A gyomor- és nyelőcsőrákok világszerte évente több mint egymillió halálesetért tehetők felelőssé. 1 A betegek jelentkezésekor

Átírás

1 6. ÉVFOLYAM, 6. SZÁM december Jou r n a l of Cl i n i c a l On c o l o g y EREDETI KÖZLEMÉNY Panitumumabbal együtt vagy a nélkül adott epirubicin, oxaliplatin és capecitabin az elôrehaladott nyelôcsôgyomor rák kezelésében: dóziskeresô vizsgálat a több központ bevonásával lefolytatott, prospektív, véletlen besorolásos II/III. fázisú REAL-3 vizsgálathoz Alicia F. C. Okines, Sue E. Ashley, David Cunningham, Jacqueline Oates, Andrea Turner, Janine Webb, Claire Saffery, Yu Jo Chua és Ian Chau A cikkhez kapcsolódó szerkesztôségi kommentár lapunk 341. oldalán olvasható. Közlésre benyújtva: március 17-én; elfogadva: május 13-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, augusztus 2-án jelent meg a honlapon. A közlemény elkészítéséhez a Royal Marsden Hospital National Health Service Foundation Trust, valamint az Amgen kutatási ösztöndíja és hozzájárulása nyújtott anyagi támogatást. A National Health Service a National Institute for Health Research Biomedical Research Centre-t támogatta (London, Egyesült Királyság). A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium (Orlando, FL, január ). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: David Cunningham, MD, FRCP, Department of Medicine, Royal Marsden Hospital, Downs Rd, Sutton, Surrey, United Kingdom SM2 5PT; david.cunningham@rmh.nhs.uk American Society of Clinical Oncology X/10/ /$20.00 DOI: /JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés Az epirubicinbôl, oxaliplatinból és capecitabinból (EOC) álló kombináció az elôrehaladott nyelô csô-gyomor rák standard kezelése. A panitumumab (P) teljesen humán immunglobulin G2 mo no klonális antitest, amely az epidermális növekedési faktor receptora ellen irányul. Az EOC ± panitumumab véletlen besorolásos vizsgálata (REAL-3) az elôrehaladott és lokálisan elô rehaladott nyelôcsô-gyomor rákban azt fogja vizsgálni, hogy a P hozzáadása az EOC-hoz javítja-e a nyelôcsô-gyomor elôrehaladott adenocarcinomájában vagy nem differenciált car ci nomájában szenvedô betegek túlélését. Betegek és módszerek A REAL-3 eredeti felépítésében az EOC standard dózisához (dózisszint [DL] + 1) adtunk hozzá 9 mg/kg P-t. Toxicitás miatt dóziscsökkentést végeztünk EOC + P DL 1 szintre (epirubicin 50 mg/m 2, oxaliplatin 130 mg/m 2, capecitabin 1,000 mg/m 2 /nap + P 9 mg/kg 3 hetente). Miután további toxicitást figyeltünk meg, a vizsgálatot módosítottuk, és két további EOC + P dózisszintet vontunk be. Az 1. ciklus alatt hetente mértük fel a dózislimitáló toxicitásokat (DLT, dose-limiting toxicity) elrendezéssel. A betegeket véletlenszerûen 1:1 arányban soroltuk be az EOC ± P kezelésre. Eredmények Huszonkilenc beteget választottunk ki véletlenszerûen standard dózisú EOC (n = 13) vagy EOC + P kezelésre (n = 16) július és október között. Öt beteget DL + 1 szinten kezeltünk, és a 4. ciklusra ebbôl négy betegnél 3. súlyossági fokú hasmenés jelentkezett. DL 1 szinten egy betegnek volt 3. súlyossági fokú hasmenése és 5. súlyossági fokú fertôzése. Három beteget DL 3 szinten kezeltünk, majd hat beteget DL 2 szinten anélkül, hogy dózislimitáló toxicitás jelentkezett volna. Következtetések Az EOC + P ajánlott dózisa 50 mg/m 2 epirubicin, 100 mg/m 2 oxaliplatin, 1,000 mg/m 2 /nap capecitabin és 9 mg/kg P háromhetente. Ezt a dózist választottuk ki a folyamatban lévô II/ III. fázis REAL-3 vizsgálathoz. J Clin Oncol 28: American Society of Clinical Oncology Bevezetés A gyomor- és nyelőcsőrákok világszerte évente több mint egymillió halálesetért tehetők felelőssé. 1 A betegek jelentkezésekor az esetek többségében a betegség már gyógyíthatatlan, és az átlagos túlélés körülbelül 3 hónap, ha a betegek csak a legjobb szupportív kezelésben részesülnek. 2,3 A palliatív kemoterápia, különösen 344

2 Dóziskeresô vizsgálat a REAL-3 vizsgálathoz elôrehaladott nyelôcsô-gyomor rák kezelésében a fluoropirimidin és platinatartalmú kombinációs sémák javítják a túlélést a legjobb szupportív kezeléshez képest. 4 A Randomized ECF for Advanced and Locally Advanced Esophagogastric Cancer (REAL-2) vizsgálatban arra keresték a választ, hogy egy kemoterápiás tripleten (hármas kombináción) belül a cisplatin és a fluorouracil (FU) infúzió alternatívájaként használható-e az oxaliplatin és a capecitabin nem kezelt előrehaladott nyelőcső-gyomor- (EG, esophagogastric) rákban. A vizsgálat megerősítette mindkét helyettesítő szer egyenértékűségét. Az epirubicin, oxaliplatin és capecitabin (EOC) mellett az átlagos teljes túlélés 11,2 hónap volt, ami szignifikánsan hosszabb, mint az epirubicint, cisplatint és FU-infúziót tartalmazó referenciaséma (ECF) mellett (kockázati arány [HR, hazard ratio], 0,80; 95% CI, 0,66 0,97; p = 0,02). Az EOC mellett ritkábban alakult ki 3/4. súlyossági fokú neutropenia és thromboembolia, de gyakrabban fordult elő 3/4. súlyosságú hasmenés és perifériás neuropathia. 5 Hatékonysága és biztonságossági profilja miatt az EOC-t választottuk a II/III. fázisú REAL-3 vizsgálat kemoterápiás gerinceként. A panitumumab (P) teljesen humán immunglobulin G2 monoklonális antitest, amely az epidermális növekedési faktor receptora (EGFR, epidermal growth factor receptor) ellen irányul. A P-nak monoterápiás aktivitása van kemoterápia-rezisztens metasztatikus colorectalis rákban (mcrc, metastatic colorectal cancer), és a kemoterápiához hozzáadva javítja a progressziómentes túlélést az első vonalbeli 6 és második vonalbeli kezelésben. 7 Hatékonysága csak azokon az mcrc-betegeken mutatkozik meg, akik nem hordoznak mutációt a Kirsten-ras (KRAS) onkogénben. 8 Az EG rákok körülbelül 30 50%-ában számoltak be fokozott EGFR-expresszióról, ami rossz prognózist jelent Az im mun - hisztokémiával mért fokozott EGFR-expressziónak mcrcben nincs jelentősége a P-ra adott tumorválasz tekintetében, 14 de a fluoreszcens in situ hibridizációval mért EGFR-génkópiák száma prediktív biomarker lehet ennél a tumornál. 15 A REAL-3 vizsgálatot a standard dózisú EOC-hez (50 mg/m 2 epirubicin, 130 mg/m 2 oxaliplatin és 1,250 mg/m 2 capecitabin) háromhetente hozzáadott 9 mg/kg P hatásának megítélésére terveztük. Formális dóziskereső vizsgálatot végeztünk, mivel az EOC P mellett elfogadhatatlan toxicitást figyeltünk meg. Betegek és módszerek Betegek Az alkalmas betegeknél szövettanilag igazolt, nem kezelt, metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott, inoperábilis adenocarcinoma vagy nem differenciált carcinoma igazolódott a nyelőcsőben, a cardia (EGJ, EG junction) területén vagy a gyomorban. A nyelőcsőrákos betegeket korábbi eredményeink alapján vettük be a vizsgálatba. 16 A betegek életkora > 18 év volt, és betegségük kiterjedése komputertomográfiával (CT, computed tomography) vagy mágnesrezonanciás képalkotással (MRI, magnetic resonance imaging) egy dimenzióban mérhető volt a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors kritériumok 17 alapján. A betegek WHO szerint meghatározott általános állapota (PS, performance status) 0 és 2 közé esett, és kardiális, renális (számított kreatinin-clearance > 50 ml/perc), máj- (szérum-bilirubin < 1,5 3 normáltartomány felső határértéke [ULN, upper limit of normal]; ALT/ AST < 2,5 3 ULN vagy májmetasztázisok esetén < 5 3 ULN; alkalikus foszfatáz < 3 3 ULN) és csontvelőfunkciójuk (abszolút neutrofilszám > 1, /l; fehérvérsejtszám > /l; thrombocyta-szám > /l; hemoglobin > 9 g/dl) megfelelő volt. Kizárási kritériumnak számított a radikális kemoradioterápiára vagy műtétre alkalmas betegség, szövettanilag igazolt laphámrák, ismert központi idegrendszeri érintettség, korábbi anti-egfr terápia, klinikailag jelentős szívbetegség vagy más klinikailag jelentős komorbiditás, intersticiális tüdőbetegség, 1. fokúnál súlyosabb perifériás neuropathia, ismert dihidropirimidin-dehidrogenáz-hiány, HIV-fertőzés, hepatitis B vagy C, terhesség, szoptatás vagy korábbi malignus betegség öt éven belül. A vizsgálatot a North West Research Ethics Committee (REC) kutatási etikai bizottság jóváhagyta, és a specifikus szűrővizsgálatok előtt minden beteg írásbeli beleegyezést adott. A központi EGFR-festéshez szövetmintákra volt szükség, és a betegektől újabb beleegyezést kértünk a vérvételhez és a tárolt, paraffinba ágyazott szövetek beszerzéséhez, mely a tervezett transzlációanalízishez kellett. Vizsgálati elrendezés és kezelés A REAL-3 célja, hogy az EOC + P-vel 10%-os javulást érjünk el az 1 éves túlélésben, az EOC-vel elért 45%-ról 5 55%-ra (az EOC + P kockázati hányadosa 0,749 az EOC-hoz képest). Ehhez 509 eseményt (bármilyen okból bekövetkező halált) kell észlelni > 90%-os statisztikai erő és kétoldalas a = 0,05 mellett. Harminchat hónap alatt 730 beteget kell véletlenszerűen besorolni 1:1 arányban EOC, illetve EOC + P kezelésre. Az elemzést az eredeti besorolás szerint (intent-totreat) fogjuk végezni. Mindegyik karban elvégezzük majd a válaszarány előre tervezett, nem komparatív köztes elemzését, ha 200 betegnél van már értékelhető terápiás válasz. Az EOC mellett várható 45%-os válaszarány 5 (p1) alapján előre meghatároztuk a hatástalansági küszöböt (válaszarány < 30%, p0). A KRAS-mutációk gyakoriságát meg fogjuk vizsgálni, és az első köztes elemzésben mindegyik karban párhuzamba állítjuk a terápiás válasszal. A túlélés tervezett köztes elemzését is el fogjuk végezni, ha az események 50%-a már bekövetkezett. A standard dózisú EOC + P ([DL] + 1 dózisszint) toxicitása miatt azonnali hatállyal biztonsági módosítást vezettünk be, és a capecitabin dózisát EOC + P DL 1 szintre csökkentettük, melyet a központi etikai bizottság (REC) és a United Kingdom Medicines and Healthcare Regulatory Agency (MHRA) is jóváhagyott. Mivel az egyik betegnél további súlyos toxicitás lépett fel, a toborzást felfüggesztettük, és a protokoll módosításával az EOC + P két újabb dózisszintjét (DL 2 és DL 3) vettük fel. Miután a REC és az MHRA jóváhagyták a módosítást, a beválasztást folytattuk. A következő betegeket DL 3 szinten 345

3 Okines és mtsai 1. táb lá zat. Dózisszintek, balról jobbra a betegek beválasztásának idôrendjében Kezelés DL + 1 DL 1 DL 3 DL 2 Epirubicin 50 mg/m 2 50 mg/m 2 50 mg/m 2 50 mg/m 2 Oxaliplatin 130 mg/m mg/m mg/m mg/m 2 Capecitabin 1250 mg/ 1000 mg/ 800 mg/ 1000 mg/ m 2 /nap m 2 /nap m 2 /nap m 2 /nap Panitumumab 9 mg/m 2 9 mg/m 2 9 mg/m 2 9 mg/m 2 Megjegyzés: A II. fázisú vizsgálathoz ajánlott dózisszint vastagon kiemelve. Rövidítés: DL, dózisszint. kezeltük. Ha nem észleltünk DLT-t, akkor a beteget DL 2 szinten kezeltük. A dózisszinteket az 1. táblázat foglalja össze. Mindegyik dózisszinten (DL, dose limit) legalább 3 olyan beteg volt, akiknél egy ciklusban értékelhetők voltak a DLT-k, azaz definíció szerint > 3. súlyosságú hasmenés, stomatitis vagy lázas neutropenia. A DL-t 6 betegre bővítettük, ha egy DLT-t észleltünk. A dózist akkor növeltük a következő szintre, ha 3 betegnél egyetlen DLT sem fordult elő, vagy 6 betegnél < 1 DLT jelentkezett. Ha egynél több betegnél észleltünk DLT-t, akkor a dózist egy szinttel csökkentettük. A nemkívánatos eseményeket a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events kritériumok 3.0 verziója alapján dokumentáltuk (Cancer Therapy Evaluation program; Bethesda, MD). A betegeket véletlenszerűen 1:1 arányban soroltuk be EOC ± P kezelésre. Amikor egy beteget EOC + P kezelésre soroltunk be, akkor őt egy cikluson át obszerváltuk, mielőtt a toborzást folytattuk. Az EOC dózismódosításai DLT miatt Ha DLT, azaz 3. súlyosságú hasmenés vagy stomatitis fordult elő, akkor a capecitabin adását megszakítottuk, és 25%-os dóziscsökkentéssel folytattuk, ha < 1-es fokra enyhült. Ha a 2. ciklusban ismét 3. fokú toxicitás lépett fel, akkor a capecitabin adását ismét megszakítottuk, és 50%-os dóziscsökkentéssel folytattuk, ha a toxicitás < 1-es fokra enyhült. Lázas neutropenia esetén az egész kemoterápiát elhalasztottuk, amíg a toxicitás meg nem szűnt. A kezelést az epirubicin dózisának 25%-os és az oxaliplatin dózisának 20%-os csökkentésével folytattuk. Az EOC dózismódosításai DLT-n kívüli egyéb ok miatt A nem dózislimitáló hematológiai toxicitások esetén a kezelést addig halasztottuk, amíg az abszolút neutrofilszám nem lett > 1, /l, a thrombocytaszám pedig > /l. Szövődménymentes 3. fokú neutropenia vagy 2. fokú thrombocytopenia esetén az epirubicin dózisát 25%- kal, az oxaliplatin dózisát 20%-kal csökkentettük. Négyes súlyosságú neutropenia vagy 3. fokú thrombocytopenia esetén az epirubicin dózisát 50%-kal, az oxaliplatin adagját pedig 20%-kal csökkentettük. Az epirubicin adását 4. fokú thrombocytopenia esetén leállítottuk, az oxaliplatin dózisát pedig 20%-kal csökkentettük. Hármas súlyossági fokú hányinger/hányás vagy 2 3 fokú kéz-láb szindróma esetén a capecitabin adását megszakítottuk, és 25%-os (2. fokú kéz-láb szindróma esetén 15%-os) dóziscsökkentéssel folytattuk, ha a toxicitás < 1. fokra enyhült. A neurotoxocitást az oxaliplatin 20%-os dóziscsökkentésével kezeltük hideg indukálta paraesthesia, a ciklusok között megmaradó fájdalmatlan paraesthesia, fájdalmas paraesthesia vagy 7 napnál tovább tartó funkcionális károsodás esetén. Tartós fájdalmas paraesthesia vagy funkcionális károsodás esetén az oxaliplatin adását megszakítottuk. A P dózismódosításai A P-t egy ciklusra kihagytuk, ha > 3. fokú toxicitás jelentkezett a tervezett kezelés napján. Amint a toxicitás meg szűnt, az antitest adását 100%-os dózisban újrakezdtük a következő ciklusban. Ha a toxicitás ismét fellépett, akkor a vizsgálatvezető belátása szerint a P-t 100%-os vagy 80%-os dózisban adtuk a következő ciklusokban. Hármas súlyosságú hasmenés esetén a P-t egy ciklusra kihagytuk, és a következő ciklusokban 80%-os dózisban kezdtük újra. A betegek értékelése A véletlenszerűen EOC-re besorolt betegeket, valamint a DL + 1 és DL 1 szinten EOC + P-vel kezelt betegeket a kezelés előtt 21 naponként megvizsgáltuk, ami magában foglalta a toxicitás felmérését, a fizikális vizsgálatot, a teljes vérképet és a biokémiai profilt. Az első három beteget, akiket véletlenszerűen DL 3 és DL 2 szintű EOC + P-re soroltunk be, az első ciklus alatt hetente is értékeltük. A tumorválaszt ismételt komputertomográfiával (CT) vagy mágnesrezonanciás (MR) képalkotással mértük fel négy és nyolc ciklus után. 2. táb lá zat. A betegek kiindulási jellemzôi B kar: EOC + panitumumab A kar: EOC Jellemzô (n = 16) (n = 13) Életkor, év Átlagérték Tartomány Nem Férfi Nô 4 0 Tumor lokalizációja Nyelôcsô 7 3 EGJ 4 6 Gyomor 5 4 PS Tumor kiterjedése Lokálisan elôrehaladott 1 2 Metasztatikus Rövidítések: EOC, epirubicin, oxaliplatin és capecitabin; EGJ, cardia; PS, WHO teljesítménystátus. 346 Journal of Clinical Oncology

4 Dóziskeresô vizsgálat a REAL-3 vizsgálathoz elôrehaladott nyelôcsô-gyomor rák kezelésében Besorolás Követés Elemzés EOC + P kezelésre sorolt (n = 16) EOC + P kezelést kapott (n = 16) Szem elôl tévesztettük (n = 0) Kilépett az EOC + P kezelésbôl Elhalálozás (n = 1) Betegség progressziója (n = 3) Beteg választása (n = 1) Elemzésre kerül (n = 16) Elemzésbôl kizárt (n = 0) Alkalmassági vizsgálat (n = 38) Véletlen besorolásra került (n = 29) Eredmények Kizárásra került (n = 9) Nem felelt meg a beválasztási kritériumoknak (n = 7) Elutasította a részvételt (n = 2) EOC kezelésre sorolt (n = 13) EOC kezelést kapott (n = 13) Szem elôl tévesztettük (n = 0) Kilépett az EOC kezelésbôl Betegség progressziója (n = 3) Elemzésre kerül (n = 13) Elemzésbôl kizárt (n = 0) 1. ábra. CONSORT diagram. EOC, epirubicin, oxaliplatin és capecitabin; P, pani tumumab. Betegpopuláció és dózismódosítások Huszonkilenc beteget választottunk be véletlenszerűen a vizsgálatba 2008 júliusa és 2009 októbere között. Tizenhárom beteget véletlenszerűen EOC, 16-ot pedig EOC + P kezelésre soroltunk be. A betegek kiindulási jellemzői a 2. táblázatban láthatók, a beválasztási és besorolási folyamatot pedig az 1. ábra mutatja. Öt beteget standard dózisú EOC + P-vel (DL + 1) kezeltünk; az 1. ciklus alatt az 5-ből két betegnél észleltünk 3. fokú hasmenést, a 4. ciklusra pedig az 5-ből 4 betegnél lépett fel hasonló jelenség. Ez elfogadhatatlan szintű toxicitás, mely miatt elsőként a capecitabin dózisát csökkentettük (DL 1). DL 1 szinten egy betegnek volt 3. fokú hasmenése 5. súlyosságú septicaemiával és 1. fokú neutropeniával az 1. ciklus alatt. Egy szintén DL 1 szinten kezelt másik betegnél nem alakult ki DLT. Ezután három beteget kezeltünk DL 3, majd DL 2 szinten, és további DLT-ket nem észleltünk. A következő három ugyanezen időszakban DL 2 szintű EOC P-re sorolt beteg és két EOC-re sorolt beteg toxicitási adatait is közöljük. Biztonságosság Az 1. ciklus alatt észlelt gyakori és súlyos toxicitásokat a 3. táblázat foglalja össze. Az EOC + P-vel kezelt 16 beteg közül 6-nak, az EOC-vel kezelt 13 beteg közül egynek volt 3. fokú hasmenése bármelyik ciklus alatt. Az EOC + P-vel kezelt 16 beteg közül 7-nél, az EOC-vel kezelt 13 beteg közül 3-nál alakult ki 3. fokú fáradtság. Az EOC + P-vel kezelt 16 beteg közül 6-nál, az EOC-vel kezelt 13 beteg közül kettőnél lépett fel legalább 3. fokú neutropenia. Egy EOC-vel kezelt betegnél és egy EOC + P-vel kezelt betegnél kétszer alakult ki lázas neutropenia annak ellenére, hogy az első epizód után dóziscsökkentés történt. Egy másik betegnél 5. súlyosságú fertőzés alakult ki 1. fokú neutropeniával (DL 1). A 4. táblázat a bármelyik ciklusban előforduló toxicitásokat mutatja be terápiás kar és DL szerinti bontásban. A II. fázisú vizsgálathoz ajánlott dózis (DL 2) mellett bármelyik ciklusban a következő 3/4. fokú toxicitások jelentkeztek: szövődménymentes 3. fokú neutropenia (egy beteg), 3. fokú hasmenés 3. fokú hypokalaemiával (egy beteg), 3. fokú kéz-láb szindróma (egy beteg), 3. fokú bőrkiütés (egy beteg) és 3. fokú letargia (3 beteg, ami egy betegnél egybeesett a betegség progressziójával). Egy betegnél nem alakult ki 3/4. fokú toxicitás. Kezelés Tizenhat beteg összesen 105 cikluson át (átlagosan 8 ciklusban) EOC + P-t kapott; egy beteg további négy cikluson át P monoterápiában részesült, mivel általános állapota romlott. Öt betegnél nem fejeződött be nyolc ciklus, mivel egy beteg meghalt (1. ciklus), három betegnél a betegség progrediált (a 2., 4., illetve 7. ciklus után), egy beteg pedig a befejezés mellett döntött (a 7. ciklus után). Ugyanezen időszak alatt 13 beteg 84 cikluson át (átlagosan 8 ciklusban) kapott EOC-t. Három betegnél nem fejeződött be nyolc ciklus, mert az 1., 2., illetve 4. ciklus után betegségük progrediált. Négy betegnél hasmenés miatt > 1 ciklusra kihagytuk a P-t, majd 20%-kal csökkentettük a dózist. Egy másik betegnél, akinél az 1. ciklus alatt 3. fokú hasmenés jelentkezett, 3. táb lá zat. Súlyos vagy gyakran elôforduló toxicitások az elsô ciklus alatt szövettani stádium (grade), terápiás kar és dózisszint szerint csoportosítva B kar: EOC + panitumumab A kar: DL 3 DL 2 DL 1 DL + 1 EOC (n = 3) (n = 6) (n = 2) (n = 5) (n = 13) G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 Hasmenés Hányinger Hányás Stomatitis Fáradtságérzés Acneszerû kiütés Neutropenia Lázas neutropenia vagy fertôzés normális vagy G1/2 neutrofilokkal 0 0 1* 1 1 Rövidítések: EOC, epirubicin, oxaliplatin és capecitabin; DL, dózisszint; G, szövettani stádium (grade). *5. súlyossági fokú fertôzés G1 neutropeniával

5 Okines és mtsai 4. táb lá zat. Rosszabb toxicitás bármelyik értékelhetô ciklus alatt szövettani stádium (grade), terápiás kar és dózisszint szerint csoportosítva B kar: EOC + panitumumab A kar: DL 3 DL 2 DL 1 DL + 1 EOC (n = 3) (n = 6) (n = 2) (n = 5) (n = 13) G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 G1/2 G3/4 Anaemia Thrombocytopenia Neutropenia Lázas neutropenia Fertôzés normális vagy G1/2 neutrofilokkal * Thromboembolia Hasmenés Dehidráció Hypokalaemia Hányinger Hányás Stomatitis Fáradtság Kéz-láb szindróma Perifériás neuropathia Bôrkiütés (acneszerû és/vagy hámló) Alopecia Rövidítések: EOC, epirubicin, oxaliplatin és capecitabin; DL, dózisszint; G, szövettani stádium (grade). *5. súlyossági fokú fertôzés G1 neutropeniával. 50%-kal csökkentettük a capecitabin dózisát, de a P-t nem hagytuk ki. E betegnél és egy másiknál a P dózisát csökkenteni kellett, mert a 3. ciklusban 3. fokú bőrkiütések keletkeztek. Az 5. táblázatban látható azon betegek száma, akiknél a kezelés bármelyik komponensének dózisát egyszer vagy többször csökkenteni kellett. Megbeszélés Tudomásunk szerint korábban nem számoltak a P használatáról a nyelőcső-gyomor rák kezelésében, azonban előrehaladott gyomorrák II. fázisú vizsgálataiban a kiméra immunglobulin G1 monoklonális antitest cetuximabot vizsgálták olyan kombinációs sémákban, amelyek FU-t, leucovorint és irinotecant (FOLFIRI), 18 valamint cisplatint és docetaxelt 19 tartalmaztak. Ezekben a vizsgálatokban nem észleltek váratlan toxicitást, és a korai hatékonysági adatok biztatóak voltak. A FOLFIRI + cetuximab kombinációval kezelt betegek 5,3%-ánál, a docetaxel, cisplatin és cetixumab kombinációval kezelt betegek 19,4%-ánál észleltek lázas neutropeniát 20 ; ez a nagyobb gyakoriság sokszor észlelhető a docetaxelalapú sémáknál. 20 Legalább 3. súlyossági fokú hasmenést a FOLFIRI-vel a betegek 4,2%-ánál észleltek. 19 Azonban a közelmúltban egy németországi II. fázisú vizsgálatban, ahol a cetuximabot hetente adott oxaliplatinnal, FU-val és folinsavval kombinálták, a beválasztott 52 beteg 33%-ánál 3/4. fokú hasmenést észleltek. 21 Ez körülbelül a kétszerese volt annak, mint amiről egy korábbi II. fázisú vizsgálatban számoltak be, ahol ugyanezek a szerzők oxaliplatint, FU-t és folinsavat használtak, 22 ami az oxaliplatin és a cetuximab kölcsönhatására utalhat. A 3/4. fokú hasmenések említett gyakorisága azonban meghaladja azt az értéket, melyről a közelmúltban egy mcrc-vizsgálatban számoltak be, ahol kéthetente oxaliplatint, FU-t és leucovorint (OxmdG) adtak cetuximabbal vagy anélkül (20% OxMdG + cetuximab és 11% OxMdG). 23 A 3/4. fokú hasmenéseknek a németországi gyomorrákvizsgálatban tapasztalt gyakoribb előfordulása valószínűleg a cetuximabbal kombinációban, hetente adott oxaliplatin (50 mg/m 2 ) és FU (200 mg/m 2 ) viszonylag nagy dózisával állhat összefüggésben. A 3. fokú hasmenés, a neutropenia és a fáradtság gyakorisága a standard dózisú EOC + P-vel kezelt betegeknél nagyobb volt, mint ami várható lenne a 3 hetente egyszer adott P 8 és EOC 5 összegéből, ami potenciális szinergista toxikus hatásra utal az anti-egfr antitest és a kemoterápiás triplet (hármas kombináció) között. E váratlan eredmény miatt végeztük el a formális dóziskereső vizsgálatot, hogy egy elfogadható toxicitással bíró kombinációt határozzunk meg a folyamatban lévő II/III. fázisú vizsgálathoz. Habár a cetuximab 23,24 és a P6 mcrc-betegeken végzett korábbi vizsgálatainak adatai alapján arra gyanakszunk, hogy a P, az oxaliplatin és a capecitabin között lép fel a kölcsönhatás, nem zárhatjuk ki azt a lehetőséget sem, hogy a kölcsönhatás az epirubicinnel vagy a hármas kombinációval alakul ki. A kombinált EOC + P kezeléshez nem terveztünk I. fázisú vizsgálatot. A REAL-3 vizsgálat előkészítés alatt állt a Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation (PACCE) vizsgálat 25 korai befejezése és adatainak közlése idején, amely kedvezőtlen hatást talált az FU-val, iri no tecan nal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal és P-vel kezelt mcrc-betegek túlélése tekintetében. Az oxaliplatinnal 5. táb lá zat. Egy vagy több dóziscsökkentést igénylô betegek terápiás kar és gyógyszer szerinti bontásban Az epirubicin Az oxaliplatin A capecitabin A panitumumab dózis- dózis- dózis- dóziscsökkentését csökkentését csökkentését csökkentését igénylô igénylô igénylô igénylô betegek betegek betegek betegek Terápiás kar No. % No. % No. % No. % EOC (n = 12) EOC + panitumumab (n = 15) Rövidítés: EOC, epirubicin, oxaliplatin és capecitabin. 348 Journal of Clinical Oncology

6 Dóziskeresô vizsgálat a REAL-3 vizsgálathoz elôrehaladott nyelôcsô-gyomor rák kezelésében kezelt kohorszban a P hozzáadásakor megnőtt a hasmenések, bőrtoxicitások, fertőzések és thromboemboliák gyakorisága, azonban e betegek mindannyian egy másik monoklonális antitestet (bevacizumab) is kaptak. Ezen adatokkal egy időben közölték a Panitumumab Randomized Trial In Combination With Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer to Determine Efficacy (PRIME) vizsgálat köztes elemzésének eredményeit (P + FU és oxaliplatin mcrcben), ahol nem észleltek kedvezőtlen jelzéseket a bizton ságossággal kapcsolatban, ezért feltételezték, hogy a két an ti test között lépett fel a negatív kölcsönhatás. Azóta be mutatták a PRIME vizsgálat végleges eredményeit is, amelyek bizonyították, hogy a P biztonságosan hozzáadható az oxa li pla tinhoz és FU-hoz, habár a 3/4. fokú hasmenések gyakorisága körülbelül kétszeresére nő a P hozzáadásakor. 6 A P-t korábban nem kombinálták capecitabinnal, azonban két II. fázisú vizsgálatban a cetuximabot biztonságosan kombinálták a capecitabinnal és oxaliplatinnal az mcrc kezelésében, és a capecitabin napi dózisa nagyobb volt, mint amit a REAL-3-ban terveztünk. 26,27 Hetvenkét, capecitabinnal és oxaliplatinnal (CAPOX; 130 mg/m 2 oxaliplatin és 2000 mg/m 2 /nap capecitabin 2 hétig 21 naponként) kezelt beteg véletlen besorolásos vizsgálatában a cetuximab hozzáadásakor a 3/4. fokú stomatitisek (8% vs. 3%), hasmenések (22% vs. 16%), fáradtság (14% vs. 3%) és bőrtoxicitás (16% vs. 0%) mérsékelt növekedését észlelték. 26 Azóta bemutatták a Continuous Chemotherapy Plus Cetuximab or Intermittent Chemotherapy (COIN) véletlen besorolásos III. fázisú vizsgálat eredményeit, amelyben cetuximabot adtak hozzá egy oxaliplatin/fluoropirimidine doublethez (kettős kombinációhoz). A véletlenszerűen besorolt 1630 beteg 66%-ának capecitabint adtak a vizsgálatvezető belátása szerint. A ce - tu ximab + CAPOX kezelés alatt szignifikánsan gyakoribbak (26%) voltak a 3/4. fokú hasmenések, mint az OxMdG + cetuximab kezelés kapcsán (20%), 23 annak ellenére, hogy egy módosítás során a capecitabin napi dózisát 1700 mg/m 2 -re csökkentették a vizsgálandó karban, miután 804 beteget véletlenszerűen soroltak be, mert a köztes elemzésben túlságosan gyakran észleltek 3/4. fokú hasmenést, hányingert és hányást a CAPOX/cetuximab kezelés alatt. 28 Fontos, hogy a capecitabin dózisának csökkentésekor a gyakori hányingerek és hányások megszűntek. Ez arra utal, hogy a capecitabin 15%-os dóziscsökkentése nem volt megfelelő a hasmenés kezelésére, vagy a hasmenések nagyobb gyakorisága a cetuximab és az oxaliplatin közötti kölcsönhatásnak, vagy a két tényező kombinációjának tudható be. A DL 2 és DL 3 szinten kezelt betegeket hetente monitoroztuk az 1. ciklus alatt, ami e csoportban torzítást okozhat a toxicitási jelentésekben. Azonban a DL 1 és 1 szinten észlelt toxicitások miatt fontosnak tartottuk az intenzívebb monitorozást, és a standard karban lévő betegeknek felesleges kellemetlenséget okoztak volna a járulékos vizitek. Mivel a toxicitás végső elemzése 730 véletlenszerűen kiválasztott beteget fog magába foglalni, nem aggódunk amiatt, hogy e potenciális torzítás befolyásolni fogja az összesített eredményeket. A vizsgálandó kar 10 betegét más capecitabin- és/ vagy oxaliplatindózissal kezeltük, mint a végleges populáció többi tagját, ami feltételezhetően nem lesz hatással a végső biztonságossági és hatékonysági eredményekre. Azonban az adatmonitorozó bizottságot meg fogjuk kérdezni arról, hogy helyettesítsük-e ezeket a betegeket. Potenciális probléma lehet, hogy a P-vel együtt adott mó - dosított dózisú EOC hatékonysága csökkenhet. Azonban a kemoterápiás dózismódosítások mérsékeltek voltak, és a dózisok a várt terápiás indexen belül maradnak. Számos II. fázisú vizsgálatban használtak kombinációs sémákban 1000 mg/m 2 /nap dózisú capecitabint 29 vagy 100 mg/m 2 oxaliplatint az előrehaladott nyelőcső-gyomor rák kezelésében, és 34 48%-os válaszarányokról, 6,3 8,9 hónapos átlagos progressziómentes túlélésről vagy a progresszióig eltelt időről, illetve 10,1 12,1 hónapos átlagos teljes túlélésről számoltak be, ami hasonló, mint a REAL-2 vizsgálat standard dózisú EOC-vel kezelt betegeinél. 5 Dóziskereső vizsgálatunkban nem végeztünk farmakokinetikai elemzést, mivel célunk a kombináció biztonságos dózisának meghatározása volt. A KRAS onkogénben mutációt hordozó mcrc-betegeket már nem kezelik EGFR-antitestekkel, mert ebben az alcsoportban azok hatástalanok. Ha a monoklonális EGFR-antitesteket irinotecan-alapú sémákkal kombinálják a KRAS-mutációt hordozó betegeknél az antitestek hozzáadása nem javítja a hatékonyságot. 7,33 Azoknál a KRAS-mutációt hordozó betegeknél, akiket oxaliplatin-alapú sémával és monoklonális EGFR-antitesttel kezelnek, nemcsak az antitest hozzáadása hatástalan, hanem két vizsgálatban a túlélés rosszabbodását is észlelték, 6,24 ami a nagyobbik vizsgálatban statisztikailag szignifikáns volt. 6 Nyelőcső-gyomor rákban vélhetően ritkábban fordulnak elő KRAS-mutációk, mint mcrc-ben (a közlemények szerint akár 21%-ban 21,34 37 ), bár nagy adatállományok nem állnak rendelkezésre. A cetuximab és kemoterápia II. fázisú vizsgálataiban nem mutattak ki negatív prediktív hatást KRAS-mutációt hordozó előrehaladott gyomorrákban, habár ennek hátterében a vizsgált betegek kis száma is állhat; az egyik elemzésbe bevont 44 beteg közül mindössze 5-nél (11,4%) mutattak ki mutációt. 36 A REAL-3 vizsgálatban az első 200 beteg előre tervezett elemzésében korreláltatni fogjuk a KRAS-mutációs státust és a terápiás választ. A P hozzáadása a standard dózisú EOC-hez váratlan és elfogadhatatlan mértékű toxicitást okozott. Jelen dóziskereső vizsgálatunk alapján az EOC + P ajánlott dózisa 50 mg/m 2 epirubicin, 100 mg/m 2 oxaliplatin, 1000 mg/m 2 /nap capecitabin és 9 mg/kg P háromhetente. Ezt a dózisszintet (DL) építjük be a folyamatban lévő II. fázisú/iii vizsgálatba. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETôSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZôK Noha minden szerző kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzők vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetősége. Az U jelzéssel 349

7 Okines és mtsai minősített kapcsolatban a szerző nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerző díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzőknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezető pozíció: N/A Szak tanácsadó: David Cunningham, Roche (C), Amgen (C); Ian Chau, Roche (C) Részvényes: N/A Díjazás: Alicia F.C. Okines, Roche; Ian Chau, sanofi-aventis, Roche Kutatási támogatás: David Cunningham, Roche, sanofi-aventis, Merck Serono, Amgen; Ian Chau, Merck Serono, Roche, Novartis Szakvélemény: N/A Egyéb: Alicia F.C. Okines, Roche HIVATKOZÁSOK 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 55:74-108, Murad AM, Santiago FF, Petroianu A, et al: Modified therapy with 5-fluorouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced gastric cancer. Cancer 72:37-41, Pyrhönen S, Kuitunen T, Nyandoto P, et al: Randomised comparison of fluorouracil, epidoxorubicin and methotrexate (FEMTX) plus supportive care with supportive care alone in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 71: , Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al: Chemotherapy in advanced gastric cancer: A sys tematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 24: , Cunningham D, Starling N, Rao S, et al: Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 358:36-46, Siena S CJ, Tabernero J, Burkes RL, et al: Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 compared to FOLFOX4 alone as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mcrc): PRIME trial. Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, Orlando, FL, January 22-24, Peeters M PTJ, Hotko YS, Cervantes- Ruiperez A, et al: Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFIRI versus FOLFIRI alone as second-line treatment (tx) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): Patientreported outcomes (PRO). Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, Orlando, FL, January 22-24, Amado RG, Wolf M, Peeters M, et al: Wildtype KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26: , Wang KL, Wu TT, Choi IS, et al: Expression of epidermal growth factor receptor in esophageal and esophagogastric junction adenocarcinomas: Association with poor outcome. Cancer 109: , Langer R, Von Rahden BH, Nahrig J, et al: Prognostic significance of expression patterns of c-erbb-2, p53, p16ink4a, p27kip1, cyclin D1 and epidermal growth factor receptor in oesophageal adenocarcinoma: A tissue microarray study. J Clin Pathol 59: , Kim MA, Lee HS, Lee HE, et al: EGFR in gastric carcinomas: Prognostic significance of protein overexpression and high gene copy number. Histopathology 52: , Galizia G, Lieto E, Orditura M, et al: Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression is associated with a worse prognosis in gastric cancer patients undergoing curative surgery. World J Surg 31: , Lieto E, Ferraraccio F, Orditura M, et al: Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol 15:69-79, Hecht JR, Patnaik A, Berlin J, et al: Pani tumumab monotherapy in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Cancer 110: , Sartore-Bianchi A, Moroni M, Veronese S, et al: Epidermal growth factor receptor gene copy number and clinical outcome of metastatic colorectal cancer treated with panitumumab. J Clin Oncol 25: , Chau I, Norman AR, Cunningham D, et al: The impact of primary tumour origins in patients with advanced oesophageal, oesophago-gastric junction and gastric adenocarcinoma: individual patient data from 1775 patients in four randomised controlled trials. Ann Oncol 20: , Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92: , Pinto C, Di Fabio F, Siena S, et al: Phase II study of cetuximab in combination with FOLFIRI in patients with untreated advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FOLCETUX study). Ann Oncol 18: , Pinto C, Di Fabio F, Barone C, et al: Phase II study of cetuximab in combination with cisplatin and docetaxel in patients with untreated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (DOCETUX study). Br J Cancer 101: , Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al: Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 24: , Lordick F, Luber B, Lorenzen S, et al: Cetuximab plus oxaliplatin/leucovorin/5-fluorouracil in firstline metastatic gastric cancer: A phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Br J Cancer 102: , Lordick F, Lorenzen S, Stollfuss J, et al: Phase II study of weekly oxaliplatin plus infusional fluorouracil and folinic acid (FUFOX regimen) as first-line treatment in metastatic gastric cancer. Br J Cancer 93: , Maughan TS AR, Smith C, Seymour M, et al: Oxaliplatin and fluoropyrimidine chemotherapy plus or minus cetuximab: The effect of infusional 5FU or capecitabine on the outcomes of the MRC COIN randomised controlled trial RCT in advanced colorectal cancer ACRC. Presented at 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, Orlando, FL, January 22-24, Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al: Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27: , Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al: A ran domized phase IIIB trial of chemotherapy, bevacizu mab, and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 27: , Borner M, Koeberle D, Von Moos R, et al: Adding cetuximab to capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: A randomized phase II trial of the Swiss Group for Clinical Cancer Research SAKK. Ann Oncol 19: , Souglakos J, Kalykaki A, Vamvakas L, et al: Phase II trial of capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) plus cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer who progressed after oxaliplatin-based chemotherapy. Ann Oncol 18: , Adams RA, Meade AM, Madi A, et al: Toxicity associated with combination oxaliplatin plus fluoropyrimidine with or without cetuximab in the MRC COIN trial experience. Br J Cancer 100: , Schønnemann KR, Jensen HA, Yilmaz M, et al: Phase II study of short-time oxaliplatin, capecitabine and epirubicin (EXE) as first-line therapy in patients with non-resectable gastric cancer. Br J Cancer 99: , Di Lauro L, Giacinti L, Arena MG, et al: Phase II study of epirubicin, oxaliplatin and docetaxel combination in metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. J Exp Clin Cancer Res 28:34, Hejna M, Raderer M, Zacherl J, et al: Phase II study of docetaxel in combination with oxaliplatin in patients with metastatic or locally advanced esophagogastric cancer previously untreated with chemotherapy for advanced disease: Results of the Central European Cooperative Oncology Group Study ESGAS Anticancer Drugs 19: , Neri B, Pantaleo P, Giommoni E, et al: Oxaliplatin, 5-fluorouracil/leucovorin and epirubicin as first-line treatment in advanced gastric carcinoma: A phase II study. Br J Cancer 96: , Van Cutsem E, Ko hne CH, Hitre E, et al: Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 360: , Arber N, Shapira I, Ratan J, et al: Activation of c-k-ras mutations in human gastrointestinal tumors. Gastroenterology 118: , Sommerer F, Vieth M, Markwarth A, et al: Mutations of BRAF and KRAS2 in the development of Barrett s adenocarcinoma. Oncogene 23: , Stella G RLF, Barone C, Falcone A, et al: KRAS and BRAF mutational status as response biomarkers to cetuximab combination therapy in advanced gastric cancer patients. J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e15503) 37. Yashiro M, Nishioka N, Hirakawa K: K-ras mutation influences macroscopic features of gastric carcinoma. J Surg Res 124:74-78, 2005 nnn 350 Journal of Clinical Oncology