A tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében

Átírás

1 3. ÉVFOLYAM, 3. SZÁM JÚNIUS JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ÖSSZEFOGLALÓ EREDETI KÖZLEMÉNY A tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében Heather A. Wakelee, Ellen T. Chang, Scarlett L. Gomez, Theresa H. Keegan, Diane Feskanich, Christina A. Clarke, Lars Holmberg, Lee C. Yong, Laurence N. Kolonel, Michael K. Gould és Dee W. West Division of Oncology, Department of Medicine és Department of Health Research and Policy, Stanford University School of Medicine, Stanford; Northern California Cancer Center, Fremont; Veterans Affairs Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA; Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women s Hospital; Harvard Medical School, Boston, MA; Division of Surveillance, Hazard Evaluations and Fields Studies, National Institute for Occupational Safety and Health, Centers for Disease Control and Prevention, Cincinnati, OH; Cancer Epidemiology Program, Cancer Research Center of Hawaii, University of Hawaii, Honolulu, HI; Regional Oncologic Center, Uppsala University Hospital, Uppsala, Svédország. Közlésre benyújtva: május 4-én; elfogadva: szeptember 22-én. A közlemény megjelenéséhez részben a National Institutes of Health R01 CA77398 számú ösztöndíja és a California Cancer Research Fund számú szerzôdése nyújtott anyagi támogatást. A kiadványban közölt megállapítások és következtetések a szerzôk véleményét tükrözik, és nem feltétlenül egyeznek meg a National Institute for Occupational Safety and Health álláspontjával. Nyilatkozat: Az esetleges anyagi támogatással kapcsolatos szerzôi nyilatkozat a közlemény végén található. Levelezési cím: Heather Wakelee, MD, Division of Medical Oncology, Stanford Clinical Cancer Center, 875 Blake Wilbur Dr, Stanford, CA ; hwakelee@stanford.edu American Society of Clinical Oncology X/07/ /$20.00 DOI: /JCO ÖSSZEFOGLALÁS Célkitûzés A tüdôrák világszerte vezetô daganatos haláloknak számít. Annak ellenére, hogy a betegség elsôdleges oka továbbra is a dohányzás, a nem dohányzók körében is egyre nagyobb népegészségügyi problémát képvisel a tüdôrák. Mindazonáltal e témában, és különösen a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák incidenciájával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Betegek és módszerek Áttekintettük a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák incidenciájával és mortalitásával kapcsolatos szakirodalmat, és újabb adatokkal szolgálunk a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák gyakoriságáról a Nurses Health Study, a Health Professionals Follow-Up Study, a California Teachers Study, a Multiethnic Cohort Study, a svédországi Uppsala/ Örebro régió tüdôrákregisztere, valamint a First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-Up Study keretében vizsgált nagy létszámú, prospektív módon vizsgált populációk adatai alapján. Eredmények A vizsgált 6 kohorsz éves, nem dohányzó nô tagjai körében 14,4 20,8 között, az ugyanilyen korú, soha nem dohányzó férfiak körében 4,8 13,7 között mozgott a tüdôrák személyévre esô, szûkített korspecifikus incidenciája. Ez alátámasztja azokat a korábbi megfigyeléseket, amelyek szerint a nôk fogékonyabbak a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák iránt. A nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák egyedi biológiai viselkedését jól mutatja az epidermális növekedésifaktor-receptor gátlószereivel végzett kezelésre adott eltérô válaszreakció, valamint az adenocarcinoma szöveti jegyeit hordozó tüdôrák nagyobb prevalenciája e populációban. Következtetések A soha nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák jelentôs népegészségügyi problémát képvisel, fontos tehát a betegség incidenciájának, etiológiájának és biológiai jellemzôinek részletesebb felderítése. J Clin Oncol 25: American Society of Clinical Oncology BEVEZETÉS A dohányzás prevalenciájának igazolt viszszaesését követôen az elmúlt évtizedben folyamatosan csökkent a tüdôrák incidenciája és halálozási aránya az Egyesült Államokban. 1 3 Ennek ellenére ma is a tüdôrák a vezetô daganatos halálok az Egyesült Államokban, amely több halálos áldozatot követel, mint az emlô-, a vastagbél- és a prosztatarák együttvéve. 4 Jóllehet a tüdôrák kialakulásának elsôdleges kockázati tényezôje a dohányzás, a betegek egy csoportjában anélkül fejlôdik ki a tüdôrák, hogy valaha is dohányoztak volna. A klinikai megfigyelések alapján a tüdôrákos betegek körében emelkedni látszik a nem dohányzók részaránya, nem ismert azonban, hogy e nyilvánvaló tendencia a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák növekvô incidenciájával vagy a nem dohányzók átlagnépességen belüli na- 144

2 A tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében gyobb prevalenciájával magyarázható-e. Az a tény, hogy nemcsak az Egyesült Államokban, hanem más országokban is egyre több nem dohányzó él, alátámasztja annak fontosságát, hogy minél jobban megértsük az e populációban kialakuló tüdôrák epidemiológiáját és biológiáját. Valóban emelkedik a tüdôrák elôfordulási aránya a nem dohányzók körében? Bár mi csupán az elsô lépést tehetjük meg a kérdés megválaszolásában, közleményünkben áttekintjük a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák incidenciájával és biológiai viselkedésével kapcsolatos jelenlegi ismereteket, és felvázoljuk a jövôbeli kutatás irányvonalait annak érdekében, hogy jobban megismerjük a betegség jellemzôit ebben az egyre növekvô létszámú veszélyeztetett populációban. Ehhez összefoglaljuk a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák incidenciájával kapcsolatos szakirodalmat, és néhány nagy létszámú, prospektív módon vizsgált kohorsz adatai alapján újabb adatokkal szolgálunk a témában. Végezetül bemutatjuk azokat a bizonyítékokat, amelyek a dohányzással összefüggô és az attól függetlenül kialakuló tüdôrák eltérô biológiai és genetikai jellegzetességeire engednek következtetni, és több nagy horderejû kérdést vetünk fel a jövôbeni kutatás számára. Az Egyesült Államokban a daganatos betegségek különféle populációkra jellemzô trendjének dokumentálására legszélesebb körben használt adatforrások a National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) programjának tumorregiszterei. 5 Sem a SEER, sem a legtöbb egyéb tumorregiszter nem tartalmaz azonban információkat a betegek dohányzási szokásairól, ami eleve kizárja, hogy a dohányzás függvényében vizsgáljuk a daganatos betegségek incidenciáját. Emellett a részletes incidenciaszámításhoz elengedhetetlen információk vagyis az aktuális vagy korábbi dohányzás prevalenciája az átlagpopuláció életkor, nem és etnikai hovatartozás szerinti alcsoportjaiban ugyancsak nehezen szerezhetôk be a legtöbb csoportra vonatkozóan. Egy tanulmányban ugyan összekapcsolták a SEER adatbázisát a dohányzással kapcsolatos populációszintû információkkal, 6 e megközelítéssel azonban csupán ökológiai szempontból vizsgálható a dohányzás populációszintû prevalenciája és a tüdôrák nagy demográfiai alcsoportokban fennálló incidenciája közötti korreláció. Ahhoz, hogy specifikusabb következtetéseket vonhassunk le a dohányzással összefüggô tüdôrák jellemzôire vonatkozóan, egyénenként kell ismernünk a dohányzási szokásokat táblázat. Az elemzésünkhöz felhasznált NHS, HPFS, CTS, MEC, U/OLCR és NHEFS keretében vizsgált kohorszok jellemzôi Jellemzô NHS 9,10 HPFS 9,11 CTS 12 MEC 13,14 U/OLCR 15 NHEFS 16 Követési periódus / / / Életkor a vizsgálat kezdetén (év) * A tüdôrák kockázatával sújtott populáció létszáma Férfiak Nôk éves kor között tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Férfiak Nôk Régió Egyesült Államok Egyesült Államok Kalifornia Kalifornia/Hawaii Uppsala/Örebro, Egyesült Államok Svédország Etnikai hovatartozás Többnyire fehér bôrû Többnyire fehér bôrû Többnyire fehér bôrû Vegyes Többnyire fehér bôrû Vegyes A tüdôrák felismerését Kérdôíves felmérés Kérdôíves felmérés Tumorregiszter alapján Tumorregiszter alapján Tumorregiszter alapján Kérdôíves felmérés szolgáló követés módja kétévente, lehetôség kétévente, lehetôség körülbelül ötévente, szerint az orvosi szerint az orvosi a kórházi kezeléssel dokumentáció dokumentáció kapcsolatos dokumentáció áttekintésével áttekintésével és a halálozási kiegészítve kiegészítve dokumentumok áttekintésével kiegészítve Dohányzással kapcsolatos Kérdôíves felmérés Kérdôíves felmérés Kérdôíves felmérés Kérdôíves felmérés Kérdôíves felmérés Kérdôíves felmérés információk kétévente kétévente kétévente kétévente a veszélyeztetett a vizsgálat kezdetén populációban; és a követés során az orvosi dokumentáció áttekintése vagy klinikai kivizsgálás a betegek esetében Rövidítések: NHS, Nurses Health Study; HPFS, Health Professionals Follow-Up Study; CTS, California Teachers Study; MEC, Multiethnic Cohort Study; U/OLCR, Uppsala/Örebro Lung Cancer Register (a svédországi Uppsala/Örebro régió tüdôrákregisztere); NHEFS, First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-Up Study. *A beválasztható populáció életkori tartományát úgy jelölték ki, hogy az a követési idô alatt év közé essen. A tüdôrák kockázatának kitett populáció létszámát a évi népszámlálás adatai szerint az Uppsala/Örebro régiójában élô, év közötti férfiak és nôk száma alapján becsülték meg (Statistics Sweden: 17 ; a tüdôrák kockázatának kitett populáción belül az Uppsala/Örebro régió , véletlenszerûen kiválasztott lakosa körében 2004 elején végzett felmérés adatai alapján becsülték meg a dohányzás gyakoriságát (a megkérdezettek 64%-a válaszolt a felmérésben alkalmazott kérdôívre). A tüdôrákkal újonnan diagnosztizált betegek életkora év volt. Az NHEFS során nem rögzítették a tüdôdaganatok szövettani jellemzôivel kapcsolatos információkat

3 Wakelee és mtsai 2. táblázat. A tüdôrákos betegek száma és az invazív tüdôrák személyévre esô, korspecifikus incidenciaarány-száma a éves felnôttek körében, az adenocarcinomával diagnosztizált betegek száma, valamint a betegek medián életkora a kórisme felállításakor a dohányzási státus függvényében, az általunk áttekintett kohorszokban Dohányzás Vizsgált kohorsz Soha Korábban Jelenleg is NHS, nôk Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 15,2 76,9 293,3 95% CI 9,1 24,5 63,7 93,2 266,7 322,9 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) HPFS, férfiak Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 11,2 67,6 304,5 95% CI 6,5 19,0 56,4 82,5 277,4 334,7 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) CTS, nôk Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 20,8 65,6 264,4 95% CI 13,5 31,2 54,8 79,4 240,0 291,7 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) MEC, férfiak* Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 13,7 80,0 314,6 95% CI 9,0 21,5 67,1 96,1 284,6 347,7 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) MEC, nôk* Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 20,7 65,2 233,7 95% CI 13,5 31,1 53,5 80,2 208,5 261,8 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) U/OLCR, férfiak Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 4,8 59,8 173,7 95% CI 2,2 10,6 48,1 74,5 153,4 197,0 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) U/OLCR, nôk Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 14,4 51,4 149,4 95% CI 8,2 23,6 39,9 66,0 129,4 172,4 Adenocarcinoma (%) % CI Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) NHEFS, férfiak Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 12,7 141,4 362,7 95% CI 10,2 18,2 124,9 161,0 334,8 393,6 Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) NHEFS, nôk Tüdôrákkal diagnosztizált betegek száma Szûkített AAIR 19,3 69,1 168,8 95% CI 14,2 27,5 57,2 84,1 146,1 194,5 Medián életkor a tüdôrák kórismézésekor (év) Rövidítések: AAIR (age-adjusted incidence rate for invasive lung cancer per 100,000 person-years), az invazív tüdôrák személyévre esô, korspecifikus incidenciaarányszáma az Egyesült Államok évi, év közötti populációjára (millió fô) standardizálva; NHS, Nurses Health Study; HPFS, Health Professionals Follow-Up Study; CTS, California Teachers Study; MEC, Multiethnic Cohort Study; U/OLCR, Uppsala/Örebro Lung Cancer Register (a svédországi Uppsala/Örebro régió tüdôrákregisztere); NHEFS, First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-Up Study. *Az MEC keretében követett kohorsz és a tüdôrákos betegek életkora év közé esett; az invazív tüdôrák személyévre esô, korspecifikus incidenciaarány-számának kiszámításához használt becslések szerint a éves korosztályban fele akkora volt az újonnan kialakuló tüdôrák incidenciája, mint a éves korcsoportban. Az NHEFS során nem rögzítették a tüdôdaganatok szövettani jellemzôivel kapcsolatos információkat. 146 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

