A bevacizumab javítja a túlélést az áttétes colorectalis carcinoma elsô progressziója után: egy nagy obszervációs kohorszvizsgálat eredményei (BRiTE)

Átírás

1 5. ÉVFOLYAM, 1. SZÁM FEBRUÁR JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY A bevacizumab javítja a túlélést az áttétes colorectalis carcinoma elsô progressziója után: egy nagy obszervációs kohorszvizsgálat eredményei (BRiTE) Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie, Wei Dong, Daniel Sargent, Eric Hedrick és Mark Kozloff ÖSSZEFOGLALÁS Mayo Clinic Rochester, Rochester, MN; Genentech Inc, South San Francisco, CA; Ingalls Hospital, Harvey; University of Chicago, Chicago, Illinois, IL. Közlésre benyújtva: január 20-án; elfogadva: április 18-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, október 13-án jelent meg a honlapon. A közlemény megjelenéséhez a Genentech Inc nyújtott anyagi támogatást. A közleményben ismertetett adatok részben bemutatásra kerültek: 43rd Annual American Society of Clinical Oncology (Chicago, IL, június 1 5.); 9th World Congress on Gastrointestinal Cancer (Barcelona, Spanyolország, június ); és 14th European Cancer Conference (Barcelona, Spanyolország, szeptember ). Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok regiszterének cikkünkre vonatkozó információi a internetes oldalon megtalálhatók. Levelezési cím: Axel Grothey, MD, Division of Medical Oncology, Mayo Clinic, 200 First St SW, Rochester, MN 55905; grothey.axel@mayo.edu 2008 American Society of Clinical Oncology X/08/ /$20,00 DOI: /JCO Célkitûzés Az elsô és második vonalbeli kezelésként adott bevacizumab javítja a túlélést áttétes colorectalis carcinomában (mcrc, metastatic colorectal cancer). Egy nagy obszervációs vizsgálat (Bevacizumab Regimens: Investigation of Treatment Effects and Safety [BRiTE]) kapcsán arról számoltak be, hogy mcrc-ben szenvedô betegeknél a bevacizumab-kezelés mellett a vártnál 25,1 hónappal hosszabb a teljes túlélés (OS, overall survival). Munkánkban egyes kezelés elôtti és utáni tényezôk (többek között az elsô progresszió után a bevacizumab adása [BBP, bevacizumab beyond first progression]) és a túlélés közötti kapcsolatot vizsgáltuk. Betegek és módszerek A BRiTE vizsgálatba vont, korábban kezelésben nem részesült 1953 mcrc-beteg közül 1445 résztvevônél jelentkezett progresszív betegség (PD, progressive disease), ôket három csoportba osztottuk: a PD után nem kezelt (no-post-pd; n = 253), PD után bevacizumab nélkül kezelt (no-bbp; n = 531) és PD után bevacizumabbal kezelt csoportba (BBP; n = 642) csoportokba. A releváns kiindulási és vizsgálat alatti változók, így a BBP elsô PD utáni túlélésre kifejtett független hatását Cox-modellel elemeztük. Eredmények A teljes BRiTE populáció esetében az OS mediánértéke 25,1 hónap (95% CI, 23,4 27,5 hónap), a progressziómentes túlélés mediánértéke 10,0 hónap volt. A BBP és a nem-bbp csoportokban a vizsgálat kezdetekor és a terápia során a túlélést ismerten befolyásoló tényezôk megoszlása azonosnak bizonyult. A medián OS a no-post-pd csoportban 12,6 hónapnak, no-bbp esetén 19,9 hónapnak, míg BBP mellett 31,8 hónapnak adódott. A többváltozós elemzés alapján a no-bbp csoporthoz képest a BBP csoportban a többi tényezôtôl függetlenül javult a túlélési idô (HR, 0,48; p < 0,001). A bevacizumab adásával kapcsolatosan az egyetlen biztonságossági esemény a gyógyszeres kezelésre szoruló hipertónia volt, ami gyakrabban fordult elô a BBP csoportban (24,6% vs 19,2%). Következtetések A nagy, prospektív obszervációs vizsgálatból származó eredmények azt jelzik, hogy mcrcben az elsô PD után a vascularis endothelialis növekedési faktor bevacizumabbal való folyamatos gátlásának fontos szerepe lehet a terápiás hatékonyság javulásában. J Clin Oncol 26: American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS Az utóbbi évtizedben az alapvetôen fontos biológiai útvonalakra ható újabb gyógyszerek nagymértékben bôvítették az áttétes colorectalis carcinoma (mcrc) kezelési lehetôségeit. Ennek eredményeként lényegesen meghosszabbodott a túlélés és a progressziómentes túlélés (PFS, progression-free survival). A bevacizumab (Avastin; Genentech Inc, South San Francisco, CA) egy rekombináns humanizált monoklonális antitest, mely a vascularis endothelialis növekedési faktorhoz (VEGF, vascular endothelial growth factor) kötôdve semlegesíti azt. 1 Bevacizumabbal korábban 19

2 Grothey és mtsai A Bevacizumabkezelés kezdete Progresszióig eltelt idô Elsô progresszió Teljes túlélés Elsô progresszió utáni túlélés Halál prognózisú betegek aránya), a becsült OS értéke a várhatónál hosszabb. 2,3,5,8,12 14 Ezért azt vizsgáltuk, milyen kapcsolat áll fenn a különbözô kezelés elôtti és utáni tényezôk, így az elsô progressziót követôen végzett bevacizumab-kezelés (BBP), illetve a PFS és az OS esetében észlelt nyilvánvaló eltérés között. B Nincs progresszió utáni kezelés (n = 253) Értékelhetô betegek (n = 1953) Elsô progresszió* (n = 1445) Kezelôorvos döntése; nincs véletlen besorolás Bevacizumab nélkül végzett progresszió utáni kezelés (no BBP) (n = 531) Bevacizumabbal végzett progresszió utáni kezelés (BBP) (n = 642) 1. ábra. A vizsgált idôszakok és a betegek sematikus bemutatása. (A) A betegség progresszióját (PD) bemutató diagram. PD-ig eltelt idô (az elsô vonalbeli bevacizumab-kezelés elkezdésétôl az elsô PD-ig eltelt idô alapján); elsô PD utáni túlélés (az elsô PD-tôl a halálig eltelt idô alapján); teljes túlélés (az elsô vonalbeli kezelés elkezdésétôl a halálig terjedô idô alapján). (B) A BRiTE vizsgálatban részt vevô betegek: 508 beteg meghalt, vagy esetükben a kezelôorvos nem állapított meg elsô PD-t; 19 beteg post-pd kezelésként kizárólag csak bevacizumabot kapott (BBP), ezért nem került be az elemzésbe. nem kezelt mcrc-betegeknél az elsô és második vonalbeli kemoterápiás protokollok bevacizumabbal történô kiegészítése növelte a teljes túlélési idôt (OS) és a PFS-t. 2 5 A preklinikai kísérletek szerint a VEGF tartós gátlása esetén a daganat regresszióját lehet elérni és azt fenntartani. 6,7 Jelenleg azonban nem ismert, hogy a betegség kezdeti progressziója után folyamatosan alkalmazott bevacizumab-terápiának milyen klinikai elônyei és veszélyei vannak. A Bevacizumab Regimens: Investigation of Treatment Effects and Safety (BRiTE) prospektív obszervációs kohorszvizsgálatra (OCS, observational cohort study) azt követôen került sor, hogy az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyelete (US Food és Drug Administration) 2004-ben engedélyezte a bevacizumab alkalmazását A vizsgálatban a kemoterápia mellett adagolt bevacizumab biztonságosságát és hatékonyságát elemezték területileg ellátott nagy mcrc-betegcsoportban, amelynek tagjai korábban nem részesültek mcrc miatti kezelésben. A BRiTE korábbi eredményei alapján ebben a csoportban a PFS mediánértéke 10,0 hónap (95% CI, 9,7 10,4 hónap), az OS mediánértéke 25,1 hónap (95% CI, 23,4 27,5 hónap). 8,9 A PFS becsült értéke általánosságban megfelel a bevacizumabbal kapcsolatban korábban végzett véletlen besorolásos klinikai vizsgálatok (RCT, randomized controlled trial) eredményeinek. Mivel azonban a BRiTE vizsgálatban egy kevésbé válogatott betegpopuláció vett részt, mint az RCTkben (például nagyobb volt az idôsek, valamint a rossz BETEGEK ÉS MÓDSZEREK A vizsgálat felépítése A BRiTE egy olyan széles körû, az Egyesült Államokban végzett prospektív OCS, melyben 49 államban 248 vizsgálati hely vett részt Azok a betegek kerülhettek bevonásra, akiknél teljesültek az alábbi kritériumok: korábban nem kezelt mcrc; bevacizumab adása elsô vonalbeli kezelés részeként; aláírt tájékozott beleegyezés. Specifikus kizárási kritérium nem volt. A betegek a vizsgálatban halálukig vagy a kezelés tájékozott abbahagyásáig vettek részt, vagy addig, amíg az utánkövetés során szem elôl nem tévesztettük ôket. Protokollszerûen meghatározott kezelésekre, vizsgálatokra nem került sor. A betegség során alkalmazott gyógyszerek, így a specifikus kemoterápiás szerek és/vagy kombinációk kiválasztását, valamint a bevacizumab adagját és az adagolási protokollt, a terápia idôtartamát és a BBP-t is a kezelôorvos határozta meg. A bevacizumabot nem a szponzor (Genentech Inc) biztosította. A vizsgálati helyek kizárólag az adatszolgáltatásért kaptak támogatást, a szponzor nem fizetett a laboratóriumi vizsgálatokért, a betegek vizsgálatáért vagy részvételéért. A protokollt egy központi ellenôrzô testület vagy bizottság ellenôrizte. Betegek A BRiTE kapcsán a betegség progresszióját (PD) a kutatók határozták meg a klinikai és/vagy radiológiai jelek alapján. Jelen elemzés céljára a progresszív betegségben szenvedôket (n = 1445) a közölt post-pd terápia alapján sorolták be post-pd nélküli (no-post-pd); bevacizumab nélkül végzett post-pd (no-bbp); valamint bevacizumabot is tartalmazó post-pd (azaz BBP) csoportokba. A post-pd kezelésbe definíció szerint az összes szisztémás rákkezelés beletartozott, így a citotoxikus és/vagy biológiai szerek adása is. A post-pd kapcsán a kizárólag bevacizumabbal kezelt betegeket (n = 19) kizártuk az elemzésbôl, ugyanis ez a csoport túl kicsi volt ahhoz, hogy külön lehessen értékelni. Azokat a betegeket, akiknél a bevacizumab adása az elsô PD-t követô 28 napon belül abbamaradt, a no-bbp csoportba soroltuk (n = 75); ennek a klasszifikációnak a hatását egy érzékenységi elemzés során vizsgáltuk. Folyamatos kezelésnek tekintettük, ha a bevacizumab vagy kemoterápia alkalmazása 28 napnál rövidebb idôre szakadt meg. A vizsgálat kezdetén, majd háromhavonta internetes elektronikus rendszer alkalmazásával, a korábban leírt módon történt az adatgyûjtés JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 A bevacizumab javítja a túlélést az áttétes colorectalis carcinoma elsô progressziója után Klinikai kimenetelek A klinikai kimeneteleket az orvos határozta meg. Az alábbiak tartoztak ide: progresszióig eltelt idô (ez az elsô vonalbeli kezelés megkezdése és az elsô PD közötti idônek felelt meg); az OS (az elsô vonalbeli kezelés megkezdése és a halál között eltelt idô); az elsô progresszió utáni túlélési idô (SBP, survival beyond first progression), ami megfelel az elsô PDtôl a halálig eltelt idônek (az egyetlen vizsgált kimenetel azoknál a betegeknél, akiknél az elsô adat a PD-re vonatkozik) (1A ábra). Cenzorálásra kerültek azok a betegek, akik még életükben abbahagyták a vizsgálatot (azaz az utánkövetés számára elvesztek, vagy ha a beteg, a kutató vagy a szponzor a vizsgálat abbahagyása mellett döntött) vagy az adatbevitel leállításának az idôpontjában (2007. január 21-én) még életben voltak. A BBP elemzés során az elsôdleges végpont az SBP volt, mivel a post-pd kezelési csoportokba való klasszifikáció csak az elsô PD után vált relevánssá, és mert a jelen elemzés során a cél annak a megállapítása volt, hogy a BRiTE során milyen tényezôk vezettek hosszabb túléléshez annak ellenére, hogy az elsô PD-ig eltelt idô nem változott. A biztonságossági kimenetelek a korábban leírt bevacizumabbal kapcsolatos mellékhatásokra 2 vonatkoztak, és a National Carcinoma Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) 3.0 verziója alapján soroltuk be azokat. Statisztikai elemzések Az OS-t és SBP-t a Kaplan Meier-módszerrel elemeztük. Meghatároztuk a mediánértéket és a 95%-os megbízhatósági tartományt (95% CI), az 1 éves idôpontban a becsléseket és a túlélési görbéket. A Cox-féle arányos kockázati modellt használtuk betegekkel kapcsolatos kezelés elôtti és a kezelés utáni faktorok BBP-re gyakorolt független hatásának megítélésére. A többváltozós elemzésekben az elôre specifikált mért változók, így a korábban azonosított, mcrc-ben a túléléssel kapcsolatot mutató prognosztikai változók szerepeltek. 3,13,14 Az elsôdleges elemzésben ide tartozott az elsô PD idôpontjában fennálló életkor, a beteg etnikai hovatartozása, az Eastern Cooperative Oncology Group kritériumok alapján meghatározott kiindulási teljesítménystátus (ECOG PS, performance status), a kiindulási szérum-albumin- és alkalikusfoszfatázérték, az elsôdleges tumor mérete, az elsô vonalbeli kezelésként alkalmazott kemoterápiás protokoll, az elsô vonalbeli kezelés mellett a progresszióig eltelt idô (TTP, time to progression), az elsô vonalbeli kezelésre adott legjobb válasz, a háromféle aktív kemoterápiás szerrel (azaz FU vagy capecitabin, irinotecan, oxaliplatin adásával) végzett kezelés, az epidermális növekedésifaktor-receptor gátló szerekkel végzett kezelés és a BBP. Azok a betegek, akiknél késôbb került sor a post-pd kezelés elkezdésére, valószínûleg elég hosszú ideig éltek ahhoz, hogy az elsô PD-hez képest távoli idôpontban részesüljenek a kiegészítô terápiában, és ez a túlélési idô elemzésekor potenciális torzítást jelent. 15 Ennek mértékét felmérendô, alternatív BBP-definíciót vezettünk be, melynek A Progressziómentes túlélés (%) B Teljes túlélés (%) C Teljes túlélés (%) Halálesetek száma Arány Egyéves túlélési arány, % 95% CI Elsô progresszió utáni túlélési idô mediánértéke, hónap 95% CI Progresszió utáni kezelés No-post-PD No-BBP BBP Elsô progresszióig eltelt idô (hónap) Progresszió utáni kezelés No-post-PD No BBP BBP Elsô progresszió utáni túlélés (hónap) Összes beteg (n = 1953) ,7 74,7 Progresszió utáni kezelés No-post-PD No BBP BBP Nincs progresszió utáni kezelés (no-post-pd) (n = 253) ,4 No BBP (n = 531) ,8 52,5 77,3 87,7 72,7 76,7 46,2 58,8 73,7 80,9 85,2 90,3 12,0 11,1 13,3 3,6 2,7 4,3 9,5 8,4 11,2 19,2 16,8 20, Elsô progresszió utáni túlélés (hónap) BBP (n = 642) ,5 2. ábra. Túlélés a betegség progressziója utáni kezelés (post-pd) alapján képzett csoportokban: Kaplan Meier-féle becslés (A) a post-pd-vel nem kezelt (no-post-pd) csoportba tartozó betegeknél az elsô progresszióig eltelt idô (sárga), bevacizumab nélkül végzett post-pd kezelés (no BBP; kék) vagy bevacizumabbal végzett post-pd kezelés (BBP; szürke); (B) elsô progresszió utáni túlélés; és (C) 2 hónappal az elsô PD után a halálig eltelt idô alapján számított túlélés azon betegeknél, akiknél a (bevacizumabbal vagy anélkül végzett) post- PD kezelés az elsô PD jelentkezésétôl számított 2 hónapon belül elkezdôdött. 21

4 Grothey és mtsai 1. táblázat. Az elsô PD utáni kezelés alapján képzett betegcsoportok jellemzôi a vizsgálat kezdetekor Kezelési csoport Összes beteg No-post-PD No-BBPB BP Jellemzô (n = 1953) (n = 253) (n = 531) (n = 642) Vizsgálat kezdetekor az életkor mediánértéke (év) 63,6 65,6 63,5 61,0 Elsô progresszió idôpontjában az életkor mediánértéke (év) 63,8 66,6 64,3 61,8 Etnikai hovatartozás (%) Fehér bôrû 81,4 80,6 81,4 80,7 Fekete bôrû 11,6 13,0 11,5 12,5 Egyéb 7,0 6,4 7,1 6,9 ECOG PS kiindulási értéke (%) 0 42,9 38,7 39,9 50,2 1 42,2 44,3 46,9 36,9 > 2 7,0 10,3 4,7 5,6 Nem ismert 7,9 6,7 8,5 7,3 Átlagos albuminszint a vizsgálat kezdetekor (g/dl tartomány) Átlagérték 3,7 3,6 3,7 3,7 Tartomány 1,0 5,8 1,1 5,8 1,1 5,0 1,0 5,0 Átlagos alkalikusfoszfatáz-aktivitás a vizsgálat kezdetekor (E/l tartomány) Átlagérték 147,41 161,3 141,7 148,5 Tartomány 7,4 1547,0 7,4 962,0 10,7 1247,0 14,0 1212,0 Elsôdleges tumor helye (%) Colon 79,4 81,0 78,2 79,6 Rectum 20,4 19,0 21,8 20,1 Nem ismert 0,2 0,3 Elsô vonalbeli kemoterápia (%) FOLFOX 55,9 50,6 57,1 55,0 FOLFIRI 14,3 12,3 14,7 16,8 IFL 9,7 13,8 8,3 9,5 Bolusként adott FU 6,8 9,9 7,5 4,8 XELOX 4,8 4,3 4,0 5,9 Egyéb 8,5 9,1 8,4 8,0 Elsô vonalbeli kezelésre adott legjobb válasz (%) CR 14,4 8,3 10,5 12,3 PR 30,3 24,1 33,3 35,8 SD 33,1 37,5 37,1 30,5 PD 16,3 30,0 19,0 21,3 NA 5,9 0,0 0,0 0,0 Három aktív kemoterápiás szerrel végzett kezelés (%)* 38,4 7,1 61,2 62,6 Elsô PD után EGFR-gátlóval végzett kezelés (%) 27,8 0,0 50,9 41,0 A bevacizumab elsô vonalbeli terápiában való alkalmazásának az idôtartama (hónap) Mediánérték 5,4 4,4 5,3 6,2 Tartomány 0,03 32,9 0,03 24,4 0,03 26,5 0,03 30,5 Bevacizumab alkalmazásának teljes idôtartama (hónap) Mediánérték 6,9 4,4 5,3 12,8 Tartomány 0,03 34,7 0,03 24,4 0,03 28,1 1,05 34,7 Bevacizumab adagja (%) 5 mg/kg Q2W 95,7 90,7 7,5 mg/kg Q3W 1,7 3,6 10 mg/kg Q2W 0,7 2,3 Egyéb 1,9 3,4 Elsô progresszióig eltelt idô mediánértéke (hónap) Mediánérték 9,4 8,0 8,7 8,9 Tartomány 0,7 34,3 0,5 30,1 0,3 30,3 0,8 30,5 Az elsô vonalbeli kemoterápia idôtartamának mediánértéke (hónap) Mediánérték 5,7 4,8 6,0 6,3 Tartomány 0,03 33,6 0,4 23,7 0,3 27,1 0,5 30,5 Az összes kemoterápia (beleértve az EGFR-gátló kezelés) idôtartamának mediánértéke (hónap) Mediánérték 10,4 4,8 12,2 15,6 Tartomány 0,03 35,2 0,4 23,7 1,1 34,2 1,5 35,2 Rövidítések: PD, progresszív betegség; BBP, bevacizumab alkalmazása a progresszió után; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; FOLFOX, oxaliplatin + infúzióban adott fluorouracil/leucovorin; FOLFIRI, irinotecan + infúzióban adott fluorouracil/leucovorin; IFL, irinotecan + bolusként adott fluorouracil/leucovorin; XELOX, capecitabin/oxaliplatin; CR, teljes remisszió; PR, részleges remisszió; SD, stabil betegség; NA, nem értékelhetô; EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor; Q2W, kéthetente; Q3W, háromhetente. *Az aktív kemoterápiás szerek közé tartozott a FU (vagy capecitabin), irinotecan és oxaliplatin. A bevacizumab adagja az összes betegnél a vizsgálat kezdetekor (n = 1953) és a BBP csoportban (n = 642) a betegség progressziója után. 22 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 A bevacizumab javítja a túlélést az áttétes colorectalis carcinoma elsô progressziója után lényege, hogy kizártuk az összes olyan beteget (n = 249), akinél a post-pd kezelésre (bevacizumabbal vagy anélkül) az elsô PD után több mint 2 hónappal került sor. Ennél az elemzésnél az elsô PD utáni 2. hónap és a halál között eltelt idôt tekintettük végpontnak. Szenzitivitáselemzések A BBP és a no-bbp csoportok összehasonlítására többszörös szenzitivitáselemzést végeztünk. Ennek része volt a BBP idôfüggô kovariánsként való használata, a kezelési hely szerint stratifikált Cox-regressziós modell használata és az úgynevezett frailty Cox-modell alkalmazása, melyben a kezelési hely random hatásként szerepel. 16 Egy olyan elemzést is elvégeztünk, melynél a BBP-betegeket a hajlandósági vagy propensity pontérték (a csoportok közötti különbségeket betegszinten összesítô mérôszám) alapján 17 1:1 arányban megfeleltettük a no-bbp csoportba tartozó betegeknek. Ennek célja olyan csoportok kialakítása volt, melyek a prognosztikai faktorok tekintetében inkább hasonlítanak egymásra. Feltételeztük ugyanis, hogy a vizsgálati helytôl függôen különbségek állnak fenn a BBP esetében, amelyek befolyásolhatják az OS-t, és a kezelés különbözôsége inkább a helyi gyakorlatot jellemzô standardoknak, mintsem a betegek egyedi jellemzôinek tulajdoníthatók. Ezért egy további elemzést is elvégeztünk annak a meghatározására, hogy az adott hely esetében mekkora hajlandóság mutatkozik a BBP alkalmazására, és ennek milyen hatása van az eredményekre. Egy adott hely esetében a BBP alkalmazására vonatkozó hajlandóságot úgy határoztuk meg, hogy a vizsgálati helyen BBPvel kezelt betegek számát elosztottuk az elsô PD-ben szenvedô betegek számával. A vizsgálati helyeket ezután kvartilisenként csoportosítottuk, és a BBP-t leginkább használó kvartilisben a betegek kimenetelét a BBP-t legkevésbé használó kvartilissel vetettük össze. EREDMÉNYEK Betegek jellemzôi A BRiTE vizsgálatba 1953 beteget soroltak be 2004 februárja és 2005 júniusa között. Az utánkövetési idô mediánértéke 19,6 hónapnak adódott; január 21-ig 97 beteg (5,0%) állapotát nem tudtuk figyelemmel követni, 74 beteg (3,8%) abbahagyta a vizsgálatot, és 850-en (44%) voltak még életben. Az 1953 közül 1445 betegnél (74,0%) következett be az elsô PD, a további 508 beteg (26,0%) közül dokumentált PD nélkül még életben voltak 320-an, míg 188 beteg anélkül halt meg, hogy PD igazolódott volna (1B ábra). A dokumentált PD-ben szenvedô betegek közül 253-an (17,5%) nem részesültek post-pd kezelésben, 531-en (36,7%) tartoztak a no-bbp, míg 642-en (44,4%) a BBP csoportba (1B ábra). A post-pd csoportok esetében a betegek kiindulási jellemzôit az 1. táblázat mutatja. Ezek a BBP és a no-bbp csoportok esetében hasonlónak tûnnek, leszámítva néhány kisebb különbséget melyek közül a leginkább említésre méltó, hogy kiinduláskor az ECOG PS > 1 betegek aránya a no-bbp csoportban nagyobb volt. A többváltozós elemzések során korrekciót végeztünk a csoportok közötti különbségek szerint. Az elsô vonalbeli kezelés melletti TTP-t Kaplan Meier-görbékkel elemeztük a három post-pd kezelési csoport esetében. A 2A ábra azt mutatja, hogy a no-bbp és a BBP csoportok esetében az elsô vonalbeli kezelés melletti TTP mediánértékei hasonlónak bizonyultak (8,7 hónap vs 8,9 hónap). A bevacizumab-használat jellemzôi Az elsô vonalbeli bevacizumab-terápia idôtartamának mediánértéke a BBP és no-bbp csoportokban nagyjából azonos volt; azonban, ahogy az várható is volt, az összes bevacizumab-expozíció medián idôtartama a BBP csoportban lényegesen hosszabb volt (1. táblázat). A BBP csoport 642 betege közül 444-en (69,2%) vagy folyamatosan kaptak elsô vonalbeli kezelésként, majd az elsô PD után is bevacizumabot (n = 312), vagy az elsô PD elôtt abbahagyták náluk a bevacizumabot, majd annak adását az elsô PD-t követôen 1 hónapon belül újrakezdték (n = 132; Függelék A1 ábra, melyet csak az internetes változat tartalmaz). A fennmaradó 198 betegnél (30,8%) a bevacizumab alkalmazását az elsô PD elôtt (n = 159) vagy annak idôpontjában (n = 43) hagyták abba, és az elsô PD után csak több mint 1 hónappal kezdték el újra adni. A BBP csoportból csupán 71 betegnél indították az elsô PD után több mint 4 hónappal a bevacizumab ismételt alkalmazását. Az elemzés során az alternatív módon definiált BBP-t használtuk, ami kizárja azokat a betegeket, akiknél az elsô PD-tôl a bevacizumab újrakezdéséig eltelt idô hossza meghaladta a 2 hónapot. Túlélési eredmények A teljes BRiTE csoport esetében az OS mediánértéke 25,1 hónap volt (95% CI, 23,4 27,5 hónap). Az egyváltozós elemzések azt mutatták, hogy az OS hosszabb, ha a vizsgálat kezdetén jobb az ECOG PS érték, magas az albuminszint, kisebb az alkalikus foszfatáz koncentrációja, a tumor elsôdlegesen a rectumot érinti, a beteget három aktív kemoterápiás szerrel kezelték, a TTP az elsô vonalbeli kezelés mellett hosszabb, az elsô vonalbeli terápiára teljes vagy részleges remisszió jelentkezik, vagy a betegnél bármely post-pd kezelés végzésére került sor (2. táblázat). Az OS mediánértéke a BBP csoportban a no-bbp csoporthoz képest nagyobb volt (2. táblázat). Az SBP a BBP-csoportban hosszabbnak adódott (2B ábra). Post-PD kezelésben nem részesült betegeknél az OS és az SBP mediánértéke annak ellenére rövidebbnek bizonyult, hogy az elsô vonalbeli kezelés mellett a TTP esetében nem mutatkozott különbség. A késve kezelt betegekkel kapcsolatosan a túlélést érintô potenciális torzítás kiküszöbölése érdekében kizártuk azokat a betegeket, akiknél a (bevacizumabbal vagy anélkül végzett) post-pd terápiára az elsô PD után több mint 2 hónappal került sor (n = 249). Emiatt végül 447 beteg maradt a no-bbp és 477 a BBP csoportban. Az elsô PD utáni 2. hónap és a ha- 23

6 Grothey és mtsai Alcsoport Kockázati arány 95% CI Életkor a betegség progressziójának idôpontjában < 65 év 0,47 0,37 0,60 65 év 0,51 0,40 0,65 Etnikai hovatartozás Fehér bôrû 0,51 0,42 0,62 Fekete bôrû 0,32 0,18 0,57 Egyéb 0,48 0,21 1,08 ECOG PS kiindulási értéke 0 0,53 0,40 0,71 1 0,45 0,35 0,59 2 0,37 0,18 0,76 Elsôdleges tumor helye Colon 0,49 0,40 0,59 Rectum 0,49 0,32 0,75 Elsô vonalbeli kemoterápiás protokoll FOLFOX 0,47 0,37 0,59 FOLFIRI 0,38 0,24 0,59 Egyéb 0,62 0,46 0,85 EGFR-gátló kezelés Nem történt 0,52 0,41 0,66 Történt 0,42 0,32 0,54 A beteg mindhárom aktív kemoterápiás szert kapta Igen 0,51 0,39 0,68 Nem 0,42 0,33 0,52 Elsô progresszióig eltelt idô < 6 hónap 0,48 0,37 0,62 6 hónap 0,52 0,41 0,65 Az elsô vonalbeli kezelésre adott legjobb terápiás válasz CR/PR 0,44 0,33 0,59 SD/PD 0,50 0,41 0,63 Összes beteg 0,49 0,41 0,58 0 0, ábra. Forest Plot diagram: a többváltozós (azaz korrigált) progresszió utáni túlélési (SBP) kockázati arányok a progressziót követôen bevacizumabbal kezelt (BBP) és no-bbp csoport összehasonlítása alapján, a kezelés elôtti és utáni faktorok szerint képzett alcsoportokban. Az egyes négyzetek relatív mérete a betegek számát mutatja, a nagyobb négyzetek nagyobb betegszámot jeleznek. A fekete vonal a 95%-os megbízhatósági tartománynak felel meg. Az egynél kisebb kockázati arányok (szaggatott vonal) hosszabb medián SBP-nek felelnek meg a BBP csoportban, mint a no- BBP csoportban. PD, progresszív betegség; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FOLFOX, infúzióban adott fluorouracil, leucovorin és oxaliplatin; FOLFIRI, fluorouracil, leucovorin és irinotecan; EGFR, epidermalis növekedésifaktor-receptor; CT, kemoterápia; CR, teljes remisszió; PR, részleges remisszió; SD, stabil betegség. lál bekövetkezte között eltelt idô elemzésekor a PD jelentkezése utáni 2 hónapon belül elkezdett post-pd terápiával összefüggésben hasonló mértékben hosszabbodott meg a túlélés (2C ábra). Ezen túlmenôen a BBP csoportban inkább javult a túlélés, mint a no-bbp csoportban akkor, ha a terápiát mindkét csoportban a PD-t követô 2 hónapon belül kezdték el (2C ábra). A PD-t követô 2 hónapon belül elkezdett BBP mellett a SBP mediánértéke 16,8 hónapnak adódik (95% CI, 14,7 19,6 hónap), míg a PD utáni 2 hónap alatt a kemoterápiát bevacizumab nélkül elkezdô betegek esetében ez az érték 9,2 hónap (95% CI, 8,3 11,2 hónap) volt (2C ábra). Többváltozós elemzések A többváltozós elemzések során a kezdeti ECOG PS érték, a kezdeti albuminszintek és alkalikusfoszfatáz-értékek, az elsôdleges daganat helye (melyet a vizsgálat kezdetekor határoztak meg), az elsô vonalbeli TTP, az elsô vonalbeli kezelésre adott legjobb válasz és a post-pd kezelés szignifikánsan és más faktoroktól függetlenül kapcsolatban állt az SBP-vel (2. táblázat). Amikor az elemzést egyéb fontos prognosztikai faktorokra korrigálva végeztük el, a BBP SBP-re gyakorolt hatása a no-bbp csoporthoz képest statisztikailag szignifikánsnak mutatkozott (HR 0,49; 95% CI, 0,41 0,58; p < 0,001). A többváltozós (azaz korrigált) kockázati arányok a BBP és a no-bbp csoportok esetében a kezelés elôtti és a kezelés utáni változók alapján stratifikált összes betegalcsoport vonatkozásában állandónak bizonyultak (3. ábra). Szenzitivitáselemzések Több érzékenységi elemzést végeztünk annak a meghatározására, hogy mekkora szerepet játszik a BBP túlélésre gyakorolt hatásában az a tény, hogy a bevacizumab és a kemoterápia alkalmazása helyenként változó. Az egyes kezelési fázisok során a bevacizumab-kezelés jellemzôi alapján a BBP különbözô klasszifikációit alkottuk meg. A no-bbp csoportba tartozó betegekhez képest (n = 531), a BBP csoportból (n = 642) azoknál a betegeknél, akik az elsô vonalbeli kezeléstôl a post-pd idôszakig folyamatosan kaptak bevacizumabot (n = 312), szignifikánsan hosszabb volt az SBP (korrigált HR 0,51; 95% CI, 0,42 0,62). Miután kizártuk azokat a betegeket, akiknél a post-pd kezelésre az elsô PD után több mint 2 hónappal került sor, a BBP csoportban a no-bbp csoporthoz képest a HR 0,51 (95% CI, 0,42 0,63) lett. Egy elemzés úgy definiálta a BBP-t, mint az a post-pd kezelés, melynek során bármikor sor kerülhet a bevacizumab-kezelésre (azaz azok a betegek is szerepeltek, akiknél az elsô PD utáni 28 napon belül abbahagyták a bevacizumab-terápiát); eszerint a BBP és no-bbp összehasonlításakor a HR 0,53-nak adódott (95% CI, 0,45 0,63). 24 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 A bevacizumab javítja a túlélést az áttétes colorectalis carcinoma elsô progressziója után 2. táblázat. Az OS mediánértéke a kezelés elôtti és utáni változók alapján, valamint a változók SBP-re kifejtett hatásának többváltozós elemzése Értékelés idôpontja Többváltozós elemzés OS SBP Változó* Mediánérték 95% CI Mediánérték 95% CI HR 95% CI p-érték Életkor az elsô progresszió idôpontjában (10 évenként) 1,04 0,97 1,10 0,284 Etnikai hovatartozás Fehér bôrû (n = 1152) 22,9 21,4 25,1 11,6 10,4 13,0 1,0 (referencia) Fekete bôrû (n = 178) 24,2 20,7 31,3 13,7 12,0 15,8 0,88 0,70 1,11 0,268 Egyéb (n = 96) 27,5 20,3 NA 13,2 10,0 NA 0,77 0,57 1,05 0,103 ECOG PS kiindulási értéke 0 (n = 632) 29,5 27,2 NA 16,5 15,0 19,2 1,0 (referencia) 1 (n = 598) 19,9 17,8 21,6 9,6 8,4 11,1 1,30 1,10 1,53 0,002 > 2 (n = 87) 12,8 10,9 16,3 6,2 3,9 8,5 1,60 1,21 2,12 0,001 Albuminszint a vizsgálat kezdetekor (/0,1 g/l) 0,73 0,64 0,82 < 0,001 Alkalikusfoszfatáz-aktivitás a vizsgálat kezdetekor (/100 E/l) 1,18 1,13 1,23 < 0,001 Elsôdleges tumor helye (%) Colon (n = 1131) 21,9 20,4 24,1 11,3 10,2 12,6 1,0 (referencia) Rectum (n = 293) 29,2 26,2 NA 17,5 12,8 22,1 0,79 0,65 0,97 0,020 EGFR-gátló kezelés Nem történt (n = 884) 22,4 19,9 26,6 11,0 9,0 13,0 1,0 (referencia) Történt (n = 542) 24,8 22,2 27,0 13,4 12,1 15,7 0,97 0,81 1,16 0,738 Három aktív kemoterápiás szerrel végzett kezelés Nem történt (n = 681) 20,2 17,5 22,6 8,7 7,5 11,1 1,0 (referencia) Történt (n = 745) 26,6 24,7 28,4 14,4 12,7 15,9 0,94 0,78 1,14 0,539 Elsô progresszióig eltelt idô (/hónap) 0,91 0,89 0,93 < 0,001 Elsô vonalbeli kezelésre adott legjobb válasz CR (n = 156) NA 29,2 NA NA 17,8 NA 1,0 (referencia) PR (n = 468) 27,2 24,7 33,2 14,0 11,6 15,9 1,64 1,15 2,35 0,007 SD (n = 488) 22,9 20,2 25,2 12,0 10,0 13,4 1,64 1,15 2,35 0,007 PD (n = 314) 11,6 10,3 13,0 7,5 6,3 9,0 1,33 0,89 1,99 0,158 Elsô progresszió utáni kezelés No-BBP (n = 531) 19,9 18,0 22,0 9,5 8,4 11,2 1,0 (referencia) BBP (n = 642) 31,8 27,9 NA 19,2 16,8 20,7 0,49 0,41 0,58 < 0,001 Progresszió utáni kezelés nem történt (n = 253) 12,6 10,6 15,7 3,6 2,7 4,3 2,05 1,64 2,56 < 0,001 FIGYELEM. Az elsô vonalbeli kezelésként alkalmazott kemoterápiás protokoll is szerepel a modellben. Rövidítések: OS, teljes túlélés; SBP, elsô progresszió utáni túlélés; HR, kockázati arány; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group performance status; EGFR, epidermális növekedésifaktor-receptor; CR, teljes remisszió; PR, részleges remisszió; SD, stabil betegség; PD, progresszív betegség; BBP, bevacizumab alkalmazása a progresszió után. *A mintaszám (n) azokra a betegekre vonatkozik, akiknél a betegségre adott választ a kutatást irányító orvos határozta meg. Ezt a többváltozós modell tartalmazza. A nem korrigált teljes túlélés mediánértéke és az elsô progresszió utáni túlélés azon betegeknél, akiknél a betegség progresszióját a kutatást irányító orvos határozta meg. Az elsô progressziót követô túlélés esetében a többváltozós elemzésre csak azon betegeknél került sor, akiknél a betegségre adott választ a kutatást irányító orvos határozta meg. A nem ismert PS pontérték (n = 109) a modellben külön szinten szerepelt. A cetuximabot és/vagy egyéb epidermális növekedésifaktor-receptor elleni antitesteket is beleértve. Az aktív kemoterápiás szerek közé az FU (vagy capecitabin), az irinotecan és az oxaliplatin tartozott. Az összes szenzitivitáselemzés kapcsán a BBP és a no-bbp csoportok közötti túlélési idôk összehasonlításakor a HRértékek 0,46 és 0,53 között változtak (az adatokat nem tesszük közzé). A vizsgálati hely BBP alkalmazásával kapcsolatos gyakorlata A BBP csoporton belül a vizsgálati hely BBP alkalmazására vonatkozó hajlandósága alapján is végeztünk egy elemzést annak a vizsgálatára, hogy a BBP csoportban mennyire egyértelmû az OS meghosszabbodása, illetve meghatározzuk a nem vizsgált beteg- és vizsgálatihely-specifikus változók potenciális hatását. A BBP-t nagy arányban alkalmazó vizsgálati helyeken kezelt betegeknél (legmagasabb kvartilis; n = 49 hely; 210 beteg) a BBP-t csekély arányban alkalmazó vizsgálati helyeken kezelt betegekhez (legalacsonyabb kvartilis; n = 59 hely; 240 beteg) képest hosszabb volt az OS mediánértéke (27,7 hónap vs 22,0 hónap) és az SBP mediánértéke (18,4 hónap vs 12,3 hónap). A vizsgálat kezdetekor a BBP-t nagy, illetve kis arányban alkalmazó helyeken a betegek jellemzôi hasonlónak bizonyultak (az adatokat nem tesszük közzé), azzal a kivétellel, hogy a BBP-t gyakran alkalmazó helyeken a betegek nagyobb arányánál volt az ECOG PS értéke 0 (43% vs 34%). Miután egy többváltozós elemzés során a 2. táblázatban felsorolt kezelés elôtti és utáni változókra korrigáltuk az eredményeket, a BBP-t nagy arányban alkalmazó vizsgála- 25

8 Grothey és mtsai 3. táblázat. A bevacizumabnak tulajdonított mellékhatások elôfordulási gyakorisága az elsô progresszió utáni kezelés alapján alkotott BRiTE betegcsoportokban Kezelési csoport Összes beteg No-post-PD No-BBP BBP Mellékhatás (n = 1953) (n = 253) (n = 531) (n = 642) Újonnan fellépô vagy súlyosbodó HTN (gyógyszeres kezelést igényelt) (%)* 19,4 19,0 19,2 24,6 ATE (%) Összes 1,8 2,0 1,3 1,2 Elsô PD elôtt 1,4 2,0 1,1 0,3 Elsô PD után 0,4 0,0 0,2 0,9 Vérzéses esemény (3 4. stádium) (%) Összes 2,4 2,4 2,1 1,9 Elsô PD elôtt 1,8 1,6 1,9 0,6 Elsô PD után 0,5 0,8 0,2 0,9 GI perforáció (%) Összes 1,8 2,4 1,5 1,6 Elsô PD elôtt 1,4 2,0 1,1 0,8 Elsô PD után 0,5 0,8 0,4 0,6 Rövidítések: PD, progresszív betegség; BBP, bevacizumab alkalmazása a progresszió után; HTN, magas vérnyomás; ATE, artériás thromboemboliás esemény. *A fellépésre vonatkozó dátumot nem rögzítették, ezért nem lehet a PD elôtti vagy utáni jelentkezés alapján osztályozni. A PD elôtti vagy utáni mellékhatások összesített százalékos aránya nem feltétlenül felel meg az összes eseménynek; a mellékhatás fellépésének dátuma hiányozhatott, vagy a beteget a progresszió elôtti és utáni idôszakhoz is be lehetett sorolni, ha egynél több mellékhatás fordult elô nála. Egy beteget minden esetben csak egyszer vettünk figyelembe a százalékszámítás során. ti helyeken kezelt betegeknél (legmagasabb kvartilis) kifejezetten nagyobb volt az SBP (HR 0,63; 95% CI, 0,48 0,83; p = 0,001), mint a BBP-t kevésbé alkalmazó vizsgálati helyeken kezelt betegeknél (legalacsonyabb kvartilis). Annak a megállapítására, hogy a BBP-t nagy arányban alkalmazó vizsgálati helyeken megfigyelt hosszabb túlélés valóban a BBP alkalmazásának vagy az e vizsgálati helyeken megnyilvánuló, nem vizsgált hatásnak az eredménye-e, egy olyan többváltozós elemzésre került sor, melynek része volt a vizsgálati helyen a BBP alkalmazására vonatkozó gyakorlat és az adott beteg BBP-vel való kezelése. Miután az elemzést az adott beteg esetében a BBP alkalmazására korrigáltuk, a vizsgálati helyen a BBP alkalmazására vonatkozó gyakorlat már nem mutatott szignifikáns összefüggést a túlélés növekedésével (a BBP-t nagy vs kis arányban alkalmazó helyek összehasonlításakor a HR 1,25; 95% CI, 0,92 1,67), ami azt jelzi, hogy a BBP-t gyakran alkalmazó helyeken a BBP-nek az adott betegnél történô alkalmazása volt a felelôs a jobb eredményekért, nem pedig a vizsgálati helytôl függô más tényezô. Miután a vizsgálati helyen a BBP alkalmazási gyakorlatát figyelembe vettük, az egyedi BBP-kezeléshez társuló korrigált HR 0,46 (95% CI, 0,38 0,55), ami azt jelzi, hogy a BBP-vel kezelt betegeknél javult a prognózis, függetlenül attól a helytôl, ahol a kezelést kapták. Biztonságosság A bevacizumabhoz társuló, a BRiTE vizsgálatban leírt mellékhatások, így az artériás thromboemboliás események, a 3. és 4. súlyosságú vérzéses események és a GI perforáció incidenciája a no-post-pd, a no-bbp, és BBP kezelési csoportokban hasonló volt (3. táblázat). Az újonnan fellépô vagy súlyosbodó magas vérnyomás elôfordulása a BBP csoportban gyakoribb volt, mint a no-bbp csoportban vagy a teljes BRiTE populációban (19,2% vs 24,6%). Ez a BBP csoportban a hosszabb bevacizumab-expozíció alapján várható is volt. MEGBESZÉLÉS Az utóbbi évtizedben, döntôen az új aktív terápiás szereknek köszönhetôen az mcrc-ben szenvedô betegek túlélése fokozatosan javult. Bár a korábbi vizsgálatok hangsúlyozták, hogy a túlélés annak függvénye, hogy a beteg megkapja-e az összes rendelkezésre álló aktív citotoxikus szert, illetve a bevacizumab elsô vagy a második vonalbeli kemoterápiába való beépítése megnöveli a túlélést, továbbra sem egyértelmû e szerek optimális alkalmazása és adásuk sorrendje. 13,18,19 Eddig egyetlen RCT során sem értékelték annak hatását, ha az mcrc bevacizumab-terápiáját a tumorprogressziót követôen is folytatják, továbbá nem vizsgálták, klinikailag elônyös-e a tartós VEGF-szuppresszió. A PD általában gyógyszerrezisztenciát tükröz, ami miatt a terápiás protokollt meg kell változtatni. A citotoxikus gyógyszerekkel szembeni elsôdleges vagy másodlagos rezisztenciát kiváltó mechanizmus általában a carcinomát kísérô genetikai instabilitás eredménye, melynek eredményeként a mutáns sejtek érzéketlenné válnak a kemoterápiás szerekre. Ezzel szemben a genetikailag stabil célpontra ható (azaz a VEGFnek a vaszkuláris endothelialis sejtekre kifejtett hatását célzó) biológiai szerekkel (pl. bevacizumab) szembeni rezisztenciamechanizmusok nem ismertek. A citotoxikus protokollra re- 26 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 A bevacizumab javítja a túlélést az áttétes colorectalis carcinoma elsô progressziója után zisztens daganatsejtek megjelenése nem jelenti szükségszerûen azt, hogy a betegség részlegesen vagy teljesen függetlenné válik a VEGF-mediált endothelialis sejt mitogenezistól és túléléstôl. Az egyik hipotézis szerint a VEGF tartós szuppressziója és a mellette alkalmazott szekunder és tercier citotoxikus protokollok tartósan kedvezô klinikai hatást fejthetnek ki. A BRiTE alapján végzett BBP túlélési vizsgálatok eredményei megerôsítik e feltételezést. A többváltozós elemzésre azért került sor, mert megfigyeltük, hogy az OS mediánértéke 25 hónap, ami tekintve, hogy e betegpopuláció az RCT-kben részt vevô csoporthoz képest kevésbé szelektált (azaz nagyobb arányban szerepeltek benne idôsek és rossz prognosztikai jellemzôket mutató betegek) a vártnál hosszabb, annak ellenére, hogy az elsô vonalbeli PFS alkalmazására a korábbi RCT-khez hasonló módon került sor. Ahogyan az várható volt, az igazoltan prognosztikai értékkel rendelkezô, a kiindulási és kezelés utáni állapotra jellemzô változók (pl. az elsô vonalbeli TTP és az elsô vonalbeli terápiára adott válasz) szignifikáns mértékben meghatározták a PD utáni túlélést. 13 Elemzésünk új eredménye, hogy a BBP és a túlélés között szignifikáns és más tényezôktôl független kapcsolat áll fenn. Bár ezzel a típusú elemzéssel nem lehet megbecsülni, hogy a BBP révén abszolút értékben mennyivel nô a túlélés, a BBP és a no-bbp csoportok közötti SBP esetében a HR (melynek értéke az egyéb változókra való korrekció után 0,49) figyelemre méltó kedvezô hatásra utal a túlélés esetében. Az összes többi OCS-hez hasonlóan elemzésünknek is vannak korlátai, melyek hátterében döntôen az áll, hogy a betegek nem véletlenszerûen kerültek az összehasonlított kezelési csoportokba. Ezért többváltozós elemzéseket alkalmaztunk annak érdekében, hogy lehetôség szerint a potenciális zavaró tényezôkre korrigáljuk az eredményeket. A BBP túlélésre gyakorolt hatása függetlennek bizonyult a korábban leírt kezelés elôtti és utáni prognosztikai tényezôktôl és egyéb, jelenleg még nem ismert jelentôségû változóktól (például az epidermális növekedési faktor receptort gátló szerektôl). Bár az ECOG PS, a szérum-albumin- és alkalikusfoszfatáz-értékekre vonatkozó adatokat csak a vizsgálat kezdetekor gyûjtöttük és a PD idôpontjában nem aktualizáltuk, e változók az elemzések során szignifikáns mértékben összefüggtek az SBP-vel. Fennáll a lehetôsége annak, hogy a prognosztikai faktorok meghatározásának idôpontja vagy az adatgyûjtés során esetlegesen elkövetett hiba befolyásolhatja az eredményeket. Ezért többszörös érzékenységi elemzésekre is sor került, melyek eredményei egységesen alátámasztották, hogy ebben a vizsgálatban kapcsolat mutatkozik a BBP és a túlélés között. A vizsgálati helytôl függô, de nem mért változók hatásának kizárása érdekében elemeztük, milyen gyakran szoktak az adott vizsgálati helyen BBP-t alkalmazni. Ennek kapcsán is erôs és szignifikáns összefüggést állapítottunk meg a BBP használata és a túlélés között. A kutatás további lehetséges gyengéje, hogy a bevacizumab és a kemoterápia esetében nem gyûjtöttük a valódi adagolási napokra vonatkozó adatokat, emiatt elôfordulhatott, hogy a BBP alapján a betegek tévesen kerültek besorolásra. A téves klasszifikáció eredményeként azonban valószínûleg inkább hasonló csoportok alakultak volna ki, és e torzítás inkább a no-bbp csoport eredményeit javította volna. Végül, mivel a tovább életben maradt betegeknél nagyobb volt a BBP kezelés aránya, az eredmények befolyásolhatták a megfigyelt összefüggést annál a kevés betegeknél, akik a post-pd kezelés során késôbb kaptak bevacizumabot. Az összes ilyen potenciális zavaró tényezôt figyelembe vevô elemzést elvégeztük, és a megfigyelt összefüggés esetében csak minimális hatást észleltünk. A BBP-vel kezelt betegeknél problémákat vet fel a tartós bevacizumab-expozíció hatása. A BRiTE tanulmány során elemzett biztonságossági kimenetel alapján azonban a no- BBP csoporthoz képest nem nôtt a BBP csoportban jelentett súlyos mellékhatások száma. A BBP alkalmazásával kapcsolatos biztonságosságkimenetelek jelentését befolyásolhatta, hogy a betegek nem véletlenszerûen kerültek a kezelési csoportokba (ami arra utal, hogy a BBP és no-bbp csoportok a bevacizumab adásával járó események kockázatának tekintetében nem voltak összehasonlíthatók), illetve csak bizonyos típusú eseményeket rögzítettek (azaz csak a bevacizumab adásával kapcsolatosnak feltételezett bármely súlyos mellékhatásokat, köztük a GI perforációt, az artériás thromboemboliás eseményeket, a vérzést és a magas vérnyomást). A hipertónia BBP csoportban regisztrált nagyobb kumulatív incidenciája nem meglepô, mivel a bevacizumab adásával kapcsolatos magas vérnyomás kialakulásának kockázata idôvel állandónak tûnik, 20 és a BBP csoport esetében lényegesen hosszabb volt a bevacizumab-expozíció. Ezek az elsô olyan adatok, melyek arról számolnak be, hogy a túlélés tekintetében kedvezô hatása van annak, ha a PD után is folytatják a bevacizumab adását azoknál a betegeknél, akik bevacizumab-tartalmú elsô vonalbeli terápiában részesültek. A BRiTE vizsgálatban a PD betegek 44%-ánál alkalmazott BBP esetleg megmagyarázhatja, hogy a vizsgálati populációban miért hosszabb a vártnál az OS mediánértéke, egyben jelzi, hogy a hagyományos módon definiált tumorprogresszió nem feltétlenül utal a bevacizumab klinikai elônyeinek megszûnésére. Ezek az eredmények alátámasztják azt a feltételezést, mely szerint a VEGF útvonal tartós gátlásának fontos szerepe lehet abban, hogy mcrc-ben a bevacizumab kedvezô klinikai hatásai maximálisan jelentkezzenek. A jelenleg zajló III. fázisú klinikai vizsgálatok (pl. SWOG S0600) segíteni fognak abban, hogy ilyen esetekben is körvonalazni lehessen a bevacizumab-terápia optimális idôtartamát. NYILATKOZAT Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további 27

10 Grothey és mtsai részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: Mary M. Sugrue, Genentech (C); David M. Purdie, Genentech (C); Wei Dong, Genentech (C); Eric Hedrick, Genentech (C) Szaktanácsadó: Axel Grothey, Genentech (C), Sanofi-aventis (C), Bristol- Myers Squibb Co (C); Daniel Sargent, Genentech (C), Roche (C), Sanofi-aventis (C); Mark Kozloff, Genentech (U), Pfizer Inc (U) Részvényes: Mary M. Sugrue, Genentech; David M. Purdie, Genentech; Wei Dong, Genentech; Eric Hedrick, Genentech Díjazás: Axel Grothey, Genentech, Sanofi-aventis, Bristol-Myers Squibb Co; Daniel Sargent, Genentech, Roche, Sanofi-aventis; Mark Kozloff, Genentech, Pfizer, Sanofi-aventis Kutatási támogatás: Axel Grothey, Genentech, Sanofi-aventis, Bristol-Myers Squibb Co Szakvélemény: N/A Egyéb: N/A A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Axel Grothey, Mary M. Sugrue, Wei Dong, Eric Hedrick, Mark Kozloff A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Mary M. Sugrue, Mark Kozloff Adatgyûjtés és -rendszerezés: Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie Adatelemzés és az eredmények értékelése: Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie, Wei Dong, Daniel Sargent, Eric Hedrick, Mark Kozloff A kéziratot elkészítette: Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie, Wei Dong, Daniel Sargent, Eric Hedrick, Mark Kozloff A kézirat végsô jóváhagyása: Axel Grothey, Mary M. Sugrue, David M. Purdie, Wei Dong, Daniel Sargent, Eric Hedrick, Mark Kozloff HIVATKOZÁSOK 1. Presta LG, Chen H, O Connor SJ, et al: Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. Cancer Res 57: , Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al: Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 350: , Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, et al: Combined analysis of efficacy: The addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 23: , Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al: Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: Results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 25: , Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al: Safety and efficacy of oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mcrc): Final analysis of the TREE Study. J Clin Oncol 24:148S, 2006 (suppl; abstr 3510) 6. Klement G, Baruchel S, Rak J, et al: Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 105:R15-R24, Klement G, Huang P, Mayer B, et al: Differences in therapeutic indexes of combination metronomic chemotherapy and an anti-vegfr-2 antibody in multidrug-resistant human breast cancer xenografts. Clin Cancer Res 8: , Grothey A, Sugrue M, Hedrick E, et al: Association between exposure to bevacizumab (BV) beyond first progression (BBP) and overall survival (OS) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): Results from a large observational study (BRiTE). J Clin Oncol 25:172s, 2007 (suupl; abstr 4036) 9. Kozloff M, Hainsworth J, Badarinath S, et al: Efficacy of bevacizumab plus chemotherapy as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer: Updated results from a large observational registry in the US (BRiTE). J Clin Oncol 24:155s, 2006 (suppl; abstr 3537) 10. Hedrick E, Kozloff M, Hainsworth J, et al: Safety of bevacizumab plus chemotherapy as firstline treatment of patients with metastatic colorectal cancer: Updated results from a large observational registry in the US (BRiTE). J Clin Oncol 24:155s, 2006 (suppl; abstr 3536) 11. Sugrue M, Kozloff M, Hainsworth J, et al: Risk factors for gastrointestinal perforations in patients with metastatic colorectal cancer receiving bevacizumab plus chemotherapy. J Clin Oncol 24:154s, 2006 (suppl; abstr 3535) 12. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al: Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 23: , Hurwitz H, Kabbinavar F: Bevacizumab combined with standard fluoropyrimidine-based chemotherapy regimens to treat colorectal cancer. Oncology 69:17-24, 2005 (suppl 3) 14. De Gramont A, Cervantes A, Andre T, et al: OPTIMOX study: FOLFOX 7/LV5FU2 compared to FOLFOX 4 in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 22:251s,2004 (suppl; abstr 3525) 15. Rothman KJ, Greenland SG: Modern Epidemiology (ed 2). Philadelphia, PA, Lippincott, Williams, & Wilkins, Localio AR, Berlin JA, Ten Have TR, et al: Adjustments for center in multicenter studies: An overview. Ann Intern Med 135: , D Agostino RB Jr: Propensity score methods for bias reduction in the comparison of a treatment to a non-randomized control group. Stat Med 17: , Grothey A, Sargent D, Goldberg RM, et al: Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracilleucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment. J Clin Oncol 22: , Grothey A, Sargent D: Overall survival of patients with advanced colorectal cancer correlates with availability of fluorouracil, irinotecan, and oxaliplatin regardless of whether doublet or single-agent therapy is used first line. J Clin Oncol 23: , Lowery M, Power D, Behbehani A, et al: Hypertension is a significant adverse effect of bevacizumab treatment. J Clin Oncol 25:622s, 2007 (suppl; abstr 14134) Köszönetnyilvánítás A köszönetnyilvánítás a cikk teljes szövegû változatában található, amely online a honlapon érhetô el. A PDF verzió nem tartalmazza (Adobe Reader ). Függelék A függelék a cikk teljes szövegû változatában található, amely online a honlapon érhetô el. A PDF verzió nem tartalmazza (Adobe Reader ). 28 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY