû besorolás óta) a betegeket a protokollban foglaltaknak megfelelôen tovább követtük az összegzett túlélés további felmérése érdekében. Újabb analízisre került sor, amikor minden betegnél túljutottunk az elôírt minimális 24 hónapos követési idôszakon. Az elsôdleges analízist a Parexel International (Waltham, MA) végezte. Annak felmérésére, hogy más eredményeket kapnánk-e, ha a csoportokat a kiinduláskor nem egyensúlyozzuk ki, a Cox-féle arányos kockázati modellt alkalmaztuk a kezelésre és az alábbi kiindulási faktorokra, melyek nagy betegpopulációk többváltozós analízisei alapján metasztatikus melanoma esetén prognosztikus értékûek 17 : LDH, áttétek lokalizációja, ECOG teljesítménystátus (0, illetve 1), betegség stádiuma (regionális, illetve távoli áttétek), korábbi immunterápia, 13

4 Bedikian és mtsai 1. táblázat. Kiindulási betegjellemzôk és dacarbazin-kezelés a tanulmány során (n = 386) (n = 385) Jellemzô Szám % Szám % Életkor (év) Mediánérték 59,0 60,0 Tartomány Korcsoport (év) < , , , , , ,0 Nem Nô 38,9 34,3 Férfi 61,1 65,7 A diagnózis óta eltelt idô (hónap) Mediánérték 29,5 26,4 Tartomány ECOG teljesítménystátus , , ,7 29 7, ,3 2 0,5 Áttétek Csak lokoregionális 33 8,5 22 5,7 betegség Távoli áttét , ,3 Betegség megoszlása Nem zsigeri betegség 82 21, ,4 Zsigeri betegség , ,0 (kivéve máj) Májat érintô betegség , ,6 Korábbi kezelés Mûtét , ,4 Sugárkezelés 73 18, ,9 Immunterápia/ , ,9 citokinterápia -kezelés a tanulmány során Befejezett ciklusok száma Átlagérték 3,7 3,5 Szórás (SD) 2,41 2,41 Kumulatív gyógyszermennyiség (mg/m 2 ) Átlagérték 3429,7 3371,9 Szórás (SD) 2210,2 2300,8 Mediánérték 2054,9 2008,1 Rövidítések: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; SD, standard deviáció. nem, életkor, thrombocyta-státus és alkalikus foszfatáz. Ide soroltuk továbbá a kezelés és bármely randomizációs faktor interakcióját is, amennyiben ilyet figyeltünk meg. EREDMÉNYEK Betegcsoport és kezelés A 2000 júliusa és 2003 februárja között eltelt idôszakban 771 beteget soroltunk be véletlenszerûen (386 beteget az oblimersen dacarbazin-csoportba, 385 beteget a dacarbazin-csoportba), és vontunk be a besorolás szerinti elemzésbe. A csoportok a tanulmány elindulásakor kiegyensúlyozottak voltak (1. táblázat). Az oblimersen dacarbazin-csoportból 15 beteg (3,9%), a dacarbazin-csoportból 25 beteg (6,5%) nem kezdte meg a kezelést; a fennmaradó 731 beteg legalább egy terápiás ciklusban részt vett. Mind a ciklusok száma, mind az alkalmazott dacarbazin dózisa hasonlóan alakult a két csoportban (1. táblázat). Összegzett túlélés A minimálisan 24 hónapos utánkövetés után a túlélés mediánértéke az oblimersen dacarbazin-csoportban 9,0 hónap, a dacarbazin-csoportban pedig 7,8 hónap volt (relatív kockázat = 0,87; 95% CI, 0,75 1,01; p = 0,077; 1A ábra). Az eredményeket csupán 14 beteg esetében bíráltuk el az analízis határideje elôtt. Összegzett válasz Az összegzett válaszarány (teljes + részleges remisszió) az oblimersen dacarbazin-csoportban 13,5%-nak, a dacarbazin-csoportban 7,5%-nak bizonyult (p = 0,007; 2. táblázat). Az oblimersen dacarbazin-csoportban két betegnél, akiknél reziduális radiológiai eltérés maradt vissza, biopsziával igazoltuk a teljes választ. A tartós válaszreakciót ( 6 hónap) mutató betegek aránya az oblimersen dacarbazin-csoportban szignifikánsan nagyobb volt (7,3%, illetve 3,6%; Összegzett túlélési arány Progressziómentes túlélési arány 1. ábra. Kaplan Meier-görbék: (A) összegzett túlélés (átlagos összegzett túlélés 9,0 hónap az oblimersen dacarbazin-csoportban, 7,8 hónap a dacarbazincsoportban; p = 0,077; kockázati arány = 0,87; 95% CI, 0,75 1,01); (B) progressziómentes túlélés (átlagos progressziómentes túlélés 2,6 hónap az oblimersen dacarbazin-csoportban, 1,6 hónap a dacarbazin-csoportban; p = 0,001; kockázati arány = 0,75; 95% CI, 0,63 0,88); eredeti besorolás szerinti elemzés (n = 771). 14 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 Elôrehaladott melanoma oblimersen-terápiája p = 0,03). Az oblimersen dacarbazin-csoport tizenegy betegénél mutatkozott teljes remisszió (2,8%), míg a dacarbazin-csoportban csupán három betegnél (0,8%). A 11, oblimersen hatására teljes remisszióba került beteg közül kilencen a 24 hónapos utánkövetés után is életben voltak, túlélésük a véletlenszerû besorolástól számított 24 hónap és > 36 hónap között változott. A másik két beteg túlélése 19 hónap, illetve 22 hónap volt. Figyelemreméltó, hogy az oblimersennel kezelt betegek (n = 11) közül hatan betegségmentesen életben maradtak, négyüket legalább 36 hónapig követtük. A dacarbazin-csoportban a teljes remissziót mutató három beteg egyike 20 hónap után meghalt; a másik két beteg 28 hónap, illetve 29 hónap után betegségmentesen élt. A radiológiai felvételeknek és a pontos kórtörténetnek a besorolást nem ismerô szakértôi testület általi felülvizsgálata 90% feletti konkordanciaarányt eredményezett (az adat nincs feltüntetve). Progressziómentes túlélés A mediánértékben megadott progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt az oblimersen dacarbazincsoportban, mint a dacarbazin-csoportban (2,6 illetve 1,6 hónap; relatív kockázat = 0,75; p < 0,001; 1B ábra). A hiányzó adatok hatásának és az intervallum-felmérések közötti esetleges különbségek megítélése érdekében többszörös szenzitivitási elemzést végeztünk. Az eredmények következetesen az oblimersen dacarbazin-kombináció elônyeit igazolták, és alátámasztották a progressziómentes túlélés jelentôs meghosszabbodását (az adat nincs feltüntetve). 2. táblázat. Daganatellenes válasz az eredeti besorolás szerinti elemzés során, illetve a kezdetben normális szérum-ldh-értéket mutató betegeknél Oblimersen dacarbazin Jellemzô Szám % Szám % p Besorolás szerinti elemzés Objektív válasz 52 13,5 29 7,5 0,007 Teljes remisszió 11 2,8 3 0,8 Részleges remisszió 41 10,6 26 6,8 Tartós válasz* 28 7,3 14 3,6 0,027 Normális LDH-analízis Objektív válasz 45 17,2 23 9,3 0,009 Teljes remisszió 9 3,4 2 0,8 Részleges remisszió 36 13,8 21 8,5 Tartós válasz* 25 9,6 10 4,0 0,014 Rövidítés: LDH: laktát-dehidrogenáz. *A válasz elsô dokumentálását követôen legalább hat hónapig fennáll. 3. táblázat. A túlélés többváltozós elemzése: Cox-féle arányos kockázati regressziómodell Tényezô Relatív kockázat p-érték ECOG teljesítménystátus 0 0,713 < 0,0001 Emelkedett LDH-szint 1,629 < 0,0001 Áttét lokalizációja Máj 1,214* 0,0331 Nem zsigeri 0,602* < 0,0001 Oblimersen hatása 0,804 0,0303 Kölcsönhatás: oblimersen LDH 1,485 0,0174 Nem (nô) 0,800 0,0080 Emelkedett alkalikus foszfatáz 1,397 0,0020 Emelkedett thrombocyta-szám 1,305 0,0159 FIGYELEM. Az életkor, a korábbi immunterápia és a betegség stádiuma nem volt szignifikáns. Rövidítések: ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; LDH, laktát-dehidrogenáz. *A nem hepatikus zsigeri lokalizációhoz viszonyítva. A szérum-ldh-szint hatása A kezelés és három prospektív módon meghatározott randomizációs faktor interakcióját is értékeltük. Szignifikáns különbséget csak a szérum kiindulási LDH-szintje (normális [ 1,1 ULN], illetve emelkedett [> 1,1 ULN]; p = 0,03) vonatkozásában találtunk. A kiindulási prognosztikai tényezôkkel is számoló többváltozós elemzések interakciót igazoltak a kezelés és az LDH-szint között (3. táblázat). A 24 hónapos minimális utánkövetés után az elsôdleges és másodlagos végpontokat az LDH-kategóriáknak megfelelôen elemeztük. Ötszáznyolc betegnél a résztvevôk mintegy kétharmadánál normális LDH-értéket mértünk. Az oblimersen dacarbazin-kezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult minden hatékonysági végpont tekintetében (összegzett túlélés [mediánérték 11,4 hónap, illetve 9,7 hónap; p = 0,02; 2A ábra]; progressziómentes túlélés [mediánérték 3,1 hónap, illetve 1,6 hónap; p < 0,001; 2B ábra]; összegzett válasz [3,4%, illetve 0,8%]; és tartós válasz [9,6%, illetve 4,0%; p = 0,01]). A többváltozós elemzések arról tanúskodnak, hogy a kezelés hatásai a kiindulási prognosztikai tényezôk szerinti korrekciót követôen is fennmaradtak. Az emelkedett LDH-szintet mutató betegek esetében nem észleltünk szignifikáns különbséget a kezelt csoportok között (3A és 3B ábra), ami megerôsíti, hogy a kiindulási LDH-érték megfelelô paraméter az oblimersen dacarbazin-kezelésre legnagyobb valószínûséggel kedvezôen reagáló betegek kiválasztására. Biztonságosság és tolerálhatóság Mindkét csoportban a betegek többsége legalább egy mellékhatást tapasztalt; az oblimersen dacarbazin-kezelésben részesülô betegek 67%-a, a dacarbazinnal kezeltek 43%-a legalább egy 3 4. súlyossági fokozatú eseményrôl számolt be (4. táblázat). A kezeléshez kapcsolódó nem kívánt hatás miatt az oblimersen dacarbazin-csoportban a betegek 6,2%-a, a dacarbazin-csoportban 2,2%-a szakította meg a terápiát. A legjelentôsebb mellékhatás a neutropenia és a thrombocytopenia volt. Az oblimersen dacarbazin-csoportban 16 betegnél (4,3%) jelentkezett 3 4. fokozatú, fertôzéssel járó neutropenia, míg a dacarbazinnal kezelt csoportban 10 betegnél (2,8%) lépett fel hasonló jelenség. Az oblimersen dacarbazin-csoportban gyakrabban fordult elô vérzés (13,7%, illetve 9,2% [dacarbazin-monoterápia]). Ezen belül elsôsorban 1 2. fokozatú orrvérzés vagy vérvizelés jelentkezett. Ezzel szemben a dacarbazin-csoportban több 3 4. fokozatú vérzéses esemény (elsôsorban gasztrointesztinális vérzés) fordult 15

6 Bedikian és mtsai Összegzett túlélési arány Progressziómentes túlélési arány Összegzett túlélési arány Progressziómentes túlélési arány 2. ábra. Kaplan Meier-görbék: (A) összegzett túlélés (átlagos összegzett túlélés 11,4 hónap az oblimersen dacarbazin-csoportban, 9,7 hónap a dacarbazincsoportban; p = 0,02; kockázati arány = 0,79; 95% CI, 0,65 0,96); (B) progreszsziómentes túlélés (átlagos progressziómentes túlélés 3,1 hónap az oblimersen dacarbazin-csoportban, 1,6 hónap a dacarbazin-csoportban; p < 0,001; kockázati arány = 0,71; 95% CI, 0,58 0,86) azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor normális szérum-ldh-szint volt mérhetô (n = 508). 3. ábra. Kaplan Meier-görbék: (A) összegzett túlélés (átlagos összegzett túlélés 4,6 hónap az oblimersen dacarbazin-csoportban, 4,7 hónap a dacarbazincsoportban; p = 0,41); (B) progressziómentes túlélés (átlagos progressziómentes túlélés 1,7 hónap az oblimersen dacarbazin-csoportban, 1,5 hónap a dacarbazin-csoportban; p = 0,47) azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor emelkedett szérum-ldh-szint volt mérhetô (n = 252). elô (3,1%, illetve 2,2% [oblimersen dacarbazin]). Katéterhez kapcsolódó mellékhatás, például vénás trombózis, fertôzés, az eszköz elzáródása vagy megtöretése az oblimersen dacarbazin-csoportban a betegek 19,1%-ánál, a dacarbazin-csoportban 8,6%-ánál jelentkezett. A normális LDH-értéket mutató betegek biztonságossági eredményei jobb kockázat/haszon arányra utalnak, hiszen ebben a csoportban kisebb arányban fordult elô halálos kimenetelû mellékhatás, a kezelés felfüggesztésére késztetô mellékhatás, illetve súlyos mellékhatás, mint az összes kezelt betegnél. MEGBESZÉLÉS Vizsgálatunk mind ez ideig a legszélesebb körû kutatás az elôrehaladott stádiumú melanoma témakörében. Az elsôdleges túlélési elemzés idôzítése (vagyis az, hogy minden beteget a véletlenszerû besorolás óta legalább 6 hónapja követtünk) eseményvezérelt módon történt, az adott idôpontban 535 eseményt vontunk be az analízisbe. Az átlagos túlélés az oblimersen dacarbazin-csoportban 9,0 hónap, a dacarbazincsoportban pedig a szakirodalmi eredményeknek megfelelôen 9,18,19 7,8 hónap volt. Az utolsó kapcsolatfelvétel idôpontjában életben lévô betegek körében az átlagos utánkövetési idô 9,5 hónapnak adódott. A legalább 24 hónapos követés után a besorolás szerinti populációban az összegzett túlélés elemzése p = 0,077 lograng értéket igazolt. Ezen a ponton lényeges a többszörös analízis miatt a statisztikai szignifikanciában esetlegesen megmutatkozó hátrány. Mivel azonban a másodlagos végpontok a prospektív módon végzett kezdeti analízis során szignifikánsak voltak, és az elsôdleges végpont minôségileg nem változott, a hátrány alkalmazása nem módosítaná a vizsgálat következtetéseit. A progressziómentes túlélés elem- 16 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 Elôrehaladott melanoma oblimersen-terápiája 4. táblázat. A betegek legalább 15%-ánál elôforduló mellékhatások Bármely fokozatú 3. fokozatú 4. fokozatú Oblimersen Oblimersen Oblimersen dacarbazin dacarbazin dacarbazin (n = 371) (n = 360) (n = 371) (n = 360) (n = 371) (n = 360) Mellékhatás Szám % Szám % Szám % Szám % Szám % Szám % Gasztrointesztinális Hányinger* , ,9 25 6,7 8 2, ,3 Hányás , ,8 16 4,3 6 1, ,3 Székrekedés , ,8 8 2,2 3 0, Hasmenés , ,5 6 1,6 2 0, ,3 Vérképzô szervi/nyirokrendszeri Thrombocytopenia* , , ,2 19 5,3 10 2,7 4 1,1 Neutropenia* , , ,8 30 8, ,5 15 4,2 Anaemia 86 23, ,9 24 6,5 14 3,9 3 0,8 3 0,8 Leukopenia* 62 16,7 31 8,6 23 6,2 13 3,6 5 1,3 1 0,3 Fertôzés (bármilyen)* , ,1 35 9,4 11 3,1 7 1,9 2 0,6 Egyéb Láz , ,5 16 4,3 6 1, ,3 Gyengeség , ,4 16 4,3 9 2,5 1 0,3 2 0,6 Anorexia* , ,6 9 2,4 1 0, Fejfájás* 97 26, ,1 10 2,7 1 0, Merevség 76 20,5 16 4,4 3 0, Szédülés (kivéve vertigo) 56 15,1 22 6,1 1 0, ,3 0 0 Fájdalom 56 15,1 32 8,9 13 3,5 6 1,7 1 0,3 0 0 FIGYELEM. Ha egy betegnél 3. és 4. fokozatú mellékhatás is elôfordult, a 4. fokozatú csoportba soroltuk. *A bármilyen fokozatú mellékhatást tapasztaló betegek számában, valamint a 3 4. fokozatú nem kívánt hatásról beszámoló betegek számában mutatkozó statisztikailag szignifikáns eltérés a csoportok között. A bármilyen fokozatú mellékhatást tapasztaló betegek számában mutatkozó statisztikailag szignifikáns eltérés a csoportok között. zése kimutatta, hogy a betegek felénél megközelítôleg két terápiás ciklus után progresszió mutatkozott. A betegség kedvezôtlen prognózisa ismeretében nem meglepô, hogy a betegek egyik kezelési csoportban sem kapták meg a tervezett kezelést, és túlélésük nem volt hosszabb a megfigyeltnél. Figyelemreméltó, hogy a dacarbazinhoz adott oblimersen klinikailag jelentôs elônyt jelentett a legkevesebb hat hónapos utánkövetés után a másodlagos végpontok, köztük a progressziómentes túlélés (p = 0,0003) és a válaszarány (p = 0,02) szempontjából. A legalább 24 hónapos követés után az oblimersen hozzáadása szignifikánsan növelte a progressziómentes túlélés, valamint az összegzett, tartós és teljes válaszok arányát a dacarbazin-monoterápiához képest. Jól ismert az LDH jelentôsége az elôrehaladott stádiumú melanoma kedvezôtlen kórjóslatának biomarkereként. 17 Megerôsítettük, hogy a szérum emelkedett LDH-szintje rossz prognózist jelez, illetve e tényezô befolyásolja a kezelés sikerét. Elemzésünk kimutatta, hogy normális kiindulási LDHérték esetén jobb túlélésre számíthatunk (a betegek mintegy kétharmadánál); ez az arány nagyobb, mint amit elôrehaladott stádiumú melanoma terén végzett randomizált vizsgálatban valaha észleltek. Eredményünk arra utal, hogy a szérum LDH-koncentrációjának mérése felhasználható azon betegek azonosítására, akiknél az oblimersen dacarbazinkezelés kudarcra van ítélve, valamint hozzájárul az LDH mint stratifikációs kulcsfaktor alkalmazásához a késôbbi véletlen besorolásos tanulmányok során. A Bcl-2 expressziója, amit ebben a vizsgálatban nem mértünk, a betegség korai stádiumaiban fokozódik. A bcl-2-t megcélzó terápia emelkedett LDH-érték mellett hatástalan lehet; ez a lelet nagy tumorterhelésre utal, ami esetleg ahhoz vezethet, hogy a gyógyszer kisebb értékben jut be a daganatba, vagy a gyógyszerrezisztencia hátterében nem Bcl-2-expresszió áll. Az oblimersen növelte a neutropenia és a thrombocytopenia elôfordulási gyakoriságát. Az oblimersen dacarbazinkezelés mellett jelentkezô 3 4. fokozatú neutropenia (21%) és thrombocytopenia (16%) incidenciája azonban lényegesen elmaradt az elôrehaladott stádiumú melanoma kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerek és sémák kapcsán tapasztalt értékektôl 8,10,20 ; az oblimersen adása során jelentkezô thrombocytopenia nem növelte a súlyos vérzéses események gyakoriságát, a neutropeniás fertôzések száma pedig csekély volt. Az oblimersen beviteli módját figyelembe véve nem meglepô, hogy a katéterviselést az oblimersen dacarbazincsoportban gyakrabban kísérték mellékhatások. Vizsgálatok folynak egyéb, kényelmesebb beviteli módok és/vagy adagolási ütemezések például napi szubkután injekciók és rövid intravénás infúziók alkalmazásával. Az oblimersennel végzett elôkezelés nem hátráltatta a dacarbazin teljes dózisának bevitelét. Összefoglalásként elmondhatjuk, hogy az oblimersen dacarbazinnal együttes alkalmazása sok szempontból biztonságosan javítja az elôrehaladott stádiumú melanoma kimenetelét, különösen akkor, ha a kiindulási LDH-érték normális volt. Valószínû, hogy a jövôbeni vizsgálatok során megfelelô betegszelekcióval tovább javítható a túlélés. Célszerûnek látszik, ha ezekbe a vizsgálatokba kevésbé elôrehaladott stádiumú, igazoltan Bcl-2-expressziót mutató betegeket vonnak be, akiknél a dacarbazinnál nagyobb tumorellenes válaszaránnyal jellemzett gyógyszert alkalmaznak. 17

8 Bedikian és mtsai HIVATKOZÁSOK 1. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, et al: Cancer Statistics, CA Cancer J Clin 54:8-29, Bajetta E, Del Vecchio M, Bernard-Marty C, et al: Metastatic melanoma: Chemotherapy. Semin Oncol 29: , Serrone L, Zeuli M, Sega FM, et al: e-based chemotherapy for metastatic melanoma: Thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 19:21-34, Soengas MS, Lowe SW: Apoptosis and melanoma chemoresistance. Oncogene 22: , Schmitt CA, Rosenthal CT, Lowe SW: Genetic analysis of chemoresistance in primary murine lymphomas. Nat Med 6: , Jansen B, Schlagbauer-Wadl H, Brown BD, et al: Bcl-2 antisense therapy chemosensitizes human melanoma in SCID mice. Nat Med 4: , Klasa RJ, Gillum AM, Klem RE, et al: Oblimersen Bcl-2 antisense: Facilitating apoptosis in anticancer treatment. Antisense Nucleic Acid Drug Dev 12: , Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al: Fotemustine compared with dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: A Phase III Study. J Clin Oncol 22: , Chiarion Sileni V, Nortilli R, Aversa SML, et al: Phase II randomized study of dacarbazine, carmustine, cisplatin, and tamoxifen versus dacarbazine alone in advanced melanoma patients. Melanoma Res 11: , Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al: Phase III multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 17: , Atzpodien J, Neuber K, Kamanabrou D, et al: Combination chemotherapy with or without sc IL- 2 and IFN-alpha: Results of a prospectively randomized trial of the Cooperative Advanced Malignant Melanoma Chemoimmunotherapy Group (ACIMM). Br J Cancer 86: , Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, et al: Prospective randomized trial of the treatment of patients with metastatic melanoma using chemotherapy with cisplatin, dacarbazine, and tamoxifen alone or in combination with interleukin-2 and interferon alfa-2b. J Clin Oncol 17: , Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, et al: Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha- 2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: An Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 16: , Jansen B, Wacheck V, Heere-Ress E, et al: Chemosensitisation of malignant melanoma by BCL2 antisense therapy. Lancet 356: , Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: , National Cancer Institute: Cancer Therapy Evaluation Program. Common Toxicity Criteria, Version 2.0. June 1, reporting/ctc.html 17. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al: Prognostic factors in metastatic melanoma: A pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology group trials. J Clin Oncol 18: , Young AM, Marsden J, Goodman A, et al: Prospective randomized comparison of dacarbazine (DTIC) versus DTIC plus interferon-alpha (IFN-α) in metastatic melanoma. Clin Oncol (R Coll Radiol) 13: , Cocconi G, Bella M, Calabresi F, et al: Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus tamoxifen. N Engl J Med 327: , Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al: Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: Results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 20: , 2002 Köszönetnyilvánítás A köszönetnyilvánítás a cikk teljes verziójában olvasható, melyet a címen tekinthetnek meg. A PDF változat nem tartalmazza (megtekintéséhez Adobe Reader program szükséges). Függelék A függelék a cikk teljes verziójában olvasható, melyet a címen tekinthetnek meg. A PDF változat nem tartalmazza (megtekintéséhez Adobe Reader program szükséges). Érdekütközés lehetôsége miatt kizárt szerzôk Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Nem tekintjük érdekütközésnek, ha a motiváció tárgyát képezô egyes gyógyszerek vagy eszközök nem szerepelnek az értékelésben. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Szerzô neve Alkalmazotti viszony Vezetô pozíció Szaktanácsadó Részvényes Díjazás Kutatási támogatás Szakvélemény Egyéb Michael Millward Sanofi-Aventis (A) Robert Conry Genta (A) Martin Gore Genta (B) Ronald DeConti Genta (A) Evan M. Hersh Genta (B) John M. Kirkwood Genta (B) Frank G. Haluska Genta (B) A betûjelzésnek megfelelô pénzösszeg (USD): (A) $ (B) $ (C) $ (N/R) Nem szükséges kitölteni 18 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 Elôrehaladott melanoma oblimersen-terápiája A szerzôk hozzájárulása a kézirat elkészítéséhez A vizsgálat ötlete és megtervezése: Hubert Pehamberger, John M. Kirkwood, Frank G. Haluska A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Agop Y. Bedikian, Michael Millward, Hubert Pehamberger, Robert Conry, Martin Gore, Uwe Trefzer, Anna C. Pavlick, Ronald DeConti, Evan M. Hersh, Peter Hersey Adatgyûjtés és -rendszerezés: Agop Y. Bedikian, Martin Gore, Uwe Trefzer, Anna C. Pavlick, Ronald DeConti, Evan M. Hersh, John M. Kirkwood Adatelemzés és az eredmények értékelése: Agop Y. Bedikian, Michael Millward, Martin Gore, Frank G. Haluska A kéziratot elkészítette: Agop Y. Bedikian, Michael Millward, Martin Gore, Peter Hersey, Frank G. Haluska A kézirat végsô jóváhagyása: Michael Millward, Hubert Pehamberger, Martin Gore, Uwe Trefzer, Anna C. Pavlick, Evan M. Hersh, Peter Hersey, Frank G. Haluska Bcl-2: A Bcl-2 melyet elsôként B-sejtes leukaemiákban ismertek fel transzlokálódott lókuszként [t(14;22)] antiapoptotikus fehérje, mely a proapoptotikus kaszpáz-fehérjék aktiválásának megakadályozásával védi a sejteket a programozott sejthaláltól. bcl-2: A Bcl-2 fehérjét kódoló gén. A Bcl-2 melyet elsôként B-sejtes leukaemiákban ismertek fel transzlokálódott lókuszként [t(14;22)] antiapoptotikus fehérje, mely a proapoptotikus kaszpáz-fehérjék aktiválásának megakadályozásával védi a sejteket a programozott sejthaláltól. Biomarker: Egy biológiai vagy betegségfolyamat olyan funkcionális biokémiai vagy molekuláris jelzôje, mely prediktív, diagnosztikai és/vagy prognosztikai célokra felhasználható. Kaszpáz-9: A citokróm-c mitokondriumból történô felszabadulása és a kaszpáz-9 aktiválódása az apoptotikus kaszkád aktiválása révén váltja ki a daganatos sejtek halálát. KIFEJEZÉSEK MAGYARÁZATA Citokróm-C: A mitokondrium membránjának fehérjéje, mely jelentôs szerepet játszik a sejt energiatermelô mechanizmusaiban. Amikor a sejt apoptózis eredményeképp károsodik, a citokróm-c felszabadulása a programozott sejthalálhoz vezetô reakciókaszkád része. RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors): A Response Evaluation Criteria Group által javasolt modell alkalmazásával a céltumorokkal (mérendô) és nem céltumorokkal jellemezhetô összes elváltozás kombinált felmérése alapján következtethetünk az összegzett terápiás válaszra. Szenzitivitási elemzések: A szenzitivitási elemzések a hiányzó adatok és az intervallum-felmérések közötti esetleges különbségek hatását értékelik. Stratifikációs tényezô: A stratifikációs tényezô az adatok alcsoportokba sorolásához alkalmazott faktor, amelynek segítségével meghatározható, melyik faktor szignifikáns. Transzfekció: Az eukarióta gazdasejtbe tisztított DNS bevitele, melynek eredményeként a DNS replikálódik a gazdasejtben. 19