4 A tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében Mivel a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák incidenciaarányát leíró korábbi vizsgálatokban eltérô standardokat alkalmaztak az életkor-specifikus incidencia meghatározására, ezek az adatok nehezen vethetôk össze egymással. Tanulmányunkban naprakész és korábban nem publikált incidenciaadatokat teszünk közzé a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrákkal kapcsolatban hat kohorsz adatainak feldolgozása alapján, egy meghatározott életkorú populációra vonatkozóan. Megvizsgáljuk a tüdôrák szövettani megoszlását és a betegek kórismézéskor fennálló életkorát, hogy a dohányzási szokások függvényében feltárjuk a tüdôrák jellemzôiben mutatkozó eltéréseket. Hangsúlyozzuk ugyanakkor, hogy bár hozzájárulunk a soha nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák incidenciaarányával kapcsolatos szegényes tudásanyag gyarapításához, semmilyen információt nem adunk az incidencia idôbeli változásáról, elsôsorban azért, mert az áttekintett vizsgálatok mindegyikéhez egy meghatározott idôszakban toborozták a vizsgálati alanyokat. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK Hat nagy létszámú kohorsz (1. táblázat) adatai alapján szûkített (vagyis minden korosztály helyett csupán a éves korcsoportra vonatkozó) 8 incidenciaarányt számítottunk, melyhez az Egyesült Államok évi standard populációját vettük alapul, a jelzett életkortartományban ötéves korcsoportonként újraszámítva az arányt oly módon, hogy a végeredmény 100% legyen. A korspecifikus incidenciaarányok és a hozzájuk tartozó, Poisson-féle 95%-os megbízhatósági tartományok kiszámítását azért korlátoztuk a év közötti korosztályra, hogy megkönnyítsük a csoportok összehasonlítását. Minden kohorszban megvizsgáltuk továbbá, mekkora az adenocarcinomában szenvedô, éves betegek százalékos aránya és az ehhez tartozó binomiális 95%-os megbízhatósági tartomány, 18 és meghatároztuk a tüdôrák kórismézésekor betöltött medián életkort a dohányzó, a korábban dohányzó, illetve a soha nem dohányzó betegek körében. Ahogy az 1. táblázatból részletesen látható, a daganat szövettani típusáról az orvosi dokumentáció vagy a tumorregiszterek alapján tájékozódtunk minden olyan kohorsz esetében, ahol az erre vonatkozó információ rendelkezésre állt. A Nurses Health Study (NHS), 9,10 a Health Professionals Follow-Up Study (HPFS), 9,11 a California Teachers Study (CTS), 12 a Multiethnic Cohort (MEC) Study, 13,14 a svédországi Uppsala/Örebro régió tüdôrákregisztere (U/OLCR, Uppsala/Örebro Lung Cancer Register) 15 és a First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-Up Study (NHEFS) 16 módszertanának részletei korábbi közleményekben olvashatók, illetve vázlatosan az 1. táblázatban láthatók. A felsorolt hat kohorsz kiválasztását az indokolta, hogy a vizsgálatok mindegyike prospektív jellegû volt, és a kutatók már a tüdôrák kórismézése elôtt információt gyûjtöttek a dohányzásról, a tüdôrák újonnan felismert eseteinek hiteles kórismézése céljából figyelték meg a kohorsz tagjait, éves felnôtteket vontak be a tanulmányokba, és mind földrajzi, mind demográfiai szempontból sokféleségre törekedtek. EREDMÉNYEK A 2. táblázatban mind a hat vizsgált kohorszra vonatkozóan feltüntettük a tüdôrák korspecifikus incidenciáját a dohányzók, a korábban dohányzók, illetve a soha nem dohányzók körében. A soha nem dohányzókat tekintve a betegévre esô incidenciaarány-szám 15,2-nek adódott az NHS keretében követett nôk körében, 11,2 volt a HPFS során vizsgált férfiak és 20,8 a CTS tanulmányban részt vevô nôk esetében, 13,7 (férfiak), illetve 20,7 (nôk) volt az MEC, 4,8 (férfiak), illetve 14,4 (nôk) volt az U/OLCR, míg 12,7 (férfiak), illetve 19,3 (nôk) volt az NHEFS adatai alapján. Összehasonlításként, a dohányzók körében durván szor nagyobb a tüdôrák azonos korcsoportra vonatkozó incidenciaaránya. Az arányszámok összességében hasonlóak voltak az Egyesült Államok populációszintû kohorszaiban (így a MEC és az NHEFS során vizsgált kohorszokban), és a nagymértékben válogatott populációkból származó csoportokban (vagyis az NHS, a HPFS és a CTS keretében vizsgált kohorszokban), míg az U/OLCR adatai alapján kalkulált arányszámok következetesen elmaradtak az Egyesült Államokbeli kohorszokra jellemzô értékektôl. Svédország teljes lakosságára vonatkozóan 2002-ben 29,9-nek írták le a tüdôrák személyévre esô, korspecifikus (az Egyesült Államok évi populációjára standardizált) incidenciáját a férfiak és 20,0-nak a nôk körében, 19 míg az Egyesült Államok teljes fehér bôrû lakosságában ez az arány 2002-ben 72,5 volt a férfiak és 49,9 a nôk körében. 20 A várakozásnak megfelelôen mind a hat kohorszban szignifikánsan kisebbnek találtuk a tüdôrák korspecifikus incidenciaarányát a soha nem dohányzók, mint a valaha dohányzók és az aktív dohányosok körében. Minden olyan kohorszban, amely esetében a daganat szövettanáról is rendelkeztünk információkkal, gyakoribbnak bizonyult az adenocarcinoma a soha nem dohányzók, mint a korábban vagy aktuálisan dohányzók körében, bár megjegyzendô, hogy a soha nem dohányzók kis létszáma miatt széles megbízhatósági tartományokat kaptunk (2. táblázat). Két populációszintû kohorszban (MEC és NHEFS) a soha nem dohányzók körében ugyan valamivel idôsebb életkorban diagnosztizálták a tüdôrákot, mint az aktív dohányosok esetében, a vizsgált kohorszok többségében (NHS, HPFS, CTS és U/OLCR; 2. táblázat) nem mutattunk ki ilyen különbséget. A soha nem dohányzó nôk körében a CTS és az MEC adatai alapján valamelyest de nem szignifikánsan nagyobbnak bizonyult a tüdôrák incidenciaarány-száma, mint az NHS-ben, amelyben a követés közel két évtizeddel korábban vette kezdetét, mint az elôbbi két tanulmányban. Ehhez hasonlóan kissé, de nem szignifikánsan nagyobbnak adódott 147

5 Wakelee és mtsai a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák incidenciaaránya az MEC keretében követett férfiak, mint az ennél hamarabb kezdôdô HPFS során vizsgált férfiak körében, e különbség azonban a soha nem dohányzókra jellemzô tüdôrákkockázat etnikai eltéréseibôl is adódhat. Jóllehet korábban a dohányzással összefüggô tüdôrák nagyobb relatív kockázatát mutatták ki több olyan etnikai csoportban, amelyek az MEC és a HPSF által vizsgált csoportokban is nagyobb arányban képviseltetik magukat, 14 a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák etnikai hovatartozás szerinti elôfordulási arányáról keveset tudunk. Nôk és férfiak hasonló csoportjait vizsgálva következetesen nagyobbnak találtuk a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák gyakoriságát az NHS, az MEC, az U/OLCR és az NHEFS keretében követett nôk, mint a HPFS, az MEC, az U/OLCR és az NHEFS kohorszait alkotó férfiak körében. A nôkre jellemzô nagyobb gyakoriság a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák iránti fogékonyság vagy a kockázati tényezôk (például a dohányfüst) iránti expozíció terén megnyilvánuló nemenkénti különbségre enged következtetni. MEGBESZÉLÉS Több újabb kohorszvizsgálat adatainak elemzése alapján kimutattuk, hogy a soha nem dohányzó, éves nôk és férfiak körében 4,8 és 20,8 között mozog a tüdôrák korspecifikus incidenciája. Tekintve, hogy a vizsgált kohorszokban az idô hatása nem függetleníthetô az öregedés hatásaitól, nem követhettük a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák incidenciájának idôbeli alakulását, és arra sem volt lehetôségünk, hogy szakirodalmi adatokkal vessük össze eredményeinket az incidencia idôbeli változásának megállapításához. Az aktuális incidenciaarány megállapítása mindenesetre lényeges lépés a tüdôrák e jól meghatározható altípusának jobb megismerése felé. A nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák problémájának kellô megvilágításba helyezéséhez látni kell, hogy az általunk leírt gyakoriság hasonló az Egyesült Államokban élô ugyanilyen életkorú férfiak körében között diagnosztizált myeloma multiplex elôfordulási arányához (13,2/ ) vagy a év közötti amerikai nôk körében ugyanezen idôszakban kórismézett méhnyakrák, illetve pajzsmirigyrák gyakoriságához (15,4/ , illetve 17,3/ ). 20 A nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák incidenciájának és etiológiájának részletesebb felderítése nagy jelentôségû a tüdôrák kezelésére alkalmas eljárások tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok és a kórképpel kapcsolatos epidemiológiai tanulmányok szempontjából. A dohányzók és a soha nem dohányzók körében létrejövô tüdôrák eltérô biológiai viselkedését több tanulmányban is leírták. Az egyik legváratlanabb különbség az epidermális növekedési faktor (EGF) receptorára ható gyógyszerekkel végzett kezelésre adott eltérô válaszreakció. A korábban vagy aktuálisan is dohányzók körében diagnosztizált tüdôrákkal összehasonlítva a soha nem dohányzók nagyobb arányban reagálnak az EGF-receptorra ható szerekre, és túlélésük is hosszabbnak bizonyult. 21,22 Egy véletlen besorolásos, III. fázisú vizsgálatban egyéb kezelésre refrakter, elôrehaladott stádiumú tüdôrákban szenvedô betegek körében tanulmányozták az EGFRkináz gátló gefitinibet. Kimutatták, hogy a soha nem dohányzó betegek körében a gefitinib csökkenti a tüdôrákkal összefüggô halálozás kockázatát a placebokezeléssel összehasonlítva (relatív kockázat a túlélési elemzésben, kockázati arány [HR, hazard ratio] = 0,67, p = 0,012), míg a korábban vagy aktuálisan is dohányzók körében nem mutattak ki különbséget a tüdôrákkal összefüggô halálozás relatív kockázatában a gefitinib- és a placebocsoport betegei között (HR = 0,92, p = 0,242). 21 Az EGFR-kináz gátló erlotinib törzskönyvezésének jóváhagyását alátámasztó vizsgálatban (BR.21) a szer teljes hatásaránya 24,7%-nak adódott a soha nem dohányzó betegek, míg 3,9%-nak a korábban vagy aktuálisan is dohányzó betegek körében (p < 0,0001). 22 Az összes vizsgált jellemzô közül kizárólag a dohányzástól mentes elôélet bizonyult az erlotinib-kezeléssel meghosszabbítható túlélés jelentôs és független elôrejelzôjének. 22 Az EGF-receptor gátlószereivel végzett kezelésre adott eltérô válaszreakció hátterében álló biológiai jellemzôk felderítése jelenleg is aktív kutatások tárgya, mivel segítheti annak megválaszolását, miért viselkednek másként a soha nem dohányzók körében kialakuló tüdôdaganatok, mint a dohányzókat érintô tüdôrák. Leírták, hogy a soha nem dohányzók tüdôdaganataiban gyakrabban mutathatók ki az EGFR gén mutációi Az EGF receptorfehérje expressziójában mutatkozó különbségek szintén hozzájárulhatnak a terápiás válaszban megnyilvánuló eltérésekhez, 23 ahogyan arra az EGFR közvetítette jelátviteli út soha nem dohányzók és aktív dohányosok összehasonlításakor kimutatható, eltérô immunhisztokémiai profilja utal. 27 Más kutatásokban is kimutatták, hogy a KRAS TP53, a p53 és a nitrotirozin (a nitrogén-monoxid okozta fehérjekárosodás egyik markere) mutációs vagy expressziós mintázata a soha nem dohányzó és a dohányzó betegek tüdôdaganataiban eltérô. 26,28 A legtöbb tanulmányban az alkalmazott kezeléstôl függetlenül kismértékû túlélési elônyt mutatnak ki a nem kissejtes tüdôrákban szenvedô, de soha nem dohányzó betegek körében, a dohányzó betegekkel összevetve. Ezt figyelték meg az erlotinib tanulmányozására irányuló BR.21 jelzésû vizsgálat soha nem dohányzó alanyai körében (HR = 0,8, p = 0,048 a korábban dohányzó/aktív dohányos betegekkel összehasonlítva, függetlenül a terápiától) 22 és dél-kaliforniai, nem kissejtes tüdôrákban szenvedô beteg adatainak áttekintésekor is (a korábban dohányzó/aktív dohányos betegeket a soha nem dohányzókkal összehasonlítva HR = 1,09, p = 0,045). 29 Emellett egy intézmény 650, nem kissejtes tüdôrákban szenvedô betegének adatai alapján 16%-nak találták az ötéves teljes túlélési arányt az aktív dohányosok körében, szemben a soha nem dohányzók csoportjára jellemzô 23%- kal (p = 0,004). 30 Egy másik tanulmányban 311, korai stádiu- 148 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

6 A tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében mú tüdôrákban szenvedô beteg adatait feldolgozva 0,45-nak adódott a halálozás relatív kockázata (p = 0,042) a soha nem dohányzók és az aktív dohányosok összehasonlításakor. 31 Végezetül Japánban, szûrôvizsgálatok során felismert tüdôrák 61 esetében a tumortérfogat megkétszerezôdéséhez szükséges átlagos idôtartamot kétszer olyan hosszúnak találták a soha nem dohányzó 31 beteg, mint az aktívan dohányzó 30 beteg körében (607 ± 392 nap, illetve 292 ± 297 nap, p = 0,001). 32 Az epidemiológiai vizsgálatok szemszögébôl nem is kérdéses e megfigyelések jelentôsége; a tüdôrák túlélése vélhetôen inkább a soha nem dohányzó betegek nagyobb részaránya, semmint a jobb kezelési módok eredményeként javult az idôk folyamán. A dohányzók és a soha nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák eltérô biológiai viselkedésének másik bizonyítékát a daganatok szövettani jellemzôiben mutatkozó különbségek adják. Úgy tûnik, a soha nem dohányzó, a ritkán dohányzó vagy a múltban dohányzó betegek körében gyakoribbak az adenocarcinomák, míg az erôs dohányosokra és az aktuálisan is dohányzó betegekre jellemzôbbek a laphámsejtes és az egyéb szövettani típusú daganatok. 27,33,34 Leírták továbbá, hogy a tüdôrákos betegek körében a dohányzás elhagyása és a tumor kialakulása között eltelt évek számával párhuzamosan nô az adenocarcinoma prevalenciája. 35 Ehhez hasonlóan az általunk végzett elemzés eredményei is azt mutatják, hogy a soha nem dohányzók körében nagyobb arányban fordul elô adenocarcinoma, mint a korábban vagy aktuálisan is dohányzó betegek körében (2. táblázat). Ahogyan adataink is jelzik, az Egyesült Államok nem dohányzó lakossága körében kialakuló tüdôrák incidenciája hasonló a méhnyakrák és a myeloma elôfordulási gyakoriságához, a kórkép etiológiájáról mégis keveset tudunk. A dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák kockázati tényezôinek felderítése aktívan kutatott terület. A nem dohányzók körében a passzívan beszívott dohányfüstöt tartják a tüdôrák egyik fô kockázati tényezôjének Bizonyos foglalkozási ártalmak, így többek között például az azbeszt-, króm- és arzénexpozíció ugyancsak szerepet játszhatnak a tüdôdaganatok kialakulásában, elsôsorban azonban inkább a dohányzók körében Az otthoni radonexpozíció szintén növelheti a nem dohányzók körében megjelenô tüdôrák kockázatát, ez azonban némiképpen vitatott. 44 Az ivóvíz arzéntartalmának szerepe ugyancsak felvetôdött, 45,46 és egy sor egyéb tényezô, így az otthoni szennyezôanyagok (a fôzés során használt olajok gôzei, a szén égéstermékei), 47 a korábbi tüdôbetegség, bizonyos táplálkozási tényezôk, 51,52 a családi anamnézis, 37,53,54 és genetikai faktorok is hatással lehetnek a tüdôrák kialakulására A svédországi U/OLCR kohorszában következetesen kisebbnek találták a tüdôrák incidenciáját, mint az Egyesült Államokban vizsgált betegcsoportokban. Bár az Egyesült Államokkal összevetve Svédországban kisebb a dohányzás prevalenciája, és ez esetleg hozzájárulhat a tüdôrák kisebb összesített svéd incidenciájához 19,20 (ami részben talán abból is adódik, hogy a nem dohányzók kevésbé vannak kitéve a dohányfüst hatásainak), ez nem ad teljes körû magyarázatot arra a megfigyelésünkre, hogy csak a soha nem dohányzók, illetve csak a dohányzók körében kisebb a tüdôrák elôfordulási gyakorisága. Valószínûbb, hogy a két ország között a dohányzási státus szerinti rétegzésben is megmutatkozó különbség inkább a dohányosok eltérô dohányzási szokásait, illetve a tüdôrák környezeti vagy genetikai kofaktorainak mind a dohányzók, mind a soha nem dohányzók körében megfigyelhetô eltérô prevalenciáját jelzi. A dohányzó svéd férfiak körében szintén számottevôen kisebb a tüdôrák kialakulásának kumulatív kockázata, mint Európa más országainak dohányzó férfilakosai körében. 61 Kutatási adataink is alátámasztják, hogy a soha nem dohányzók és a valaha/aktuálisan is dohányzók körében elôforduló tüdôrák biológiai viselkedésében megmutatkozó különbségek elsôsorban a specifikus kezelési eljárásokra (leginkább az EGF-receptor gátlószereire) adott eltérô válaszreakcióban és az egyes szövettani típusok megoszlásában (az adenocarcinoma nem dohányzók körében kimutatható nagyobb incidenciájában) nyilvánulnak meg. Eredményeink azt a megfigyelést is megerôsítik, hogy a nôk fogékonyabbak a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák iránt, ami ugyanakkor ellentétes azzal a megállapítással, hogy az American Cancer Society rákprevenciós tanulmányában (Cancer Prevention Study) vizsgált kohorszokban nagyobb volt a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrákra visszavezethetô halálozási arány a férfiak, mint a nôk körében. 62 Bár kutatási adatok nem támasztják alá, az ellentmondás részben talán abból adódhat, hogy a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrákban szenvedô nôk túlélése hosszabb, mint az ugyanezen betegség által érintett férfiaké. Azt mindenképpen szakirodalmi adatok igazolják, hogy összességében hosszabb a tüdôrákos nôk, mint a tüdôrákos férfiak túlélése. 63 A dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák érdekes etiológiájának, prognózisának, kezelésének és kimenetelének részletesebb feltárása feltétlenül további vizsgálatokat indokol. Jóllehet egyre több klinikai és epidemiológiai vizsgálat foglalkozik a dohányzással összefüggô és az attól függetlenül kialakuló tüdôrák közötti biológiai és genetikai különbségek, illetve a nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák kockázati tényezôinek feltárásával, továbbra sem tisztázott, emelkedik-e a tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében. A szekuláris trendek vizsgálatára olyan longitudinális vizsgálatok alkalmasak, amelyekben hosszú a beválogatási periódus, és ily módon az incidencia öregedéssel összefüggô változásai elkülöníthetôk az idôbeli változásoktól. Tudomásunk szerint ilyen adatokra mindössze két példa lelhetô fel a szakirodalomban. Az egyikben a svéd építôiparban dolgozó munkások országos egészségügyi programja során összegyûlt adatokat vetették össze a svédországi tumorregiszterrel, és arra a megállapításra jutottak, hogy az közötti idôszakkal összehasonlítva az közötti idôszakra 149

7 Wakelee és mtsai nôtt a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák korspecifikus (a Föld évi standard populációjára standardizált) incidenciája (1,5/ rôl 5,4/ re). 64 A másik példa az American Cancer Society rákprevenciós tanulmányában részt vevô két kohorsz összehasonlítása, amely szerint a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák korspecifikus (a két kohorsz együttes életkor szerinti megoszlására standardizált, és így a svédországi építômunkások körében végzett tanulmány eredményeivel közvetlenül nem összevethetô) halálozási aránya enyhén, de statisztikailag szignifikáns mértékben, 12,3/ rôl 14,7/ re emelkedett a nôk körében az közötti periódust az közötti idôszakkal összevetve; a legnagyobb mértékû emelkedést a év közötti korosztályban mutatták ki. 62 A férfiak körében ezzel szemben nem változott a kórkép halálozási aránya az idô elôrehaladtával. Az Egyesült Királyság kórházi és területi ellátásában 1950-ben, illetve 1990-ben lefolytatott két nagy esetszámú esetkontroll-vizsgálatot összehasonlítva megállapították, hogy a tüdôrákos férfiak körében mindkét idôpontban 0,5%-ot tett ki a soha nem dohányzók aránya, míg a férfi kontrollok körében ugyanez az arány 4,5%-ról 19,0%-ra nôtt. 65 A nôk körében az 1950-ben regisztrált 37,0%-ról 1990-re 7,6%-ra esett vissza a soha nem dohányzó tüdôrákos betegek aránya, míg a kontrollként vizsgált nôk körében kevésbé drámaian, 54,6%-ról 50,3%-ra csökkent a soha nem dohányzók részaránya. A fenti adatok arra utalnak, hogy a soha nem dohányzó tüdôrákos betegek aránya nem szükségszerûen tükrözi a dohányzás prevalenciájában bekövetkezô populációszintû változásokat. Az Egyesült Államokban az 1980-as évek végén, egyetlen intézmény 100, nem kissejtes tüdôrákban szenvedô betege részvételével végzett vizsgálatban kérdôíves felméréssel és az orvosi dokumentáció áttekintésével rögzítették a vizsgálati alanyok dohányzással kapcsolatos kórtörténetét. Megállapították, hogy a betegek 11%-a soha nem dohányzott. 33 Egy széles körû, Dél-Kalifornia három kerületébôl , nem kissejtes tüdôrákkal diagnosztizált beteget felölelô esetsorozatban ( ) a kutatók 9,7%-ra becsülték a soha nem dohányzó betegek részarányát. 29 E tanulmány szerint az 1999 és 2003 közötti idôszakot az közötti periódussal összevetve nem nôtt szignifikánsan a soha nem dohányzók körében kialakuló nem kissejtes tüdôrák prevalenciája. Ahhoz, hogy vizsgálni lehessen a soha nem dohányzók körében elôforduló tüdôrák incidenciájának idôbeli alakulását, a tumorregiszterekben a betegek dohányzási szokásaival kapcsolatos információkat is rögzíteni kellene az orvosi dokumentáció vagy a betegek kikérdezése alapján. A dohányzási kórtörténetre vonatkozó betegbeszámolók hitelességének vizsgálatai rámutattak, hogy a dohányzási státus szerinti besorolás általában csak az esetek egy elenyészô hányadában tér el a valóságtól, jóllehet egy tanulmányban az önmagukat soha nem dohányzónak vallók 8%-a nem a valóságnak megfelelôen számolt be dohányzási szokásairól. 70 Tudva, hogy a dohányzás döntô jelentôségû változó az általunk javasolt kutatásban, lényeges, hogy a kutatók körültekintôen ellenôrizzék a betegek dohányzási státusát. Az arányszámok kiszámításához a dohányzással kapcsolatos információk mellett széles körû felmérések alapján a soha nem dohányzók létszámának életkor, nem és etnikai hovatartozás szerinti megoszlását is meg kell becsülni, hiszen a soha nem dohányzók aránya és a tüdôrák gyakorisága egyaránt változnak e jellemzôk függvényében. 71 Ha a dohányzástól függetlenül kialakuló tüdôrák incidenciájának növekedése beigazolódik, a következô lépés nyilvánvalóan a jelenség hátterében álló okok felkutatása. A passzívan beszívott dohányfüst szerepét már behatóan vizsgálták, 66 csakúgy mint más környezeti ártalmakét és bizonyos genetikai polimorfizmusokét. Bizonyos vírusfertôzések etiológiai szerepe is felvetôdött: egyes szakirodalmi adatok arra utalnak, hogy a humán papillomavírus esetlegesen szerepet játszhatnak a tüdôrák kialakulásában. 72,73 Emellett hasonlóságokat írtak le a bronchioloalveolaris carcinoma és a birkák retrovírus okozta pulmonális adenocarcinomájának patológiája között. 74 Tekintettel arra, hogy az Egyesült Államokban továbbra is a tüdôrák áll a daganatos halálokok sorának élén, a soha nem dohányzók körében kialakuló tüdôrák epidemológiájának kutatása elsôbbséget érdemel a legfontosabb népegészségügyi feladatok körében. NYILATKOZAT A szerzôk kijelentik, hogy nem állnak pénzügyi kapcsolatban a cikkben lényeges szerepet játszó termékek gyártóival, sem olyan céggel, amelyik konkurens terméket forgalmaz. A SZERZÔK HOZZÁJÁRULÁSA A KÉZIRAT ELKÉSZÍTÉSÉHEZ A vizsgálat ötlete és megtervezése: Heather A. Wakelee, Ellen T. Chang, Scarlett L. Gomez, Theresa H.M. Keegan, Christina A. Clarke, Michael K. Gould, Dee W. West A vizsgálati anyagokról, illetve a betegekrôl gondoskodott: Ellen T. Chang, Diane Feskanich, Christina A. Clarke, Lars Holmberg, Lee C. Yong, Laurence N. Kolonel, Dee W. West Adatgyûjtés és -rendszerezés: Heather A. Wakelee, Ellen T. Chang, Diane Feskanich, Christina A. Clarke, Lars Holmberg, Lee C. Yong, Laurence N. Kolonel Adatelemzés és az eredmények értékelése: Heather A. Wakelee, Ellen T. Chang, Scarlett L. Gomez, Theresa H.M. Keegan, Diane Feskanich, Christina A. Clarke, Lars Holmberg, Lee C. Yong, Laurence N. Kolonel, Michael K. Gould, Dee W. West A kéziratot elkészítette: Heather A. Wakelee, Ellen T. Chang, Scarlett L. Gomez, Theresa H.M. Keegan A kézirat végsô jóváhagyása: Heather A. Wakelee, Ellen T. Chang, Scarlett L. Gomez, Theresa H.M. Keegan, Diane Feskanich, Christina A. Clarke, Lars Holmberg, Lee C. Yong, Laurence N. Kolonel, Michael K. Gould, Dee W. West 150 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

8 A tüdôrák incidenciája a soha nem dohányzók körében HIVATKOZÁSOK 1. Giovino GA, Schooley MW, Zhu BP, et al: Surveillance for selected tobacco-use behaviors United States, MMWR CDC Surveill Summ 43:1-43, Jemal A, Chu KC, Tarone RE: Recent trends in lung cancer mortality in the United States. J Natl Cancer Inst 93: , Jemal A, Ward E, Thun MJ: Contemporary lung cancer trends among U.S. women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14: , Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, CA Cancer J Clin 56: , Glaser SL, Clarke CA, Gomez SL, et al: Cancer surveillance research: A vital subdiscipline of cancer epidemiology. Cancer Causes Control 16: , Wingo PA, Ries LA, Giovino GA, et al: Annual report to the nation on the status of cancer, , with a special section on lung cancer and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst 91: , Morgenstern H: Ecologic studies in epidemiology: Concepts, principles, and methods. Annu Rev Public Health 16:61-81, Gondos A, Parkin DM, Chokunonga E, et al: Calculating age-adjusted cancer survival estimates when age-specific data are sparse: An empirical evaluation of various methods. Br J Cancer 94: , Bain C, Feskanich D, Speizer FE, et al: Lung cancer rates in men and women with comparable histories of smoking. J Natl Cancer Inst 96: , Colditz GA, Manson JE, Hankinson SE: The Nurses Health Study: 20-year contribution to the understanding of health among women. J Womens Health 6:49-62, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, et al: Effectiveness of various mailing strategies among nonrespondents in a prospective cohort study. Am J Epidemiol 131: , Bernstein L, Allen M, Anton-Culver H, et al: High breast cancer incidence rates among California teachers: Results from the California Teachers Study (United States). Cancer Causes Control 13: , Kolonel LN, Henderson BE, Hankin JH, et al: A multiethnic cohort in Hawaii and Los Angeles: Baseline characteristics. Am J Epidemiol 151: , Haiman CA, Stram DO, Wilkens LR, et al: Ethnic and racial differences in the smoking-related risk of lung cancer. N Engl J Med 354: , Lamberg K, Wagenius G, Garmo H, et al: Lung cancer in the Uppsala/Orebro region: Register for lung cancer: Account of materials for Uppsala, Sweden, Regional Oncological Center, Yong LC, Brown CC, Schatzkin A, et al: Intake of vitamins E, C, and A and risk of lung cancer: The NHANES I epidemiologic followup study. Am J Epidemiol 146: , Statistics Sweden: Statistical database: Population Daly L: Simple SAS macros for the calculation of exact binomial and Poisson confidence limits. Comput Biol Med 22: , Swedish Cancer Registry: Cancer Incidence in Sweden Stockholm, Sweden, National of Health and Welfare, Centre for Epidemiology, Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program Seer*Stat Database: Incidence - SEER 13 Regs Public-Use, Nov 2004 Sub for Expanded Races ( ). Bethesda, MD, National Cancer Institute, Division of Cancer Control and Population Sciences, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2005, based on the November 2004 submission 21. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al: Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: Results from a randomised, placebo controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366: , Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al: Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 353: , Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al: Erlotinib in lung cancer: Molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353: , Pao W, Miller V, Zakowski M, et al: EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from never smokers and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A 101: , Pham D, Kris MG, Riely GJ, et al: Use of cigarette-smoking history to estimate the likelihood of mutations in epidermal growth factor receptor gene exons 19 and 21 in lung adenocarcinomas. J Clin Oncol 24: , Tam IY, Chung LP, Suen WS, et al: Distinct epidermal growth factor receptor and KRAS mutation patterns in non-small cell lung cancer patients with different tobacco exposure and clinicopathologic features. Clin Cancer Res 12: , Dutu T, Michiels S, Fouret P, et al: Differential expression of biomarkers in lung adenocarcinoma: A comparative study between smokers and neversmokers. Ann Oncol 16: , Le Calvez F, Mukeria A, Hunt JD, et al: TP53 and KRAS mutation load and types in lung cancers in relation to tobacco smoke: Distinct patterns in never, former, and current smokers. Cancer Res 65: , Zell JA, Ou SH, Ziogas A, et al: Epidemiology of bronchioloalveolar carcinoma: Improvement in survival after release of the 1999 WHO classification of lung tumors. J Clin Oncol 23: , Nordquist LT, Simon GR, Cantor A, et al: Improved survival in never-smokers vs current smokers with primary adenocarcinoma of the lung. Chest 126: , Sardari Nia P, Weyler J, Colpaert C, et al: Prognostic value of smoking status in operated nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer 47: , Hasegawa M, Sone S, Takashima S, et al: Growth rate of small lung cancers detected on mass CT screening. Br J Radiol 73: , Sridhar KS, Raub WA Jr: Present and past smoking history and other predisposing factors in 100 lung cancer patients. Chest 101:19-25, Brownson RC, Loy TS, Ingram E, et al: Lung cancer in nonsmoking women: Histology and survival patterns. Cancer 75:29-33, Muscat JE, Wynder EL: Lung cancer pathology in smokers, ex-smokers and never smokers. Cancer Lett 88:1-5, Brennan P, Buffler PA, Reynolds P, et al: Secondhand smoke exposure in adulthood and risk of lung cancer among never smokers: A pooled analysis of two large studies. Int J Cancer 109: , Gorlova OY, Zhang Y, Schabath MB, et al: Never smokers and lung cancer risk: A case-control study of epidemiological factors. Int J Cancer 118: , Vineis P, Airoldi L, Veglia P, et al: Environmental tobacco smoke and risk of respiratory cancer and chronic obstructive pulmonary disease in former smokers and never smokers in the EPIC prospective study. BMJ 330:277, Alberg AJ, Brock MV, Samet JM: Epidemiology of lung cancer: Looking to the future. J Clin Oncol 23: , Gottschall EB: Occupational and environmental thoracic malignancies. J Thorac Imaging 17: , Neuberger JS, Field RW: Occupation and lung cancer in nonsmokers. Rev Environ Health 18: , Krewski D, Lubin JH, Zielinski JM, et al: A combined analysis of North American case-control studies of residential radon and lung cancer. J Toxicol Environ Health A 69: , Darby S, Hill D, Auvinen A, et al: Radon in homes and risk of lung cancer: Collaborative analysis of individual data from 13 European case-control studies. BMJ 330:223, Sandler DP, Weinberg CR, Shore DL, et al: Indoor radon and lung cancer risk in Connecticut and Utah. J Toxicol Environ Health A 69: , Chen CL, Hsu LI, Chiou HY, et al: Ingested arsenic, cigarette smoking, and lung cancer risk: A follow-up study in arseniasis-endemic areas in Taiwan. JAMA 292: , Ferreccio C, Gonzalez C, Milosavjlevic V, et al: Lung cancer and arsenic concentrations in drinking water in Chile. Epidemiology 11: , Boffetta P, Nyberg F: Contribution of environmental factors to cancer risk. Br Med Bull 68:71-94, Littman AJ, Thornquist MD, White E, et al: Prior lung disease and risk of lung cancer in a large prospective study. Cancer Causes Control 15: , Mayne ST, Buenconsejo J, Janerich DT: Previous lung disease and risk of lung cancer among men and women nonsmokers. Am J Epidemiol 149:13-20, Wu AH, Fontham ET, Reynolds P, et al: Previous lung disease and risk of lung cancer among lifetime nonsmoking women in the United States. Am J Epidemiol 141: , Wakai K, Ando M, Ozasa K, et al: Updated information on risk factors for lung cancer: Findings from the JACC Study. J Epidemiol 15:S134-S139, 2005 (suppl 2) 52. Feskanich D, Ziegler RG, Michaud DS, et al: Prospective study of fruit and vegetable consumption and risk of lung cancer among men and women. J Natl Cancer Inst 92: , Wu AH, Fontham ET, Reynolds P, et al: Family history of cancer and risk of lung cancer among lifetime nonsmoking women in the United States. Am J Epidemiol 143: , Brownson RC, Alavanja MC, Caporaso N, et al: Family history of cancer and risk of lung cancer in lifetime non-smokers and long-term ex-smokers. Int J Epidemiol 26: , Raimondi S, Boffetta P, Anttila S, et al: Metabolic gene polymorphisms and lung cancer risk in non-smokers: An update of the GSEC study. Mutat Res 592:45-57, Wenzlaff AS, Cote ML, Bock CH, et al: CYP1A1 and CYP1B1 polymorphisms and risk of lung cancer among never smokers: A populationbased study. Carcinogenesis 26: , Taioli E, Gaspari L, Benhamou S, et al: Polymorphisms in CYP1A1, GSTM1, GSTT1 and lung cancer below the age of 45 years. Int J Epidemiol 32:60-63,

9 Wakelee és mtsai 58. Bonner MR, Bennett WP, Xiong W, et al: Radon, secondhand smoke, glutathione-s-transferase M1 and lung cancer among women. Int J Cancer 119: , Wenzlaff AS, Cote ML, Bock CH, et al: GSTM1, GSTT1 and GSTP1 polymorphisms, environmental tobacco smoke exposure and risk of lung cancer among never smokers: A population-based study. Carcinogenesis 26: , Jung CY, Choi JE, Park JM, et al: Polymorphisms in the hmsh2 gene and the risk of primary lung cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 15: , Crispo A, Brennan P, Jockel KH, et al: The cumulative risk of lung cancer among current, exand never-smokers in European men. Br J Cancer 91: , Thun MJ, Henley SJ, Burns D, et al: Lung cancer death rates in lifelong nonsmokers. J Natl Cancer Inst 98: , Donington JS, Le QT, Wakelee HA: Lung cancer in women: Exploring sex differences in susceptibility, biology, and therapeutic response. Clin Lung Cancer 8:22-29, Boffetta P, Jarvholm B, Brennan P, et al: Incidence of lung cancer in a large cohort of nonsmoking men from Sweden. Int J Cancer 94: , Peto R, Darby S, Deo H, et al: Smoking, smoking cessation, and lung cancer in the UK since 1950: Combination of national statistics with two case-control studies. BMJ 321: , Nyberg F, Agudo A, Boffetta P, et al: A European validation study of smoking and environmental tobacco smoke exposure in nonsmoking lung cancer cases and controls. Cancer Causes Control 9: , Wells AJ, English PB, Posner SF, et al: Misclassification rates for current smokers misclassified as nonsmokers. Am J Public Health 88: , Caraballo RS, Giovino GA, Pechacek TF, et al: Factors associated with discrepancies between selfreports on cigarette smoking and measured serum cotinine levels among persons aged 17 years or older: Third National Health and Nutrition Examination Survey, Am J Epidemiol 153: , Klebanoff MA, Levine RJ, Clemens JD, et al: Serum cotinine concentration and self-reported smoking during pregnancy. Am J Epidemiol 148: , Cope GF, Battersby N: Smoking verification and the risk of myocardial infarction. J Epidemiol Community Health 58:156, University of California, Los Angeles Center for Health Policy Research CDoHS, Public Health Institute: California Health Interview Survey (CHIS) Ciotti M, Giuliani L, Ambrogi V, et al: Detection and expression of human papillomavirus oncogenes in non-small cell lung cancer. Oncol Rep 16: , Chen YC, Chen JH, Richard K, et al: Lung adenocarcinoma and human papillomavirus infection. Cancer 101: , Mornex JF, Thivolet F, De las Heras M, et al: Pathology of human bronchioloalveolar carcinoma and its relationship to the ovine disease. Curr Top Microbiol Immunol 275: , 2003 Köszönetnyilvánítás Köszönetet mondunk Alison Cancholának, Inna Feldmannak, Lisa Kahle-nak, Sarah Marshallnak, Philip Taylornak és Lynne Wilkensnek az áttekintett tanulmányokban vizsgált populációk adatainak feldolgozásában nyújtott segítségükért. 152 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY