ÖSSZEFOGLALÁS BEVEZETÉS

Átírás

1 5. ÉVFOLYAM, 4. SZÁM AUGUSZTUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Az oxaliplatin fluorouracil leucovorin alkotta adjuváns kezelés javítja a II., illetve III. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek teljes túlélését: MOSAIC vizsgálat Thierry André, Corrado Boni, Matilde Navarro, Josep Tabernero, Tamas Hickish, Clare Topham, Andrea Bonetti, Philip Clingan, John Bridgewater, Fernando Rivera és Aimery de Gramont Ho^pital Pitié-Salpe^trière; Université Paris 06; Groupe Cooperateur Multidisciplinaire en Oncologie (GERCOR) Oncology Multidisciplinary Group; Ho^pital Saint-Antoine and L Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Párizs, Franciaország; Arcispedale Santa Maria Nuova, Reggio Emilia; Ospedale Mater Salutis, Legnago, Olaszország; Institut Català d Oncologia, l Hospitalet de Llobregat, Llobregat; Valle d Hebron University Hospital, Barcelona; Hospital Marqués de Valdecilla, Santander, Spanyolország; Dorset Cancer Centre, Royal Bournemouth Hospital, Bournemouth; Royal Surrey County Hospital, Guildford, Surrey; North Middlesex Hospital, London, Egyesült Királyság; és Southern Medical Day Care Centre, Wollongong, Ausztrália. Közlésre benyújtva: október 22-én; elfogadva: február 10-én; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, május 18-án jelent meg a honlapon. A közlemény a Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer (MOSAIC) vizsgálatban részt vevô kutatók nevében íródott. A közlemény elkészítéséhez a sanofi-aventis nyújtott anyagi támogatást. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. A klinikai vizsgálatok gyûjtôlinkje a JCO.org internetes oldalon található meg. Levelezési cím: Aimery de Gramont, MD, Ho^pital Saint Antoine, 184 rue du Faubourg Saint Antoine, Paris 75012, France; aimery.de-gramont@sat.aphp.fr American Society of Clinical Oncology X/09/2799-1/$20.00 DOI: /JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A II III. stádiumú vastagbélrák kuratív célú reszekcióját követôen bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil és leucovorin (LV5FU2) + oxaliplatin (FOLFOX4) kombinációjával kezelt betegek hároméves betegségmentes túlélése szignifikánsan javult. E közleményben a vizsgálat végsô eredményeit, köztük a hatéves teljes túlélést és a naprakész adatokon alapuló ötéves betegségmentes túlélést mutatjuk be. Betegek és módszerek A véletlen besorolás alapján összesen 2246 beteget kezeltünk LV5FU2 vagy FOLFOX4 kombinációval 6 hónapon át. Az elsôdleges végpontot a betegségmentes túlélés képezte. Másodlagos végpontokként a teljes túlélést és a kezelés biztonságosságát vizsgáltuk. Eredmények Az ötéves betegségmentes túlélési arány a FOLFOX4 ágán 73,3%, az LV5FU2 alkalmazása mellett pedig 67,4% volt (kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,80; 95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 8 0,93; p = 0,003). A hatéves teljes túlélési arány a FOLFOX4 kombinációval kezelt vizsgálati alanyok körében 78,5%-nak, az LV5FU2-ágon 76,0%-nak bizonyult (HR = 0,84; 95% CI, 1 1,00; p = 0,046); ezen belül a III. stádiumú vastagbélrák miatt kezelt betegek hatéves teljes túlélési aránya 72,9%, illetve 68,7% volt a két kezelési ágon (HR = 0,80; 95% CI, 5 0,97; p = 0,023). A II. stádiumú betegségben szenvedôk teljes túlélése terén nem mutattunk ki különbséget a két kezelési csoportban. A szekunder, nem colorectalis lokalizációjú daganatok incidenciája 5,5%-nak adódott a FOLFOX4 és 6,1%-nak az LV5FU2 kombinációval kezelt ágon. Az oxaliplatinnal kezelt résztvevôk körében 12 hónappal a terápia befejezése után 1,3%, 48 hónap elteltével % volt a 3. súlyosságú perifériás szenzoros neuropathia elôfordulási gyakorisága. Következtetések A II III. stádiumú vastagbélrák adjuváns kezelését szolgáló LV5FU2 kombináció oxaliplatinnal történô kiegészítése szignifikánsan javította a betegek ötéves betegségmentes túlélését és a hatéves teljes túlélést. A III. stádiumú betegség mûtéti kezelését követôen érdemes megfontolni e gyógyszer-kombináció alkalmazását. J Clin Oncol American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A nyugati országokban a colorectalis rák a második helyen áll a daganatos halálokok sorában. 1 Világviszonylatban mintegy 1 millió új vastagbél- és végbélrákos megbetegedésre derült fény 2002-ben. A colorectalis rák okozta halálesetek évenkénti száma hozzávetôlegesen fele az éves incidenciának. 2 A fluorouracil (FU) alapú adjuváns kemoterápia igazoltan csökkenti a kiújulási gyakoriságot és meghosszabbítja a III. stádiumú colorectalis carcinomában szenvedô betegek túlélését, a II. stádiumról azonban nem mondható el ugyanez. 195

2 André és mtsai A besorolásnak megfelelôen kezelt (n = 1107) FOLFOX4 (n = 1123) Nem kezelt (n = 13) Kezelt betegek (biztonságossági populáció) (n = 1108) Véletlen besorolásra került betegek (beválasztás szerinti populáció, n = 2246) (B) Az LV5FU2-ág egy betege oxaliplatint is kapott (A) A FOLFOX4-ág 3 betege csak FU-t kapott Nem kezelt (n = 14) LV5FU2 (n = 1123) A besorolásnak megfelelôen kezelt (n = 1108) Kezelt betegek (biztonságossági populáció) (n = 1111) 1. ábra. CONSORT-diagram: a vizsgált betegek besorolása és kezelése. (A) Három beteg a véletlen besorolás alapján a bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil + leucovorin + oxaliplatin (FOLFOX4) kombináció ágára került, oxaliplatint viszont mégsem kapott. Emiatt ez a három beteg a beválasztás szerinti hatékonysági elemzésben a FOLFOX4-ágon, a biztonságossági elemzésben viszont a bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil + leucovorin (LV5FU2) kombináció ágán szerepelt. (B) Egy beteg a véletlen besorolás alapján az LV5FU2- ágra került, mégis kapott oxaliplatint, ezért ô a beválasztás szerinti hatékonysági elemzésben az LV5FU2- ágon, a biztonságossági elemzésben viszont a FOLFOX4-ágon szerepelt. FU, fluorouracil. Az Intergroup Trial INT-0035 néven jegyzett vizsgálat volt az elsô olyan széles körû tanulmány, amelyben kimutatták, hogy a III. stádiumú vastagbélrák adjuváns kezelésére alkalmazott FU + levamizol kombináció szignifikánsan (33%-kal) csökkenti a halálozás kockázatát. 3 Ezt követôen az FU + leucovorin (FL) kombináció alkalmazása vált standard eljárássá a betegek e populációjának ellátásában. 4 6 Az áttétes colorectalis rák (IV. stádium) kezelésében az oxaliplatin és FL együttesét tartalmazó kezelési protokollok hatékonyabbnak mutatkoztak (a hatásarány és a progressziómentes túlélés tekintetében), mint az FL kombináció önmagában 7 8 vagy az irinotecannal kiegészített FL-kezelés. 9 Hogy lássuk, vajon a betegség korábbi stádiumaiban is megnyilvánul-e az oxaliplatin áttétes colorectalis rák esetén megfigyelhetô nagyobb hatékonysága, egy széles körû, nemzetközi, III. fázisú vizsgálatot végeztünk II., illetve III. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek bevonásával (Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/ Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer [MOSAIC]). Ebben a 2246 vizsgálati alany részvételével lefolytatott III. fázisú tanulmányban a II., illetve III. stádiumú vastagbélrák kuratív célú reszekcióját követôen bolus és folyamatos infúzóban adott fluorouracil és leucovorin (LV5FU2) + oxaliplatin (FOLFOX4) kombinációjával kezelt betegek hároméves betegségmentes túlélése jobbnak bizonyult, mint a pusztán LV5FU2 kombinációval kezelt betegcsoporté (FOLFOX4 = 78,2%; LV5FU2 = 72,9%; kockázati arány [HR, hazard ratio] = 7; 95% CI, 5 0,91; p = 0,002). 10 Az eredmények korábbi közzétételekor a teljes túlélésre vonatkozó adatok még nem voltak kellôen kiforrottak. Az alábbiakban a hatéves teljes túléléssel és az ötéves betegségmentes túléléssel kapcsolatos eredményeket tesszük közzé. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Betegek és kezelésük A vizsgálatban olyan év közötti betegek vehettek részt, akiknél megtörtént a szövettani vizsgálattal igazolt II. (T3 T4, N0, M0) vagy III. stádiumú (bármely T, N1 N2, M0) vastagbélrák teljes reszekciója. A feltáró elemzés szempontjából azokat a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegeket tekintettük nagy kockázatúaknak, akiknél az alábbi jellemzôk legalább egyike fennállt: T4 tumorkiterjedés, a daganat perforációja, bélelzáródás, gyengén differenciált daganat, a vénák beszûrtsége, illetve kevesebb mint 10 nyirokcsomó szövettani vizsgálata a dokumentációban. A korábbi kemo-, immun- vagy sugárterápia kizáró ok volt. A vizsgált kezelést legfeljebb 7 héttel a mûtét után meg kellett kezdeni. A vizsgálati alanyok mindegyike írásbeli beleegyezését adta a tanulmányban való részvételhez, és a vizsgálóközpontok illetékes etikai bizottságai engedélyt adtak a vizsgálat elvégzéséhez. Ebben a nyílt vizsgálatban a betegeket véletlen besorolás alapján LV5FU2 11 vagy FOLFOX4 12 kombinációval kezeltük, terv szerint 12 ciklusban. Ahogy korábban leírtuk, 10 a kezelés toxicitásával kapcsolatosan elôzetesen definiált irányelvek értelmében a protokoll engedélyezte a dózismódosítást. Perzisztáló paraesthesia vagy funkcionális károsodás esetén az oxaliplatin alkalmazását felfüggesztettük. Betegkövetés Állapotfelmérést a véletlen besorolást megelôzôen, majd a kezelés során (összesen 12 ciklus) kéthetenkénti gyakorisággal, ezt követôen pedig hathavonta végeztünk a terápia befejezése után összesen 5 évig. Összhangban egy, az oxaliplatin FDA (US Food and Drug Administration, az Egyesült Államok gyógyszer-felügyeleti hatósága) általi engedélyezéséhez kapcsolódó, empirikus alapokon nyugvó állásfoglalással (2004. november), 196 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 FOLFOX4 kombinációval kezelt vastagbélrákban szenvedô betegek túlélése a teljes túlélés tekintetében 6 évre növeltük a követési idôt, a vizsgált kezelés lezárulásától számítva. Az állapotfelmérések során a relapszust, a szekunder daganatok megjelenését és a kezelés késôi toxicitását vizsgáltuk, illetve a betegek elhalálozásáról tájékozódtunk. A betegségmentes túlélés végsô elemzését június 1-jével, a teljes túlélés végsô elemzését január 16-tal bezárólag végeztük. A nemkívánatos hatásokat a National Cancer Institute által kidolgozott toxicitási kritériumrendszer (NCI-CTC, National Cancer Institute s Common Toxicity Criteria) 1. verziója alapján értékeltük. Statisztikai elemzés A véletlen besorolásra központilag került sor. Ehhez a minimalizálás módszerét alkalmaztuk annak érdekében, hogy a két kezelési csoport a daganat TNM-stádiuma (T2 vagy T3 vs T4 és N0 vs N1 vs N2), a bélelzáródás, illetve a daganat perforációjának létrejötte vagy annak hiánya, valamint a vizsgálóközpont tekintetében kiegyensúlyozott legyen. Eredetileg 1500 beteg bevonását terveztük, a protokoll módosítása (2000. június) után azonban 2200 fôre növeltük a vizsgálandó betegszámot. Ezáltal több mint 90%-os statisztikai erôvel tudtunk különbséget kimutatni a két csoport betegségmentes túlélése terén (kétoldalú log rank próbával, 95%-os szignifikanciaszinten), 10 feltételezve, hogy a kontrollcsoportban 73%-os, a FOLFOX4 kombinációval kezelt ágon pedig 79%-os 3 éves betegségmentes túlélési arány várható, a II. és a III. stádiumú betegségben szenvedôk aránya 2:3, a beválasztási idôszak és a követés összesen 3 évet tesz ki, és 3 év után csökken a kiújulás kockázata. Az elsôdleges hatékonysági végpontot a betegségmentes túlélés képezte, amely definíció szerint a véletlen besorolás és a relapszus vagy a halál bekövetkezése között eltelt idôtartamot ölelte fel. A követési idôt a véletlen besorolástól az utolsó állapotfelmérésig vagy a vizsgálat lezárulásáig eltelt idôtartamként definiáltuk, hónapokban mérve. A szekunder colorectalis daganatokat relapszusként értékeltük, míg a nem colorectalis lokalizációjú tumorokat figyelmen kívül hagytuk az elemzések során. A teljes túlélést a véletlen besorolás és az októl független elhalálozás között eltelt idôtartam alapján mértük. A betegségmentes túlélést és a teljes túlélést a beválasztás szerinti populációban elemeztük úgy, hogy a primer tumor helye szerinti rétegzésben, kétoldalú log rank próbával vetettük össze a két kezelési csoportot. A betegség stádiumát is figyelembe vevô elemzések során Cox-féle regressziószámítást alkalmaztunk. A HR értékeit és a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományokat a Cox-féle arányos kockázati modell alapján számítottuk ki. A túlélési görbéket Kaplan Meier-féle túléléselemzéssel állítottuk elô. A III. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek túlélésének prognosztikai tényezôit feltáró alcsoportelemzésekhez az életkor (< 65 év vs. > 65 év), a nem, a T-stádium (T1, T2 vagy T3 vs. T4), a karcinoembrionális antigén kezdeti szérumkoncentrációja (< 5 ng/ml vs. > 5 ng/ml), a nyirokcsomó-érintettség szerinti stádium (1 3 vagy > 4 érintett nyirokcsomó), a daganat perforációja (igen vs. nem), a bélelzáródás (igen vs. nem), a vénák beszûrtsége (igen vs. nem) és a daganat differenciáltsági foka (rosszul vs. jól vagy közepesen jól differenciált) alapján alakítottunk ki alcsoportokat. A betegségmentes túlélés végsô elemzését az eredeti protokoll szerint végeztük el; eszerint az utolsóként besorolt beteg követése 5 évig tartott. A teljes túlélés végsô elemzésében az utolsóként besorolt beteg követése az FDA kérésének megfelelôen 6 évet ölelt fel. Így a betegségmentes túlélés elemzését június 1-jével, a teljes túlélés elemzését január 16-ával bezárólag végeztük el. A biztonságosság értékelésekor minden olyan beteg adata helyet kapott az elemzésben, akit a protokollban rögzített gyógyszer-kombinációk legalább egy dózisával kezeltünk (biztonságossági populáció). EREDMÉNYEK Betegek és kezelésük A vizsgálatba összesen 2246 beteget vontunk be október 27. és január 16. között; mindkét kezelési ágra 1123 vizsgálati alany került (beválasztás szerinti populáció; 1. ábra). A betegek jellemzôi nagyfokú egyezést mutattak a 1. táblázat. A betegek demográfiai és klinikai jellemzôi a vizsgálat kezdetén (beválasztás szerinti populáció) A betegek aránya (%) A kezelési ág: B kezelési ág: A betegek demográfiai FOLFOX4 LV5FU2 és klinikai jellemzôi (n = 1123) (n = 1123) Medián életkor, év 61,0 60,0 Életkor szerinti kategóriák, év < 65 64,4 66,2 > 65 35,6 33,8 Nem Férfi 56,1 52,4 Nô 43,9 47,6 Vastagbélrák stádiuma II. 40,2 39,9 III. 59,8 60,1 Szöveti invázió mélysége T2 4,5 4,8 T ,9 T ,5 Érintett nyirokcsomók száma a III. stádiumú betegségben szenvedôk körében 1 4 pozitív nyirokcsomó 44,4 45,7 > 4 pozitív nyirokcsomó 15,1 15,2 Perforáció 6,9 6,9 Bélelzáródás 17,9 19,3 Szövettani jellemzôk Jól differenciált 83,2 81,4 Gyengén differenciált 12,6 13,2 Nem ismert 4,2 5,4 Rövidítések: FOLFOX4, bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil + leucovorin + oxaliplatin; LV5FU2, bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil + leucovorin

4 André és mtsai két kezelési ágon (1. táblázat). 10 Mindkét csoportban 60%-ot tett ki a III. stádiumú és 40%-ot a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek aránya. Az LV5FU2 ágán 1111 beteget, a FOLFOX4 ágán 1108 vizsgálati alanyt kezeltünk a vizsgált gyógyszer-kombináció legalább egy dózisával. A kemoterápia tervezett 12 ciklusát a FOLFOX4-ágon a betegek 74,7%-a, az LV5FU2-ágon a betegek 86,5%-a kapta meg. A FOLFOX4 kombinációval kezelt csoportban az oxaliplatin egy betegre esô medián dózisa 810 mg/m 2 -nek adódott (szemben a protokollban rögzített 1020 mg/m 2 -es összdózissal [12 ciklus]). A relapszust követôen a FOLFOX4-ág betegeinek 73,6%-a, az LV5FU2-ág betegeinek 77,2%-a részesült kemoterápiában. A 1,0 0,9 0,8 Túlélés valószínûsége 0,5 0,4 0,3 FL + oxaliplatin (245 végpontesemény) FL (283 végpontesemény) 0,2 0,1 A túlélés valószínûsége 6 év elteltével (%) FL FL + oxaliplatin Kockázati arány (95% CI) p-érték 76,0 78,5 0,84 (1 1,00) 0,046 B Veszélyeztetett betegek száma FL + oxaliplatin FL ,0 0,9 0, Idô (hónap) ábra. A teljes túlélés Kaplan Meierféle becslése (A) a kezelési ág, illetve (B) a kezelési ág és a vastagbélrák stádiuma függvényében (beválasztás szerinti populáció). FL, fluorouracil + leucovorin, CI, megbízhatósági tartomány. Túlélés valószínûsége 0,5 0,4 0,3 0,2 II. stádium, FL + oxaliplatin II. stádium, FL III. stádium, FL + oxaliplatin III. stádium, FL A túlélés valószínûsége 6 év elteltével (%) FL FL + oxaliplatin Kockázati arány (95% CI) p-érték II. stádium 86,8 86,9 1,00 (0 1,41) 0,986 III. stádium 68,7 72,9 0,80 (5 0,97) 0,023 0, Idô (hónap) Veszélyeztetett betegek száma III. stádium FL + oxaliplatin FL II. stádium FL + oxaliplatin FL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 FOLFOX4 kombinációval kezelt vastagbélrákban szenvedô betegek túlélése Teljes túlélés az összes betegre vonatkozóan (a beválasztás szerinti populációban) Mediánértékben 81,9 hónapos követés mellett a 6 évet elérô túlélés valószínûsége a FOLFOX4 kombinációval kezelt csoportban 78,5%-nak, az LV5FU2-kezelés ágán 76,0%-nak adódott (HR = 0,84; 95% CI, 1 1,00; p = 0,046; 2A ábra), ami a halálozás kockázatának 16%-os csökkenésének felel meg a FOLFOX4 javára. Mivel a teljes túlélés fô prognosztikai tényezôje a betegség stádiuma volt (HR = 1,85; 95% CI, 1,47 2,34; p < 0,0001), további, független túlélési elemzéseket végeztünk a II., illetve a III. stádiumú vastagbélrákban szenvedô vizsgálati alanyokra vonatkozóan, a betegség stádiuma és a kezelés közötti interakció azonban nem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak (betegségmentes túlélés: p = 03; teljes túlélés: p = 0,275). A FOLFOX4-ágon összesen 245 haláleset (21,8%), az LV5FU2 kombinációval kezelt csoportban 283 haláleset (25,2%) következett be. A halálesetek túlnyomó többségének hátterében a relapszus vagy a daganat kiújulása állt (180/245, illetve 234/283 eset), míg mindkét csoportban 6 6 halálesetet a kezelés nemkívánatos hatása okozott. A relapszustól a halál bekövetkezéséig eltelt medián idôtartam a FOLFOX4-kezelés ágán 21 hónap, az LV5FU2- ágon 24 hónap volt. Teljes túlélés a III., illetve a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek körében A III. stádiumú vastagbélrák miatt kezelt betegek körében (n = 672 a FOLFOX4- és n = 675 az LV5FU2-kezelés ágán) a 6 évet elérô túlélés valószínûsége a FOLFOX4-ágon 72,9%, az LV5FU2-csoportban 68,7% volt (HR = 0,80; 95% CI, 5 0,97; p = 0,023), ami a halál kockázatának 20%-os csökkenésének felel meg a FOLFOX4 javára (2B ábra). A II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek körében (n = 451 a FOLFOX4- és n = 448 az LV5FU2- ágon) a 6 évet elérô túlélés valószínûsége 86,9%-nak adó- Prognosztikai tényezô (n) Mind Nem Férfi (726) Nô (621) Életkor, év > 65 (463) < 65 (884) Tumorstádium T4 (250) T1 T3 (1097) Nyirokcsomó-érintettség szerinti stádium N2 (461) N1 (886) Bélelzáródás Van (260) Nincs (1087) Perforáció Van (75) Nincs (1272) CEA szérumszintje a mûtét után > 5 ng/ml (73) < 5 ng/ml (1219) Differenciálódás mértéke Jól differenciált (1085) Gyengén differenciált (201) Vénák beszûrtsége Van (239) Nincs (482) Kockázati arány (95% CI) 0,0 0,2 0,4 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2 2,4 Az FL + oxaliplatin jobb hatású Az FL jobb hatású 3. ábra. A III. stádiumú vastagbélrák miatt oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin, illetve csak fluorouracil + leucovorin kombinációjával kezelt betegek elhalálozására vonatkozó HR-értékek a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományokkal, a kezdeti prognosztikai tényezôk függvényében (beválasztás szerinti populáció), Cox-féle regressziószámítással elemezve. CEA, karcinoembrionális antigén, CI, megbízhatósági tartomány. 2. táblázat. A betegségmentes túlélés (követési idô mediánértéke: 73,4 hónap) és a teljes túlélés (követési idô mediánértéke: 81,9 hónap) szempontjából vizsgált végpontesemények, valamint a relapszussal élô betegek (követési idô mediánértéke: 73,4 hónap) száma és százalékos aránya Betegségmentes túlélés szempontjából vizsgált Relapszussal élô végpontesemények Halálesetek betegek Populáció Betegek száma No. % No. % No. % Teljes populáció FOLFOX , ,8 67 6,0 LV5FU , ,2 96 8,5 III. stádiumú vastagbélrákban szenvedôk LV5FU , ,6 55 8,1 FOLFOX , ,1 47 7,0 II. stádiumú vastagbélrákban szenvedôk FOLFOX , ,0 20 4,4 LV5FU , ,1 31 6,9 Rövidítések: FOLFOX4, bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil + leucovorin + oxaliplatin; LV5FU2, bolus és folyamatos infúzióban adott fluorouracil + leucovorin

6 André és mtsai dott a FOLFOX4 és 86,8%-nak bizonyult az LV5FU2 alkalmazásakor (HR = 1,00; 95% CI, 0 1,41; p = 0,986; 2B ábra). A feltáró elemzés szerint 6 év elteltével a teljes túlélés valószínûsége a II. stádiumú betegségben szenvedôk nagy kockázatú alcsoportjában 85,0% volt a FOLFOX4 és 83,3% volt az LV5FU2 alkalmazása esetén (HR = 0,91; 95% CI, 1 1,36; p = 48). A III. stádiumú vastagbélrákban szenvedôk körében alcsoportelemzéseket végeztünk a teljes túlélés prognosztikai tényezôinek feltárására (3. ábra). A HR számított értékei és a hozzájuk tartozó 95%-os megbízhatósági tartományok azt mutatták, hogy a terápia kezdetén jelen lévô prognosztikai tényezôk alapján definiált alcsoportok egyikében sem zárható ki az oxaliplatin alapú kemoterápia kedvezô hatásának le- A 1,0 Betegségmentes túlélés valószínûsége 0,9 0,8 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 FL + oxaliplatin (304 végpontesemény) FL (360 végpontesemény) A betegségmentes túlélés valószínûsége 5 év elteltével (%) FL FL + oxaliplatin Kockázati arány (95% CI) p-érték 67,4 73,3 0,80 (8 0,93) 0,003 B Betegségmentes túlélés valószínûsége A betegségmentes túlélés valószínûsége 5 év elteltével (%) Idô (hónap) Veszélyeztetett betegek száma FL + oxaliplatin FL ,0 0,9 0,8 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 II. stádium, FL + oxaliplatin II. stádium, FL III. stádium, FL + oxaliplatin III. stádium, FL FL FL + oxaliplatin Kockázati arány (95% CI) p-érték II. stádium 79,9 83,7 0,84 (2 1,14) 0,258 III. stádium 58,9 66,4 8 (5 0,93) 0, ábra. A betegségmentes túlélés Kaplan Meier-féle becslése (A) a kezelési ág, illetve (B) a kezelési ág és a vastagbélrák stádiuma függvényében (beválasztás szerinti populáció). FL, fluorouracil + leucovorin, CI, megbízhatósági tartomány. Veszélyeztetett betegek száma III. stádium FL + oxaliplatin FL II. stádium FL + oxaliplatin FL Idô (hónap) JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 FOLFOX4 kombinációval kezelt vastagbélrákban szenvedô betegek túlélése hetôsége, és ugyanakkor több alcsoport vonatkozásában megerôsítést nyert, hogy az oxaliplatin-kezelés szignifikánsan kedvezô hatású. A többváltozós elemzés modelljében az életkor, a nyirokcsomó-érintettség, a T-stádium, a daganat okozta bélelzáródás és a tumor differenciáltsági foka maradtak statisztikailag szignifikáns prognosztikai tényezôk. E tényezôket figyelembe véve egyenletes kezeléshatást állapítottunk meg az egyes alcsoportokban, mivel a felsorolt tényezôk és a kezelés közötti interakciók egyike sem volt statisztikailag szignifikáns. A kórjóslat elemzésének (egy- és többváltozós elemzések) a teljes populációra, illetve a III. és a II. stádiumú betegségben szenvedôk alcsoportjaira vonatkozó eredményeit külön tanulmányban tesszük közzé. Betegségmentes túlélés az összes betegre vonatkozóan (a beválasztás szerinti populációban) A FOLFOX4-ág mediánértékben 73,5 hónapig tartó követése során 304 betegnél (27,1%) regisztráltuk a vizsgált végpontesemények valamelyikét, míg az LV5FU2-csoport mediánértékben 73,4 hónapig tartó követése során 360 betegnél (32,1%) következett be végpontesemény (2. táblázat); ennek megfelelôen a kezelés után 5 évvel a FOLFOX4-ágon 73,3%-nak, az LV5FU2-csoportban 67,4%-nak adódott a betegségmentes túlélés valószínûsége. A betegségmentes túlélésre vonatkozó HR 0,80 (95% CI, 8 0,93; p = 0,003), ami a relapszuskockázat 20%-os csökkenésének felel meg a FOLFOX4 javára (2. táblázat; 4A ábra). Ötéves betegségmentes túlélés a III., illetve a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek körében A FOLFOX4-ág III. stádiumú vastagbélrák miatt kezelt betegei körében 5 évvel a terápia után 66,4%-nak adódott a betegségmentes túlélés valószínûsége; az LV5FU2 kombinációval kezelt csoportban ugyanez a valószínûség 58,9% volt (HR = 8; 95% CI, 5 0,93; p = 0,005; 4B ábra). A II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek körében a FOL- FOX4-ágon 83,7%, az LV5FU2-csoportban 79,9% volt az ötéves betegségmentes túlélés valószínûsége (HR = 0,84; 95% CI, 2 1,14; p = 0,258; 4B ábra). A feltáró elemzés szerint a II. stádiumú betegségben szenvedôk nagy kockázatú alcsoportjában az ötéves betegségmentes túlélés valószínûsége 82,3% volt a FOLFOX4 és 74,6% volt az LV5FU2 kombináció alkalmazása esetén (HR = 2; 95% CI, 0,50 1,02). Értékelhetô betegek (%) ,5 31,4 48,1 Kezelés során 5,1 15,8 40,2 1,5 7,6 32,3 1,3 4,6 24,1 Biztonságosság Ahogy az akkor még kezelés alatt álló betegekre vonatozóan eredetileg közzétettük, 10 a biztonságossági elemzésben minden olyan vizsgálati alany adata szerepelt, aki legalább egy kezelési cikluson átesett. Hármas súlyosságú perifériás szenzoros neuropathia (PSN, peripheral sensory neuropathy) a FOLFOX4-kezelés során 138 betegnél (12,5%), míg az LV5FU2 kombinációval kezelt csoport mindössze 0,2%-ánál alakult ki. A követés során a FOLFOX4-ágon is csökkent a PSN gyakorisága (5. ábra). Azon 976 vizsgálati alany körében, akiknél 18 hónappal a kezelés lezárulása után állapotfelmérést végeztünk, 235 fônél (24,1%) jelentkeztek a PSN különbözô súlyosságú tünetei; ezen belül 3. súlyosságú tünetek 7 beteget (%) érintettek. A 48 hónap múltán végzett állapotfelméréskor 1. súlyosságú PSN a résztvevôk 11,9%-ánál, 2. súlyossági fokú PSN a betegek 2,8%-ánál, 3. súlyosságú PSN a vizsgált betegek %-ánál állt fenn. Szekunder daganatok A FOLFOX4-ág betegeinek 5,5%-ánál derült fény szekunder tumor jelenlétére (n = 62, a következô megoszlásban: emlô: n = 9; más nôgyógyászati tumor: n = 4; urológiai: n = 18; cutan: n = 9; tüdô és pleura: n = 7; emésztôrendszer, kivéve a colorectalis szakaszt: n = 6; hematológiai: n = 6 [5 lymphoma és 1 myeloma]; központi idegrendszer: n = 1; hypopharynx: n = 1; pajzsmirigy: n = 1). Az LV5FU2- kezelésben részesülô csoport tagjainak 6,1%-ánál kórisméztünk szekunder daganatot (n = 68, a következô megoszlásban: emlô: n = 17; más nôgyógyászati tumor: n = 2; urológiai: n = 20; cutan: n = 9; tüdô és pleura: n = 9; emésztôrendszer, kivéve a colorectalis szakaszt: n = 5; hematológiai: n = 2 [1 akut leukaemia és 1 myelodysplasia]; központi idegrendszer: n = 1; gége: n = 2; petevezeték: n = 1). MEGBESZÉLÉS 1. súlyosságú PSN 2. súlyosságú PSN 3. súlyosságú PSN A hároméves betegségmentes túlélés javulása alapján amirôl már korábban beszámoltunk e vizsgálat kapcsán 10 a II. vagy III. stádiumú vastagbélrák mûtéti kezelését követôen megfontolandó az adjuváns FOLFOX4-terápia alkalmazása. A MOSAIC tanulmány eredményeinek itt bemutatott végsô elemzése, amelyben a betegségmentes túlélést 5 évre, a teljes túlélést 6 évre kiterjesztett betegkövetéssel vizsgáltuk, rámutatott, hogy az oxaliplatint tartalmazó kezelési protokoll sta- 3,5 19,9 Követési idô 3,4 16,7 2,2 15,3 2,8 11,9 28 nap 6 hó 12 hó 18 hó 24 hó 36 hó 48 hó 5. ábra. Az 1., 2., illetve 3. súlyosságú perifériás szenzoros neuropathia (PSN) elôfordulási gyakorisága az oxaliplatin fluorouracil leucovorin kombinációval kezelt vizsgálati alanyok körében a terápia alatt, illetve a 4 éves követés során

8 André és mtsai tisztikailag szignifikánsan, 20%-kal csökkenti a daganatkiújulás és 16%-kal az elhalálozás relatív kockázatát. Ezek az eredmények egyben megerôsítik a 3 éves betegségmentes túlélés terén korábban megfigyelt kedvezô hatást, és azt jelzik, hogy a betegségmentes túlélés kedvezô alakulása a teljes túlélés javulásában is megnyilvánul. Az, hogy a MOSAIC vizsgálat teljes betegpopulációjában a betegségmentes és a teljes túlélés kedvezô alakulását figyeltük meg az oxaliplatinnal kiegészített FL-kezelés hatására, teljes egészében a III. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek alcsoportjában megnyilvánuló kedvezô hatásból adódik. Az LV5FU2-kezeléssel összevetve a FOLFOX4 kombináció klinikai hatása úgy a hatéves teljes túlélés, mint az ötéves betegségmentes túlélés tekintetében kizárólag a III. stádiumú betegségben szenvedôk körében ért el statisztikailag szignifikáns és klinikai szempontból is releváns mértéket. A II. stádiumú vastagbélrák miatt kezelt betegek körében sem az ötéves betegségmentes túlélés, sem a hatéves teljes túlélés terén nem mutattunk ki statisztikailag szignifikáns javulást. Noha a III. stádiumú vastagbélrák ellátásában standard eljárásnak számít a mûtétet követô kemoterápia, a II. stádiumú vastagbélrák vonatkozásában máig ellentmondásos az adjuváns kezelés szerepe. 12 Egy közelmúltbeli tanulmányban 13 arról számoltak be, hogy a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek FLkezelése 3,6%-kal növeli az ötéves túlélési arányt. Az általunk végzett vizsgálat eredményeinek feltáró elemzésében trendszerûen jobbnak találtuk az ötéves betegségmentes túlélést a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek nagy kockázatúnak számító alcsoportjában a FOLFOX4, mint az LV5FU2 kombináció alkalmazása esetén. A jövôbeli vizsgálatok feladata a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek nagy kockázatú alcsoportjának definiálása, és az oxaliplatin alapú kemoterápia értékelése ezen alcsoportban. Hagyományosan az ötéves teljes túlélés volt a vastagbélrák adjuváns kezelésének tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok végpontja. Az adjuváns terápiával kapcsolatos vizsgálatok egy metaanalízisében (ACCENT, Adjuvant Colon Cancer Endpoints), amelyet még az elôtt végeztek, hogy az oxaliplatint és az irinotecant jóváhagyták az elôrehaladott stádiumú vastagbélrák kezelésére, arra a megállapításra jutottak, hogy a 3 éves betegségmentes túlélés kiváló jelzôje az 5 éves teljes túlélésnek, 14 és megfelelô elsôdleges végpontként szolgálhat a vastagbélrák adjuváns kezelésével kapcsolatos klinikai vizsgálatokban. Ennek köszönhetôen az FDA is jóváhagyta, hogy a 3 éves betegségmentes túlélés szerepeljen elsôdleges végpontként a vastagbélrák adjuváns terápiájával kapcsolatos tanulmányokban. Az ACCENT keretében végzett további elemzések arra is rámutattak, hogy a II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek körében nincs kapcsolat a kiújulásig eltelô idôtartam és a teljes túlélés között, 15 ami magyarázatot adhat arra, mi az oka, hogy bár az általunk végzett vizsgálatban trendszerûen jobbnak találtuk a II. stádiumú vastagbélrák miatt kezelt vizsgálati alanyok betegségmentes túlélését, ez nem tükrözôdött a teljes túlélés kedvezôbb alakulásában. A kiújulás utáni hosszabb túlélés gyengíti a 3 éves betegségmentes túlélés és az 5 éves teljes túlélés közötti kapcsolatot. 16 Érdemes megjegyezni, hogy az ACCENT keretében feldolgozott adatbázisban szereplô betegeket 1977 és 1999 között kezelték klinikai vizsgálatokban, amikor az áttétes kiújulás és a halál bekövetkezése között eltelô medián idôtartam mindössze 13,3 hónap volt. 15 Lehetséges, hogy a MOSAIC vizsgálatban hasonlóan a vastagbélrák adjuváns kezelésével kapcsolatban újabban közzétett más tanulmányokhoz 17,18 a relapszus észlelése után alkalmazható újabb terápiás eljárások (oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab és az áttétek mûtéti kezelése) is hozzájárultak a medián túlélés meghosszabbodásához. A teljes túlélés javulásának megfigyeléséhez szükséges hoszszabb követési idô ugyancsak alátámasztja, hogy a betegségmentes túlélés ne csupán a túlélés helyettesítô végpontjaként, hanem teljes értékû végpontként szerepeljen a vastagbélrák adjuváns kezelésével kapcsolatos vizsgálatokban. 16 A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) C-07 jelzésû vizsgálatában szintén az FL-kezelés egyik módozatát (Roswell Park-féle protokoll: hetenkénti bolus infúzióban adott FL) kiegészítô oxaliplatin-terápiát tanulmányozták a miénkhez hasonló, II. vagy III. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek alkotta populációban, a mûtéti kezelést követô adjuváns terápiaként. 19 Ahogy a MOSAIC vizsgálatban, az oxaliplatin kiegészítô alkalmazása a NSABP C-07 tanulmányban is a betegségmentes túlélés szignifikánsan kedvezôbb alakulásával társult. Ez a betegségmentes túlélés terén megnyilvánuló kedvezô hatás hosszabb követési idô mellett is megmaradt, és az eredmények arra utalnak, hogy a teljes túlélés is trendszerûen kedvezôbbnek alakulni látszik az így kezelt populációban. 20 A perifériás szenzoros neuropathián kívül semmilyen egyéb hosszú távú nemkívánatos hatását nem észleltük a FOLFOX4- kezelésnek. Noha a FOLFOX4-terápia során a betegek 92,0%- ánál jelentkezett különbözô súlyosságú PSN, az esetek többségében a tünetek idôvel megszûntek vagy enyhültek. Négy évvel a kezelés befejezése után a betegek 15,5%-ánál mutattunk ki reziduális PSN-t, súlyos tünetek mindazonáltal a betegek kevesebb mint 1%-át jellemezték. Mivel a kontrollcsoportba sorolt betegek körében nem végeztünk késôi neurológiai vizsgálatot, nem zárható ki annak a lehetôsége, hogy a FOLFOX4- ágon a tartósan fennmaradó szenzoros neuropathia eseteinek egy részében más okok álltak az elváltozás hátterében. Különféle módszereket alkalmaztunk annak érdekében, hogy megkíséreljük csökkenteni az oxaliplatin okozta PSN kockázatát ilyen volt a kemoterápia adagjának és alkalmazási rendjének módosítása, valamint neuroprotektív szerek egyidejû alkalmazása A NSABP C-07 vizsgálatban részt vevô betegek beszámolóin alapuló elôzetes eredmények arra engednek következtetni, hogy az oxaliplatin-kezeléssel összefüggô neurotoxicitás tünetei 6 évvel a kezelés után már nem bizonyulnak klinikailag szignifikánsnak. 24 Megjegyzendô azonban, hogy az oxaliplatin kumulatív mennyisége ebben a tanulmányban kisebb volt, mint a MOSAIC vizsgálatban: esetünkben az oxali- 202 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 FOLFOX4 kombinációval kezelt vastagbélrákban szenvedô betegek túlélése platin protokoll szerint tervezett összdózisa 1020 mg/m 2 (12 ciklusra osztva), míg az NSABP C-07 vizsgálatban 765 mg/m 2 volt (9 ciklusra osztva), az egy betegre esô medián dózis pedig 810 mg/m 2 (9,5 ciklus) volt a MOSAIC és 667 mg/m 2 (7,8 ciklus) az NSABP C-07 tanulmányban. A MOSAIC 10 és a C vizsgálatban észlelt neurotoxicitással kapcsolatos adatok alapján nem tanácsos az oxaliplatin-kezelést folytatni azok esetében, akiknél a kezelési ciklusok között tartósan fennáll paraesthesia vagy funkciókárosodás. Fontos megválaszolásra váró kérdés, hogy összesen hány ciklusban kaphat a beteg oxaliplatint. Erre keresik a választ az International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy (IDEA) tanulmány vastagbélrákkal kapcsolatos prospektív, összevont elemzésében (Colon Cancer Prospective Pooled Analysis). Az elemzés célja annak igazolása, hogy a III. stádiumú vastagbélrákban szenvedôk betegségmentes túlélése szempontjából a 3 hónapig tartó oxaliplatin alapú adjuváns kemoterápia nem kevésbé hatékony, mint a 6 hónapig tartó ugyanilyen kezelés. A MOSAIC vizsgálat résztvevôinek hosszú távú követése lehetôvé tette, hogy megerôsítsük: a vastagbélrák adjuváns kezelésére alkalmazott FU + leucovorin kombináció oxaliplatinnal történô kiegészítése kedvezôen befolyásolja a betegségmentes túlélést, és ez a hatás a teljes túlélés kedvezôbb alakulásában is megnyilvánul. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy az adjuváns kezelést szolgáló oxaliplatin + FU + leucovorin kombináció eredményesen alkalmazható a III. stádiumú vastagbélrák kuratív célú mûtéti kezelését követôen. A II. stádiumú vastagbélrákban szenvedô betegek teljes populációjára vonatkozóan nem vonhatunk le hasonló következtetést, noha a vizsgálati eredményeink bizonyos fokig azt is bizonyítják, hogy a II. stádiumú vastagbélrák nagy kockázatúnak tekintett eseteiben szintén kedvezô hatású lehet az ilyen kezelés. A jövôbeli kutatások fontos feladata a kezelés idôtartamának meghatározása, az újabb szerek alkalmazási lehetôségének felmérése, valamint a célzott terápiás eljárások optimális kombinációinak kialakítása. ÉRDEKÜTKÖZÉS LEHETÔSÉGE MIATT KIZÁRT SZERZÔK Noha minden szerzô kitöltötte az érdekütközésre vonatkozó nyilatkozatot, az alábbi szerzôk vagy családtagjaik esetében felmerült az anyagi motiváció lehetôsége. Az U jelzéssel minôsített kapcsolatban a szerzô nem részesült díjazásban, a C jelzés pedig a szerzô díjazását jelzi. A fenti kategóriák részletes leírása és az ASCO érdekütközéssel kapcsolatos állásfoglalásának további részleteiért, kérjük, olvassa el a kizáró nyilatkozatot (Author Disclosure Declaration) és a szerzôknek szóló útmutatót (Information for Contributors), amely az eredeti folyóirat minden számának elején megtalálható. Alkalmazotti viszony vagy vezetô pozíció: N/A Szaktanácsadó: Thierry André, Roche (C), Baxter (C); Josep Tabernero, sanofi-aventis (C); Philip Clingan, Roche (C), Lilly (C); John Bridgewater, sanofi-aventis (C), Roche (C); Fernando Rivera, sanofi-aventis (C), Roche (C); Aimery de Gramont, sanofiaventis (C), Roche (C), Baxter (C) Részvényes: N/A Díjazás: Thierry André, Roche, Baxter, sanofi-aventis; Corrado Boni, sanofi-aventis, Roche; Tamas Hickish, sanofi-aventis; Clare Topham, Merck-Lipha Santé, Pfizer, Roche, sanofi-aventis; John Bridgewater, sanofi-aventis, Roche; Fernando Rivera, sanofi-aventis Kutatási támogatás: Josep Tabernero, sanofiaventis; Fernando Rivera, sanofi-aventis Szakvélemény: N/A Egyéb: Tamas Hickish, sanofi-aventis; Philip Clingan, sanofiaventis, Roche; John Bridgewater, sanofi-aventis; Fernando Rivera, sanofi-aventis A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Thierry André, Aimery de Gramont A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Thierry André, Corrado Boni, Matilde Navarro, Josep Tabernero, Tamas Hickish, Clare Topham, Andrea Bonetti, Philip Clingan, John Bridgewater, Fernando Rivera, Aimery de Gramont Adatgyûjtés és -rendszerezés: Thierry André, Aimery de Gramont Adatelemzés és az eredmények értékelése: Thierry André, Aimery de Gramont A kéziratot elkészítette: Thierry André, Josep Tabernero, Aimery de Gramont A kézirat végsô jóváhagyása: Thierry André, Corrado Boni, Matilde Navarro, Josep Tabernero, Tamas Hickish, Clare Topham, Andrea Bonetti, Philip Clingan, John Bridgewater, Fernando Rivera, Aimery de Gramont HIVATKOZÁSOK 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, CA Cancer J Clin 58:71-96, Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al: Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 55:74-108, Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS, et al: Levamisole and fluorouracil as adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Engl J Med 322: , O Connell MJ, Mailliard JA, Kahn MJ, et al: Controlled trial of fluorouracil and low-dose leucovorin given for 6 months as postoperative adjuvant therapy for colon cancer. J Clin Oncol 15: , Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, et al: Clinical trial to assess the relative efficacy of fluorouracil and leucovorin, fluorouracil and levamisole, and fluorouracil, leucovorin, and levamisole in patients with Dukes B and C carcinoma of the colon: Results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project C-04. J Clin Oncol 17: , Andre T, Colin P, Louvet C, et al: Semimonthly versus monthly regimen of fluorouracil and leucovorin administered for 24 or 36 weeks as adjuvant therapy in stage II and III colon cancer: Results of a randomized trial. J Clin Oncol 21: , de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 18: , Giacchetti S, Perpoint B, Zidani R, et al: Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as firstline treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 18: , Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al: A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combi

10 André és mtsai nations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 22:23-30, Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al: Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350: , de Gramont A, Bosset J-F, Milan C, et al: Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: A French intergroup study. J Clin Oncol 15: , Andre T, Sargent D, Tabernero J, et al: Current issues in adjuvant treatment of stage II colon cancer. Ann Surg Oncol 13: , Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, et al: Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: A randomised study. Lancet 370: , Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, et al: Disease-free survival versus overall survival as a primary end point for adjuvant colon cancer studies: Individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol 23: , O Connell MJ, Campbell ME, Goldberg RM, et al: Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: Findings from the ACCENT data set. J Clin Oncol 26: , de Gramont A: Association between 3-year (yr) disease free survival (DFS) and overall survival (OS) delayed with improvement survival after recurrence (rec) in patients receiving cytotoxic adjuvant therapy for colon cancer: Findings from the 28,800 patients (pt) ACCENT dataset. J Clin Oncol 26:179s, 2008 (suppl; abstr 4007) 17. Andre T, Quinaux E, Louvet C, et al: Phase III study comparing a semimonthly with a monthly regimen of fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for stage II and III colon cancer patients: final results of GERCOR C96.1. J Clin Oncol 25: , Wolmark N, Wieand S, Kuebler PJ, et al: A phase III trial comparing FU/LV to FU/LV + oxaliplatin in stage II or III carcinoma of the colon: Survival results of NSABP Protocol C-07. J Clin Oncol 26: 1008s, 2008 (suppl; abstr LBA4005) 19. Kuebler JP, Wieand HS, O Connell MJ, et al: Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: Results from NSABP C-07. J Clin Oncol 25: , Yothers G, Land SR, Ganz PA, et al: Neurotoxicity (NT) in colon cancer (CC) survivors from NSABP Protocol C-07 comparing 5-FU + leucovorin (FULV) with the same regimen + oxaliplatin (FLOX): Preliminary results from NSABP Protocol LTS-01. J Clin Oncol 26:520s, 2008 (suppl; abstr 9575) 21. Grothey A: Clinical management of oxaliplatinassociated neurotoxicity. Clin Colorectal Cancer 5:S38-S46, 2005 (suppl 1) 22. Gamelin L, Boisdron-Celle M, Delva R, et al: Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions: A retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-fluorouracil and leucovorin for advanced colorectal cancer. Clin Cancer Res 10: , Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al: OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer A GERCOR study. J Clin Oncol 24: , Land SR, Kopec JA, Cecchini RS, et al: Neurotoxicity from oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: NSABP C-07. J Clin Oncol 25: , 2007 Köszönetnyilvánítás Köszönetünket fejezzük ki a vizsgálatban részt vevô betegeknek és a kutatóknak, a biztonságosság ellenôrzéséért felelôs bizottság tagjainak, Marc Buyse-nak (a statisztikai elemzéssel kapcsolatos tanácsaiért), Christelle Lorenzatónak és Robert Bigelow-nak (a sanofi-aventis statisztikusainak), valamint Isabelle Tabah-Fisch-nek, Nathalie Lebailnek, Jeanne Marceau-Suissának, Remi Castannak, Noelle Mullernek, Laure Lequesne-nek és Lamia Mounedji-Boudiafnak (a sanofi-aventis klinikai fejlesztési részlege munkatársainak). 204 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY