JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY

Átírás

1 3. ÉVFOLYAM, 5. SZÁM OKTÓBER JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY EREDETI KÖZLEMÉNY Department of Surgery, College of Medicine, University of Ulsan and Asan Medical Center; Department of Surgery, Yonsei University College of Medicine; Department of Surgery, Sungkyunkwan University School of Medicine; Department of Surgery, Seoul National University College of Medicine, Seoul; Center for Breast Cancer Research Institute and Hospital, National Cancer Center, Goyang-si, Korea. Közlésre benyújtva: január 4-én; elfogadva: március 26-án; az internetes változat a nyomtatott verziót megelôzôen, május 21-én jelent meg a honlapon. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással és a munkamegosztással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Wonshik Han, MD, Department of Surgery, Seoul National University Hospital, 28 Yongon-dong, Chongno-gu, Seoul, Korea; hanw@snu.ac.kr American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO A nagyon fiatal kori, hormonreceptor-pozitív emlôrák rossz kimenetele a tamoxifenrezisztencia következménye: populációszintû túlélési mutatók a Korean Breast Cancer Society adatai alapján Sei Hyun Ahn, Byung Ho Son, Seok Won Kim, Seung Il Kim, Joon Jeong, Seung-Sang Ko és Wonshik Han ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A nagyon fiatal életkorban (35 év alatt) kialakuló emlôrák ritka betegség, amelyrôl keveset tudunk. Az ilyen fiatalkori emlôrák kórjóslatának és a kezelésre adott válaszreakciójának értékelését tûztük ki célul a éves korosztályt érintô emlôtumorokkal összevetve. Betegek és módszerek A Korean Breast Cancer Society regiszterébe 1992 és 2001 között bekerült 9885 emlôrákos nôbeteg ( 50 év) adatait elemeztük, és az egyes korcsoportokban összehasonlítottuk a teljes túlélést és az emlôrák-specifikus túlélést. Eredmények A vizsgált populáció 1444 betege (14,6%) a 35 év alatti, 8441 betege (85,4%) a éves korosztályból került ki. A fiatalabb betegek emlôtumorai szignifikánsan elôrehaladottabb T-stádiumúak voltak, nagyobb arányban adtak nyirokcsomói áttétet és kisebb arányban expresszáltak hormonreceptort, mint az idôsebb nôk emlôdaganatai. A fiatalabb betegek nagyobb arányban haláloztak el, mint az idôsebbek, függetlenül a tumor kiterjedésétôl vagy a nyirokcsomók érintettségétôl. A hormonreceptor-pozitív és az ismeretlen hormonreceptor-státusú betegségben szenvedôk körében szignifikáns (p < 0,0001) különbség mutatkozott a két korcsoport túlélésében, a hormonreceptor-negatív esetekrôl azonban már nem mondható el ugyanez. Egy többváltozós elemzés rámutatott, hogy a fiatal életkor és a daganat hormonreceptor-pozitivitásának kölcsönhatása szignifikáns hatást gyakorol mind a teljes, mind az emlôrák-specifikus túlélésre; a teljes túlélésre vonatkozó kockázati arány (HR, hazard ratio) 2,13-nak (95% CI, 1,52 2,98) adódott. Míg az idôsebb korcsoportban a kemoterápiát követô adjuváns hormonkezelés jelentôsen meghosszabbította a túlélést (a teljes túlélésre vonatkozó HR, 1; 95% CI, 0,47 9; p = 0,001), a fiatalabb betegek körében nem mutatkozott ilyen hatá (p < 0,051). Következtetések A fiatalabb (35 év alatti) emlôrákos betegek idôsebbekhez (35 50 éves) viszonyított roszszabb prognózisa csak az ismeretlen hormonreceptor-státusú és a hormonreceptor-pozitív daganatot hordozók alcsoportjait jellemezte. Nagyon fiatal kori emlôrák esetén a kemoterápiát követô adjuváns tamoxifenkezelés vélhetôen kevésbé javítja a túlélést. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A 35 év alatti nôk körében ritka betegség az emlôrák az ilyen fiatalkori esetek a nyugati országokban diagnosztizált összes emlôrákos eset kevesebb mint 4%-át teszik ki. 1,2 Ázsiában jóval nagyobb az e korosztályból kikerülô betegek aránya, akár 9,5 12% is lehet. 3 A 35 év alatti emlôrákos betegek szükségképpen szem- 1

2 Ahn és mtsai benéznek néhány olyan specifikus problémával, melyek a menopauza elôtt álló idôsebb nôket kevésbé érintik ilyenek például a sugárkezelés késôi hatásai, az emlôrák megjelenése utáni terhesség kérdései, valamint a baráti, családi és munkahelyi kapcsolatok problémaköre. 4 Ebbôl adódóan e betegcsoport ellátása különleges figyelmet érdemel. Mindazonáltal, az ilyen fiatalkori emlôrák biológiájának, kimenetelének és adjuváns kezelésre adott válaszreakciójának megítélése mindmáig ellentmondásos, és alig néhány jól megtervezett klinikai vizsgálatot végeztek e kis létszámú betegpopulációban. Bár az eredmények egy része ellentmond egymásnak, sok tanulmányban kimutatták, hogy a fiatal emlôrákos betegek körében rosszabbak a kimeneteli mutatók, mint a menopauza elôtt álló vagy posztmenopauzában lévô idôsebb nôk körében. 3,5 9 Egy populációszintû retrospektív vizsgálatban arra a megállapításra jutottak, hogy az adjuváns kemoterápiában nem részesülô fiatal emlôrákos betegek szignifikánsan nagyobb arányban haláloznak el, és a kockázat annál nagyobb, minél fiatalabb életkorban kórismézik a betegséget. 10 Egy elemzésben a Breast Cancer Study Group vezette vizsgálatokban részt vevô 3700, menopauza elôtt álló nôbeteg adatait feldolgozva 11 megállapították, hogy a kizárólag adjuváns cyclophosphamid methotrexat fluorouracil kemoterápiában részesülô fiatalabb betegek körében nagyobb a kiújulás és az elhalálozás kockázata, mint az idôsebbek esetében, különösen akkor, ha a daganat öszrogénreceptorokat (ER, estrogen receptor) expresszál. Egy másik széles körû, kizárólag kemoterápiával kezelt betegek (n = 7631) adatait feldolgozó elemzésben szintén kimutatták, hogy az ER-pozitív emlôdaganatban szenvedô fiatalabb betegek esetében jelentôsen emelkedett a relapszus kockázata, az idôsebb betegekkel összehasonlítva. 4 Ezek alapján felvetôdött, hogy a kemoterápia endokrin hatásai önmagukban nem elégségesek a fiatalkori, ER-pozitív emlôrák kezelésére, mindeddig azonban arra sincs elegendô bizonyíték, hogy a kemoterápiát követô adjuváns tamoxifenkezelés javítaná a túlélést a fiatal emlôrákos nôk körében. Vizsgálatunkban a Korean Breast Cancer Society regiszterének adatai, valamint az országos halálozási statisztikák felhasználásával annak elemzését tûztük ki célul, hogy valóban rosszabb kimeneteli mutatókkal társul-e a nagyon fiatal életkorban kialakuló emlôrák, mint az idôsebbeket érintô betegség. Az e témában végzett korábbi tanulmányok egyik leggyakoribb korlátja a fiatal betegek kis száma; emellett bár különbséget mutattak ki a relapszusmentes túlélés tekintetében a teljes túlélés terén nem tudták ugyanezt igazolni. Alcsoportelemzéssel kívántuk vizsgálni, hogy a korábbi adatoknak 4,11,12 megfelelôen valóban csak az ER-pozitív esetekben mutatható-e ki eltérés a különbözô korcsoportú betegek túlélésében. Megvizsgáltuk továbbá, hogy hoz-e hasznot a kemoterápiát követô tamoxifenkezelés az igen fiatalkori hormonreceptor-pozitív emlôrák terápiájában. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Emlôrákregiszter A Korean Breast Cancer Society 1996 óta prospektív módon gyûjti az emlôrákos megbetegedésekkel kapcsolatos adatokat. Önkéntes alapon az ország összesen 102, együttesen legalább 400 ágyas kórháza, köztük 41 egyetemi klinika és 61 képzôhelyként mûködô sebészeti szakkórház lépett be a regiszteri programba. 13 Kétezeregy óta az interneten keresztül is elérhetô az emlôrákregiszter program, így a részt vevô kórházakban dolgozó orvosok maguk tölthetik fel adataikat az adatbázisba. A vizsgálatba minden kórházból a biopsziás vizsgálattal is megerôsített primer emlôtumor újonnan diagnosztizált eseteit vontuk be. Ha az adott intézménynek már 1996 elôtt is volt saját emlôrák-specifikus adatbázisa, és abban minden olyan adatot rögzítettek, ami az országos emlôrákregiszterben is szerepel, akkor 1992-ig visszamenôen engedélyeztük a retrospektív adatgyûjtést. Az online rendszer megjelenéséig minden kórházból egy e célra kidolgozott bejelentôlapon küldték be a regiszterkészítéshez szükséges információkat, amelyek közül a legfontosabb adatok az alábbiak voltak: a beteg azonosítására szolgáló egyedi állampolgári azonosítószám, nem, életkor, az alkalmazott sebészeti kezelés jellege, a daganat AJCC- (American Joint Committee on Cancer) klasszifikáció szerinti stádiuma. A 2002 elôtt kórismézett daganatok stádiumát egységesen korrigálták az AJCC stádiummeghatározási rendszer ötödik átdolgozásának megfelelôen. A regiszterben opcionálisan rögzíthetô adatok között szerepeltek a beteg tünetei, a sebészeti és a kórszövettani leletek, a laboratóriumi és a képalkotó vizsgálati eredmények, a daganat biológiai markerei (pl. ER-, PgR- [progeszteronreceptor], HER2- [2-es típusú humán epidermális növekedésifaktor-receptor] expresszió) és az alkalmazott adjuváns kezeléssel (pl. besugárzás, hormonkezelés, kemoterápia) kapcsolatos információk. A becslések szerint a Korean Breast Cancer Society regisztere a koreai lakosság körében 1992 és 2001 között újonnan felismert emlôrákos megbetegedések mintegy 35,2%-át tartalmazza. Betegek és követés A regiszterben összesen olyan beteg adata szerepelt, akiknél 1992 és 2001 között diagnosztizáltak emlôrákot. Elemzésünk céljainak megfelelôen ezek közül kizártuk a tisztán in situ emlôrák (n = 966), a malignus phylloid tumor (n = 71), a lymphomák (n = 13) és a sarcomák (n = 7) eseteit, továbbá azokat a betegeket, akiknél már a kórismézés idôpontjában már távoli áttétek voltak jelen (n = 373). A fennmaradó betegcsoportból kizártuk azokat, akiknél 50 éves kor felett ismerték fel az emlôrákot (n = 5325). Az elemzésben így végül 9885 beteg adatait dolgoztuk fel. A túléléssel kapcsolatos adatokat beleértve a halál bekövetkezésének pontos dátumát és okát a Koreai Egészségügyi és Népjóléti Minisztérium központi rákregiszterébôl gyûjtöttük ki. A központi rákregiszter közvetlenül kapcsolódik a Koreai 2 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

3 A nagyon fiatal kori, hormonreceptor-pozitív emlôrák rossz kimenetele a tamoxifenrezisztencia következménye Statisztikai Hivatalhoz, ahol elérhetô az ország teljes körû halálozási statisztikája, amelyben minden elhunyt az egyedi állampolgári azonosító szám alapján szerepel. Kétoldali emlôrák esetén a túlélést a korábban felismert tumor diagnosztizálásának idôpontjától számítottuk. A túlélôk követése december 31-én zárult le. Hormonreceptor-státus és hormonkezelések Minden kórházból az adott intézményben alkalmazott mérési módszereknek és határértékeknek megfelelôen küldték be az emlôdaganatok hormonreceptor-státusával (ER és PgR) kapcsolatos adatokat. Az ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptort expresszáló daganatokat tekintettük hormonreceptor-pozitívnak. Ha sem az ER-, sem a PgR-expresszióról nem szerepelt adat a regiszterben, vagy a két adat egyike hiányzott, a másik meghatározás pedig negatív leletet adott, a daganat hormonreceptor-státusát ismeretlennek tekintettük. A regiszter alapján bizonyosan adjuváns hormonkezelésben részesített 3489 beteg közül 2856-an (81,8%) tamoxifent, 632-en (18,1%) toremifent kaptak. A regiszterben feltüntetett adatok alapján az adjuváns hormonterápia standard idôtartama mind a pre-, mind a posztmenopauzában lévô nôk körében 5 év volt. Egyéb kezelés nélküli oophorectomián mindössze egyetlen beteg esett át. Statisztikai elemzés A teljes túlélést a primer emlôtumor kórismézésétôl a bármilyen okra visszavezethetô halál bekövetkezéséig eltelt idôtartamként definiáltuk. Az emlôrák-specifikus túlélés definíció szerint az emlôtumor okozta elhalálozásig eltelt idôtartamot jelölte; az egyéb okra visszavezethetô haláleseteket cenzoráltuk. A túlélést Kaplan Meier-módszerrel becsültük. A túlélési görbéket lograngpróbával hasonlítottuk össze. Cox-féle regressziószámítással többváltozós elemzéseket végeztünk, amelyek során a betegek életkorát, a tumor kiterjedését, a nyirokcsomó-érintettséget és a daganat hormonreceptor-státusát építettük be a modellbe. A csoportok klinikai és patológiai jellemzôinek páronkénti összehasonlításához χ 2 -próbát alkalmaztunk. A statisztikai elemzésekhez az SPSS szoftver 12.0 verzióját (SPSS Inc, Chicago, IL) használtuk. EREDMÉNYEK 1. táblázat. A betegek klinikai és patológiai jellemzôi az emlôrák kórismézésekor betöltött életkor szerint (év) (n = 1444) (n = 8441) Jellemzô No. % No. % p-érték, év < , , , ,3 T stádium T , ,5 < 0,001 T , ,2 T , ,9 T4 27 1, ,4 TX 17 1,2 82 N stádium N , ,4 < 0,001 N , ,1 N , ,3 N ,4 NX ER-státus Pozitív , ,6 0,002 Negatív ,8 Nem ismert , ,5 PgR-státus Pozitív , ,6 < 0,001 Negatív , ,6 Nem ismert , ,8 Sebészeti kezelés Mastectomia , ,8 0,011 Emlômegtartó mûtét , ,2 Kemoterápia Történt , ,3 0,039 Nem történt , ,7 Hormonkezelés Történt ,6 <0,001 Nem történt , ,4 Rövidítések: ER (estrogen receptor), ösztrogénreceptor; PgR (progesterone receptor), progeszteronreceptor. A betegek jellemzôi Az elemzésben részt vevô 9885 beteg közül 1444-en (14,6%) a 35 év alatti, 8441-en (85,4%) a év közötti korosztályból kerültek ki. A két korcsoporton belüli életkor szerinti megoszlást az 1. táblázatban tüntettük fel. A fiatalabb (35 év alatti) betegek emlôtumorai elôrehaladottabb T-stádiumúak voltak (T1 illetve T2), és nagyobb arányban adtak nyirokcsomói áttétet, mint az idôsebb nôk emlôdaganatai (mindkét összehasonlításban p < 0,001). Emellett a fiatalabb betegek tumorai szignifikánsan kisebb arányban expresszáltak ösztrogénreceptort (p = 0,002) és progeszteronreceptort (p < 0,001). A fiatalabb csoport betegeinek nagyobb hányada esett át emlômegtartó mûtéten (p = 0,011). Az adjuváns kemoterápia vonatkozásában 6248 betegrôl (63,2%), az adjuváns hormonkezelést illetôen 5567 betegrôl (56,3%) rendelkeztünk adatokkal. A fiatalabb csoportban a betegek nagyobb hányada részesült adjuváns kemoterápiában, mint az idôsebbek körében (p = 0,039), míg az adjuváns hormonkezelést tekintve éppen fordított volt a helyzet (p < 0,001; 1. táblázat). A toremifennel és a tamoxifennel kezelt betegek egymáshoz viszonyított aránya nem tért el a két korcsoportban (az adatokat nem tüntettük fel). A túlélés egyváltozós elemzése: a fiatalabb (35 év alatti) és az idôsebb ( 35 éves) betegcsoport összehasonlítása E betegcsoportban a követési idô mediánértékben 63,3 hónap volt. Az ötéves teljes túlélési arány a fiatalabb betegek körében 81,5%-nak, az idôsebbek körében 89,4%-nak adódott (lograngpróba, p < 0,0001; 1A ábra). Az ötéves emlôrákspecifikus túlélést a fiatalabbak csoportjában 83,0%-nak, az 3

4 Ahn és mtsai HR = 1,7 (1,56 2,01) Többváltozós elemzés*, HR = 1,5 (1,39 1,80) Lograngpróba, p = 0,3094 HR = 1,1 (8 1,46) Többváltozós elemzés*, HR = (7 1,28) HR = 1,8 (1,49 2,21) Többváltozós elemzés*, HR = 1,7 (1,43 2,15) HR = 2,3 (1,87 2,90) Többváltozós elemzés*, HR = 2,1 (1,72 2,67) Lograngpróba, p = 0,0118 HR = 1,4 (8 1,88) Többváltozós elemzés*, HR = 1,3 (2 1,80) HR = 1,7 (1,54 2,05) Többváltozós elemzés*, HR = 1,6 (1,42 1,90) Lograngpróba, p = 0,0043 HR = 1,6 (1,17 2,42) Többváltozós elemzés*, HR = 1,8 (1,25 2,63) HR = 2,5 (1,98 3,37) Többváltozós elemzés*, HR = 2,3 (1,79 3,07) 1. ábra. szerinti teljes túlélés (A) a teljes populációban, valamint (B, C, D) a hormonreceptor-státus szerinti alcsoportokban, azaz: (B) hormonreceptor-negatív, (C) hormonreceptor-státus nem ismert, (D) hormonreceptor-pozitív; továbbá (E, F) a nyirokcsomóáttét szerinti alcsoportokban, azaz: (E) nyirokcsomóáttétet nem ad, (F) nyirokcsomóáttétet ad; és (G, H) a hormonreceptor-pozitív és az ismeretlen hormonreceptor-státusú esetekben alkalmazott adjuváns hormonkezelés szerinti alcsoportokban, azaz: (G) a hormonkezelésben részesülôk, (H) a hormonkezelésben nem részesülôk körében. *A tumorméret ( 2 cm, illetve > 2 cm), a nyirokcsomóáttét (van vagy nincs) és a hormonreceptor-státus figyelembevételével. HR (hazard ratio), kockázati arány. 4 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

5 A nagyon fiatal kori, hormonreceptor-pozitív emlôrák rossz kimenetele a tamoxifenrezisztencia következménye HR = 1,7 (1,54 2,01) Többváltozós elemzés*, HR = 1,5 (1,36 1,79) Lograngpróba, p = 0,3914 HR = 1,1 (6 1,45) Többváltozós elemzés*, HR = (4 1,26) HR = 1,8 (1,49 2,25) Többváltozós elemzés*, HR = 1,7 (1,42 2,17) HR = 2,3 (1,84 2,91) Többváltozós elemzés*, HR = 2,1 (1,70 2,71) Lograngpróba, p = 0,0635 HR = 1,3 (8 1,82) Többváltozós elemzés*, HR = 1,2 (2 1,72) HR = 1,7 (1,53 2,06) Többváltozós elemzés*, HR = 1,6 (1,42 1,91) Lograngpróba, p = 0,0169 HR = 1,6 (8 2,40) Többváltozós elemzés*, HR = 1,8 (1,21 2,71) HR = 2,6 (2,02 3,50) Többváltozós elemzés*, HR = 2,3 (1,80 3,13) 2. ábra. szerinti emlôrák-specifikus túlélés (A) a teljes populációban, valamint (B, C, D) a hormonreceptor-státus szerinti alcsoportokban, azaz: (B) hormonreceptor-negatív, (C) hormonreceptor-státus nem ismert, (D) hormonreceptor-pozitív; továbbá (E, F) a nyirokcsomóáttét szerinti alcsoportokban, azaz: (E) nyirokcsomóáttétet nem ad, (F) nyirokcsomóáttétet ad; és (G, H) a hormonreceptor-pozitív és az ismeretlen hormonreceptor-státusú esetekben alkalmazott adjuváns hormonkezelés szerinti alcsoportokban, azaz: (G) a hormonkezelésben részesülôk, (H) a hormonkezelésben nem részesülôk körében. *A tumorméret ( 2 cm, illetve > 2 cm), a nyirokcsomóáttét (van vagy nincs) és a hormonreceptor-státus figyelembevételével. HR (hazard ratio), kockázati arány. 5

6 Ahn és mtsai 2. táblázat. A teljes túlélésre és az emlôrák-specifikus túlélésre vonatkozó Cox-féle regressziómodellek Változó HR 95% CI p-érték HR 95% CI p-érték év 1,58 1,39 1,80 < 0,001 1,56 1,36 1,79 < 0,001 Tumorméret > 2 cm 2,11 1,83 2,43 < 0,001 2,17 1,87 2,52 < 0,001 Nyirokcsomó-pozitív 3,77 3,32 4,28 < 0,001 4,19 3,66 4,81 < 0,001 Hormonreceptor-pozitív 0,47 0,41 4 < 0,001 0,45 0,39 2 < 0,001 Hormonreceptor-státus nem ismert < 0, < 0,001 Kölcsönhatást vizsgáló modell év 0 7 1, ,26 48 Tumorméret > 2 cm 2,11 1,83 2,42 < 0,001 2,17 1,87 2,52 < 0,001 Nyirokcsomó-pozitív 3,79 3,33 4,30 < 0,001 4,21 3,68 4,83 < 0,001 Hormonreceptor-pozitív 0,40 0,34 0,47 < 0,001 0,38 0,32 0,44 < 0,001 Hormonreceptor-státus nem ismert < 0, ,48 5 < 0,001 év és hormonreceptor-pozitív 2,13 1,52 2,98 < 0,001 2,18 1,54 3,09 < 0,001 év és hormonreceptor-státus nem ismert 1,75 1,27 2,43 0,001 1,80 1,29 2,53 0,001 A kemoterápiát és a hormonkezelést is figyelembe vevô modell (n = 5511) év 8 3 1,22 0, ,16 0,282 Tumorméret > 2 cm 2,01 1,64 2,46 < 0,001 2,01 1,63 2,48 < 0,001 Nyirokcsomó-pozitív 3,83 3,17 4,62 < 0,001 4,06 3,33 4,96 < 0,001 Hormonreceptor-pozitív 0,44 0,35 5 < 0,001 0,39 0,30 0,49 < 0,001 Hormonreceptor-státus nem ismert < 0, ,47 7 < 0,001 Kemoterápia, igen 8 4 1,22 0, ,41 39 Hormonterápia, igen < 0, ,008 év és hormonreceptor-pozitív 2,76 1,81 4,22 < 0,001 2,97 1,91 4,64 < 0,001 év és hormonreceptor-státus nem ismert 1,87 1,15 3,05 0,012 2,00 1,20 3,33 0,007 Rövidítés: OS (overall survival), összegzett túlélés; BCSS (breast cancer specific survival), emlôrák-specifikus túlélés; HR (hazard ratio), kockázati arány. OS BCSS idôsebbek csoportjában 90,2%-nak találtuk (p < 0,0001; 2A ábra). A daganat hormonreceptor-státusa szerint elemezve a két csoport túlélését megállapítottuk, hogy a fiatalabb betegek teljes túlélése rövidebb, ha a tumor hormonreceptort expresszál vagy a hormonreceptor-státus nem ismert (p < 0,0001). A teljes túlélésre vonatkozó HR a hormonreceptorpozitív emlôdaganatot hordozók körében volt a legnagyobb (1C és 1D ábra). A hormonreceptor-negatív eseteket összevetve nem mutattunk ki szignifikáns különbséget a két korcsoport teljes túlélése tekintetében (p = 0,3094; 1B ábra). Hasonló megfigyelést tettünk az emlôrák-specifikus túlélés vonatkozásában is (2B, 2C és 2D ábra). A két korcsoport teljes túlélését összevetve, a nyirokcsomóáttétet adó (p < 0,0001) és a nyirokcsomóáttétet nem adó (p = 0,0118) esetekben is szignifikáns különbséget mutattunk ki a fiatalabb és az idôsebb betegek között (1E és 1F ábra). Az emlôrák-specifikus túlélés tekintetében csak a nyirokcsomó-érintettséggel járó esetekben igazoltunk számottevô eltérést a két korcsoport között (p < 0,0001), míg a nyirokcsomó-érintettség nélküli esetekben a korcsoportok közötti különbség éppen csak elérte a szignifikancia határértékét (p = 0,0635; 2E és 2F ábra). A 2 cm-nél kisebb (p = 0,0001) és az ezt meghaladó tumorméret (p < 0,0001) függvényében szintén szignifikáns különbséget detektáltunk a két korcsoport teljes túlélése és emlôrák-specifikus túlélése között (az adatokat nem tüntettük fel). Felmerülhet, hogy az ER-pozitív esetekben a fiatalabb betegcsoportban ritkábban alkalmazott hormonkezelés magyarázza a két korcsoport túlélésében mutatkozó jelentôs különbséget. Megállapítottuk azonban, hogy a hormonreceptor-pozitív vagy ismeretlen hormonreceptor-státusú esetekben a teljes túlélés és az emlôrák-specifikus túlélés tekintetében életkor szerint megmutatkozó különbség mind a hormonkezelésben részesülô, mind az attól mentes alcsoportban szignifikáns (1G, 1H, 2G és 2H ábra). A túlélés többváltozós elemzése A daganat kiterjedését ( 2 cm illetve > 2 cm), a nyirokcsomók állapotát (áttét által érintett vagy sem) és a daganat hormonreceptor-státusát (negatív vagy pozitív, illetve negatív vagy ismeretlen) egyaránt figyelembe vevô elemzés szerint a fiatalabb (35 év alatti) életkor mind a teljes, mind az emlôrák-specifikus túlélést szignifikánsan befolyásoló, független tényezônek bizonyult (2. táblázat). A daganat hormonreceptor-státusa és a fiatal életkor kölcsönhatását vizsgáló másik modell szerint a hormonreceptor-pozitív daganatok esetében a teljes túlélésre vonatkozó HR 2,13- nak (95% CI, 1,52 2,98), az emlôrák-specifikus túlélésre vonatkozó HR 2,18-nak (95% CI, 1,54 3,09) adódott. E modellben a fiatalabb életkor önmagában nem volt szignifikáns hatású tényezô, ami azt jelzi, hogy a két korcsoport túlélésében mutatkozó különbség a hormonreceptort expresszáló fiatalkori emlôdaganatok rosszabb kimenetelével magyarázható. A harmadik modellben, amelybe az alkalmazott kemo- és hormonterápiát is beépítettük, a fiatal életkor és a hormonreceptor-pozitív daganat kölcsönhatása mind a teljes, mind az emlôrák-specifikus túlélés szempontjából szignifikáns tényezônek bizonyult. Mivel az adju- 6 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

7 A nagyon fiatal kori, hormonreceptor-pozitív emlôrák rossz kimenetele a tamoxifenrezisztencia következménye CTx + HTx (n = 2293) CTx + HTx (n = 2293) CTx + No HTx (n = 605) CTx + No HTx (n = 605) Lograngpróba, p = 0,0016 Lograngpróba, p = 0,0065 Többváltozós elemzés,* HR = (0,47 9) Többváltozós elemzés,* HR = (0,49 3) CTx + HTx (n = 316) CTx + No HTx (n = 138) Lograngpróba, p = 835 Többváltozós elemzés,* HR = (5 1,28) CTx + HTx (n = 316) CTx + No HTx (n = 138) Lograngpróba, p = 924 Többváltozós elemzés,* HR = (8 1,42) CTx + HTx (n = 1860) CTx + No HTx (n = 297) Lograngpróba, p = 0,0025 Többváltozós elemzés,* HR = (0,39 9) (CTx + HTx (n = 1860) CTx + No HTx (n = 297) Lograngpróba, p = 0,0051 Többváltozós elemzés,* HR = (0,39 1) CTx + HTx (n = 252) CTx + No HTx (n = 62) Lograngpróba, p = 134 Többváltozós elemzés,* HR = (0,45 1,54) CTx + HTx (n = 252) CTx + No HTx (n = 62) Lograngpróba, p = 0,3972 Többváltozós elemzés,* HR = (0,49 1,96) 3. ábra. (A, C, E, G) Teljes túlélés és (B, D, F, H) emlôrák-specifikus túlélés annak függvényében, kiegészítették-e adjuváns hormonkezeléssel (HTx; igen vagy nem) az adjuváns kemoterápiát (CTx) az (A, B, E, F) idôsebb és a (C, D, G, H) fiatalabb betegcsoportokban. (A, B, C, D) Az ismeretlen hormonreceptor-státusú és a hormonreceptor-pozitív esetek egyaránt szerepeltek az elemzésben. (E, F, G, H) Csak a hormonreceptor-pozitív esetek szerepeltek az elemzésben. *A tumorméret ( 2 cm, illetve > 2 cm) és a nyirokcsomóáttét (van vagy nincs) figyelembevételével. HR (hazard ratio), kockázati arány. 7

8 Ahn és mtsai 3. táblázat. A hormonreceptor-pozitív emlôtumorok HER2-expressziója a fiatalabb ( év alatt) és az idôsebb (35 50 éves) betegek körében HER2-expressziót jelzô immunhisztokémiai pontszám (év) No. % No. % No. % No. % p-érték (n = 1947) , , ,1 0,238 (n = 263) 79 30, , ,4 Rövidítés: HER2 (human epidermal growth factor receptor 2), humán epidermális növekedésifaktor-receptor 2-es típusa. váns kezelésekrôl nem minden beteg esetében volt információnk, e harmadik modellben összesen 5511 beteg adatait dolgoztuk fel. A kemoterápiát követô hormonális kezelés haszna az egyes korcsoportokban A hormonreceptor-pozitív és az ismeretlen hormonreceptor-státusú daganatot hordozók körében a év közöttiek korcsoportjában a túlélésben megmutatkozó szignifikáns nyereséget hozott a kemoterápiát követô adjuváns hormonkezelés: a teljes túlélésre vonatkozó HR 1-nak (95% CI, 0,47 9; p = 0,0016; 3A ábra), az emlôrák-specifikus túlélésre vonatkozó HR pedig 3-nak (95% CI, 0,49 3; p = 0,0065; 3B ábra) adódott. E betegek körében a kezelt és a nem kezelt csoportok ötéves teljes túlélési arányában mutatkozó abszolút különbség 3,63%, az ötéves emlôrák-specifikus túlélési arányban mutatkozó abszolút különbség 2,93% volt, ami öt év alatt a teljes halálozás 31,9%-os csökkenésének, az emlôrák-specifikus halálozás 29,1%-os csökkenésének felel meg. A 35 év alatti betegek körében ezzel szemben nem járt jelentôs elônnyel a kemoterápiát követô hormonkezelés (a teljes túlélésre vonatkozó HR = 4; 95% CI, 5 1,28; az emlôrák-specifikus túlélésre vonatkozó HR = 1; 95% CI, 8 1,42; 3C és 3D ábra). Hasonló eredményeket kaptunk, ha kizárólag a hormonreceptor-pozitív eseteket hasonlítottuk össze (3E, 3F, 3G és 3H ábra). MEGBESZÉLÉS E nagy esetszámú, több intézmény adatait feldolgozó elemzés megerôsítette, hogy a menopauza elôtt álló fiatalabb (35 év alatti) emlôrákos betegek teljes túlélése rosszabb, mint a preés perimenopauzában lévô idôsebb (35 50 év közötti) betegeké, függetlenül a tumor kiterjedésétôl és attól, ad-e a daganat nyirokcsomóáttétet vagy sem. Ennél is fontosabb megállapításunk, hogy a túlélés tekintetében csak a hormonreceptor-pozitív esetekben mutatkozott életkor szerinti különbség, a hormonreceptor-negatív esetekben nem. E megfigyelésünk összhangban áll több közelmúltbeli, ugyancsak nagy esetszámú elemzés eredményeivel. 4,11,12 Tudomásunk szerint az elemzésünkbe bevont igen fiatal emlôrákos betegek száma (n = 1444) nagyobb, mint az eddigi esetsorozatok bármelyikében vizsgált, sôt a korábbi metaanalízisekbe bevont hasonló betegeké. A korábbi tanulmányok leggyakoribb gyengéjének a nagyon fiatal emlôrákos betegek kis száma és a nem megfelelô statisztikai erô tekinthetô. A nagy betegszámnak köszönhetôen nekünk még alcsoportelemzésekben is lehetôségünk nyílt megvizsgálni a teljes túlélés korcsoportok közötti különbségeit. Érdekes módon, a hormonreceptort expresszáló daganatokkal kapcsolatos túlélés tekintetében életkor szerint megmutatkozó különbség mind a hormonkezelésben részesülô, mind az attól mentes alcsoportban szignifikánsnak bizonyult, ami azt jelzi, hogy a fiatalabb emlôrákos betegek ellátásában ritkábban alkalmazott hormonterápia ténye nem ad magyarázatot a hormonreceptor-pozitív betegek túlélésének különbségére. Úgy tûnik, a nagyon fiatal emlôrákos betegek körében akkor sem hoz hasznot a hormonkezelés, ha a tumor hormonreceptorokat expresszál (1G és 1H ábra, folytonos vonal). E megállapításunk ellentmond Colleoni és munkatársai 12 vizsgálati eredményeinek, akik egy kis betegcsoporton elvégzett kiegészítô elemzésben jelentôs különbséget mutattak ki a hormonkezelésben részesülô és az attól mentes fiatal (35 év alatti) emlôrákos nôk betegségmentes túlélésében. Aebi és munkacsoportja 11 menopauza elôtt álló, fiatal emlôrákos nôk kizárólag cyclophosphamid methotrexat fluorouracil kemoterápiával kezelt populációjában elvégzett elemzés alapján felvetette, hogy a kemoterápia endokrin hatásai önmagukban nem elégségesek a fiatalkori emlôrák kezelésére, szükséges tehát kiegészítô endokrin kezelési módok alkalmazását is mérlegelni. Ez alapján megvizsgáltuk, milyen elônyei vannak a kemoterápiát követô hormonkezelésnek az egyes korcsoportokban. Eredményeink szerint az adjuváns hormonterápia jóval kisebb túlélési nyereséget biztosított a nagyon fiatal (35 év alatti), mint az idôsebb (35 50 év közötti) betegek számára, akik körében szignifikánsan javította a túlélést. Az elemzésünkbe bevont esetek többségében szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat (SERM, selective estrogen-receptor modifiers) tamoxifent vagy toremifent alkalmaztak hormonterápiaként, eredményeink tehát azt jelzik, hogy a kemoterápia utáni adjuváns hormonkezelés céljára választott SERM-vegyületek kevésbé lehetnek hatékonyak a fiatalkori emlôrák túlélésének növelése szempontjából. Jóllehet az Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group egy 1998-ban készített szakirodalmi áttekintésben arra a megállapításra jutott, hogy a menopauza elôtt kialakuló, ER-pozitív emlôrák ellátásában egyértelmûen hasznot hoz az adjuváns tamoxifenkezelés, függetlenül attól, alkalmaztak-e korábban kemoterápiát vagy sem, 14 a megállapítás alapjául szolgáló tanulmányban azonban az 8 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

9 A nagyon fiatal kori, hormonreceptor-pozitív emlôrák rossz kimenetele a tamoxifenrezisztencia következménye összes 50 év alatti beteget egyetlen csoportnak vették, és nem végeztek külön alcsoportelemzést a 35 év alattiak körében. Annak ellenére, hogy a fiatalkori emlôrák biológiájáról meglehetôsen keveset tudunk, jelentek meg olyan közlemények, amelyekben arról számolnak be, hogy a fiatal korban megjelenô emlôtumorok olyan molekuláris markereket expresszálnak, amelyek a daganat nagyfokú proliferációját jelzik. 15,16 Az újabb génexpressziós vizsgálatok tanúsága szerint az erôteljes proliferációt mutató, ER-pozitív daganatok 17,18 hajlamosak az agresszív biológiai viselkedésre. Paik és munkatársai 19 vizsgálatában a fiatalabb betegcsoportban nagyobb arányban képviseltették magukat nagy kiújulási pontszámmal jellemzett esetek (a nagy kiújulási pontszámért elsôsorban a proliferációt szabályozó gének nagyfokú expressziója volt felelôs), és a nagy kiújulási pontszám szignifikáns összefüggésben állt a tamoxifenkezelés utáni rossz kimenetellel. További kutatást igényel annak megválaszolása, valóban ilyen molekuláris profillal rendelkeznek-e a fiatalkori emlôdaganatok. Az emlôrák endokrin kezeléssel szembeni rezisztenciájának egyik okaként felvetôdött az ösztrogénreceptorok és a növekedésifaktor-receptor közvetítette szignálmechanizmusok közötti interakció lehetôsége. 20 Elképzelhetô, hogy az általunk végzett vizsgálatban szereplô fiatal betegek emlôtumorainak nyilvánvaló tamoxifenrezisztenciája hátterében a HER2 fokozott expressziója áll. Mindazonáltal, a hormonreceptor-pozitív esetekben nem volt szignifikáns különbség a fiatalabb és az idôsebb betegek tumorainak HER2-expressziójának megoszlása között (3. táblázat), ami összecseng Colleoni és munkacsoportja 16 megfigyeléseivel. A két korcsoportot összehasonlítva kisfokú (0 vagy 1+) és nagyobb mértékû (2+ vagy 3+; az adatokat nem tüntettük fel) HER2-expresszió esetén is szignifikáns túlélésbeli különbséget mutattunk ki. A többváltozós Cox-féle regressziószámítás szerint a fiatalabb életkor és a daganat hormonreceptor-expressziójának együttese a HER2-státus figyelembevételekor is szignifikáns prognosztikai tényezônek bizonyult mind a teljes, mind az emlôrák-specifikus túlélés szempontjából (az adatokat nem tüntettük fel). Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a HER2-státus valószínûleg nem befolyásolja számottevôen a nagyon fiatal kori emlôdaganatok tamoxifenkezeléssel szembeni rezisztenciáját. Ha a nagyon fiatal kori, ER-pozitív emlôrák még a kemoterápia és a tamoxifenkezelés után is rosszabb prognózisú, a terápiás stratégiák jelenlegi tárházából a petefészkek hormontermelésének szuppressziója jöhet szóba utolsó lehetôségként, melyet esetenként aromatázgátlók alkalmazásával is kiegészíthetünk. Egyelôre azonban nem ismert, milyen hatást fejt ki e kezelés a kemoterápia után, menopauza elôtt álló nôk körében; jelenleg több véletlen besorolásos tanulmány is folyik e témában. 21 A petefészkek hormontermelésének elnyomása azok esetében hoz a legnagyobb valószínûséggel hasznot, akiknél nem alakul ki amenorrhoea a kemoterápia után, illetve, akiknél a kemoterápia leállítását követôen visszatér a menstruáció. A menopauza elôtt álló fiatalabb nôbetegek körében nagyobb a tovább menstruálók aránya, ami hozzájárulhat az endokrin kezelésre érzékeny, de kizárólag kemoterapeutikumokkal kezelt fiatalkori emlôtumoros megbetegedések kedvezôtlen kimeneteléhez. 4 Vizsgálatunk eredményeinek értékelésekor feltétlenül figyelembe kell venni, hogy az adjuváns hormonkezelésrôl nem véletlen besorolással döntöttek, és a kezelés idôtartamát sem vizsgáltuk. Goldhirsch és munkacsoportja 4 rávilágított, hogy a nagyon fiatal emlôrákos betegek endokrin kezelésének sikerét sokféle tényezô befolyásolja, köztük például a terápia idôtartama, a beavatkozás elôidézte menopauzális tünetek, továbbá a szexuális mûködés és a családtervezés problémaköre. Lehetséges, hogy az idôsebbekkel összevetve a fiatalabb betegek nagyobb arányban szakították meg a tamoxifenkezelést a szükséges öt év letelte elôtt a menopauzális tünetek, a szexuális diszfunkció és a gyermekvállalás vágya miatt. Elemzésünk további korlátja, hogy nem született konszenzus a hormonreceptor-státus vizsgálatára választandó eljárásokat és a hormonreceptor-pozitivitás határértékét illetôen. Zavarhatja az adjuváns tamoxifenkezeléssel kapcsolatos eredmények értékelését, hogy régebben akkor is csak ritkábban írtak elô tamoxifenterápiát, ha ismert volt a tumor hormonreceptor-pozitivitása, szemben a közelmúltban elterjedt gyakorlattal. Vizsgálatunkban az 1999 januárja elôtt kórismézett fiatalkori, hormonreceptor-pozitív emlôtumoros esetek 18,2%- ában nem rendeltek hormonkezelést; az 1999 januárjától kezdôdô idôszakban ennek aránya 12,5% volt (p < 0,001). A vizsgálatunkba bevont betegek mindegyike koreai, és csaknem mindegyikük kelet-ázsiai volt (etnikailag homogén populáció). Elképzelhetô, hogy a nagyon fiatal kori emlôdaganatok általunk kimutatott tamoxifenrezisztenciája csupán a vizsgált etnikai csoportra korlátozódik, és a nyugati országok lakosságában ettôl eltérô megfigyelésre jutnánk. A vizsgált populációban diagnosztizált emlôdaganatok nagy arányú PgR-expressziója ugyancsak egyedülálló jelenség lehet az ázsiaiak körében. Korábbi tanulmányokban leírták, hogy az ázsiai lakosság, és különösen a menopauza elôtt álló nôk körében gyakrabban fordulnak elô ER-negatív és PgR-pozitív emlôtumorok. 22,23 A 2003-ban és 2005-ben St. Gallenben megrendezett konszenzuskonferenciákon 24,25 a kockázatbecslés egyik lényeges elemeként definiálták a 35 év alatti életkort. Véleményünk szerint érdemes lenne átértékelni a fiatalkori emlôrákhoz társuló nagyobb kockázatot a hormonkezelésre és a kemoterápiára adott válaszreakció figyelembevételével. Érdeklôdéssel várjuk a hormonreceptor-pozitív emlôdaganatban szenvedô, menopauza elôtt álló nôk bevonásával jelenleg folyamatban lévô vizsgálatok eredményeit. SZERZÔK POTENCIÁLIS ÉRDEKÜTKÖZÉSRE VONATKOZÓ NYILATKOZATA A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. 9

10 Ahn és mtsai A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Wonshik Han Adminisztratív segítség: Sei Hyun Ahn A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Sei Hyun Ahn, Byung Ho Son, Seok Won Kim, Seung Il Kim, Joon Jeong, Seung Sang Ko, Wonshik Han Adatgyûjtés és -rendszerezés: Wonshik Han Adatelemzés és az eredmények értékelése: Wonshik Han A kéziratot elkészítette: Wonshik Han A kézirat végsô jóváhagyása: Sei Hyun Ahn, Wonshik Han HIVATKOZÁSOK 1. Winchester DP: Breast cancer in young women. Surg Clin North Am 76: , Chung M, Chang HR, Bland KI, et al: Younger women with breast carcinoma have a poorer prognosis than older women. Cancer 77:97-103, Han W, Kim SW, Park IA, et al: Young age: An independent risk factor for disease-free survival in women with operable breast cancer. BMC Cancer 4:82, Goldhirsch A, Gelber RD, Yothers G, et al: Adjuvant therapy for very young women with breast cancer: Need for tailored treatments. J Natl Cancer Inst Monogr 44-51, de la Rochefordiere A, Asselain B, Campana F, et al: Age as prognostic factor in premenopausal breast carcinoma. Lancet 341: , Fowble BL, Schultz DJ, Overmoyer B, et al: The influence of young age on outcome in early stage breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30:23-33, Nixon AJ, Neuberg D, Hayes DF, et al: Relationship of patient age to pathologic features of the tumor and prognosis for patients with stage I or II breast cancer. J Clin Oncol 12: , Albain KS, Allred DC, Clark GM: Breast cancer outcome and predictors of outcome: Are there age differentials? J Natl Cancer Inst Monogr 35-42, Xiong Q, Valero V, Kau V, et al: Female patients with breast carcinoma age 30 years and younger have a poor prognosis: The M.D. Anderson Cancer Center experience. Cancer 92: , Kroman N, Jensen MB, Wohlfahrt J, et al: Factors influencing the effect of age on prognosis in breast cancer: Population based study. Bmj 320: , Aebi S, Gelber S, Castiglione-Gertsch M, et al: Is chemotherapy alone adequate for young women with oestrogen-receptor-positive breast cancer? Lancet 355: , Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G, et al: Role of endocrine responsiveness and adjuvant therapy in very young women (below 35 years) with operable breast cancer and node negative disease. Ann Oncol 17: , Ahn SH, Yoo KY: Chronological changes of clinical characteristics in 31,115 new breast cancer patients among Koreans during Breast Cancer Res Treat 99: , Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Lancet 351: , Choi DH, Kim S, Rimm DL, et al: Immunohistochemical biomarkers in patients with early-onset breast carcinoma by tissue microarray. Cancer J 11: , Colleoni M, Rotmensz N, Robertson C, et al: Very young women ( years) with operable breast cancer: Features of disease at presentation. Ann Oncol 13: , Dai H, van t Veer L, Lamb J, et al: A cell proliferation signature is a marker of extremely poor outcome in a subpopulation of breast cancer patients. Cancer Res 65: , Perreard L, Fan C, Quackenbush JF, et al: Classification and risk stratification of invasive breast carcinomas using a real-time quantitative RT- PCR assay. Breast Cancer Res 8:R23, Paik S, Shak S, Tang G, et al: A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated, node-negative breast cancer. N Engl J Med 351: , Osborne CK, Shou J, Massarweh S, et al: Crosstalk between estrogen receptor and growth factor receptor pathways as a cause for endocrine therapy resistance in breast cancer. Clin Cancer Res 11:865s-870s, Aebi S: Special issues related to the adjuvant therapy in very young women. Breast 14: , Chu KC, Anderson WF: Rates for breast cancer characteristics by estrogen and progesterone receptor status in the major racial/ethnic groups. Breast Cancer Res Treat 74: , Chow LW, Ho P: Hormonal receptor determination of 52 Chinese breast cancers. J Surg Oncol 75: , Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD, et al: Meeting highlights: Updated international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer. J Clin Oncol 21: , Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, et al: Meeting highlights: International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer Ann Oncol 16: , 2005 Függelék A függelék a cikk teljes verziójában olvasható, melyet a címen tekinthetnek meg. A PDF változat nem tartalmazza (megtekintéséhez Adobe Reader program szükséges). 10 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY