I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉSEK, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉGEK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

Átírás

1 I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉSEK, GYÓGYSZERFORMÁK, HATÁSERŐSSÉGEK, ALKALMAZÁSI MÓDOK, FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN 1

2 AZ EURÓPAI UNIÓBAN FORGALOMBA HOZATALAI ENGEDÉLLYEL RENDELKEZŐ APROTININ TARTALMÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja (Találmányi) név Ausztria Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse Wien Ausztria Ausztria Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse Wien Gerot Pharmazeutika Gesellschaft m.b.h. Arnethgasse Wien Ausztria Bayer Austria GmbH Herbststraße Wien Hatáserősség Pantinol KNE/10 ml Pantinol KNE/10 ml Pantinol KNE/15 ml Trasylol KIE/ml KNE/50 ml Gyógyszerforma Alkalmazási mód Belgium Bayer NV Avenue Louise Bruxelles Belgium Bayer NV Avenue Louise Bruxelles Bulgária Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H Budapest Bulgária Gedeon Richter Plc. Gyömrői út H Budapest Bulgária Bayer AG, Ciprus Bayer Hellas Abee Sorou Trasylol Oldat Trasylol KNE Oldat /ml Gordox KNE Gordox KNE Trasylol Trasylol KNE / 50 ml KNE / 50 ml 2

3 Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja (Találmányi) név Marousi-Athens Görögország Cseh Köztársaság Spofa a.s. Poděbradská Prague 9 Cseh Köztársaság Cseh Köztársaság Chemical Works of Gedeon Richter Ltd., Gyömrői út H-1103 Budapest, Bayer Healthcare AG Leverkusen Hatáserősség Antilysin Spofa 55,55 Ph.Eur.E / 10 ml Gordox Trasylol KIE 60 Ph.Eur.E / 10 ml Gyógyszerforma Alkalmazási mód 70 mg Dánia Észtország Gedeon Richter Ltd Gyömrői út Budapest Trasylol Gordox NE/ 50 ml Koncentrátum infúziós oldathoz Finnország Franciaország Franciaország Franciaország Leverkusen Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures Puteaux Cedex Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures Puteaux Cedex Bayer Pharma SA 13, rue Jean Jaures Puteaux Cedex Trasylol Trasylol KNE/100 ml Trasylol KNE/200 ml Trasylol KNE/50 ml 3

4 Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja (Találmányi) név Hatáserősség Trasynin 0,5 70,0 mg /50 ml Trasynin 1,0 140,0 mg /100 ml Trasynin 2,0 280,0 mg /200 ml Bayer Vital GmbH Trasylol 0,5 70,0 mg /50 ml Bayer Vital GmbH Trasylol 1,0 140,0 mg /100 ml Bayer Vital GmbH Trasylol 2,0 280,0 mg /200 ml EMRA-MED Arzneimittel GmbH Trasylol 0,5 70,0 mg /50 Otto-Han-Str. 11 ml D Trittau Görögország Bayer Hellas Abee Sorou Marousi-Athens Bayer Hungária Kft Alkotás u Budapest Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út Budapest Richter Gedeon NyRt. Gyömrői út Budapest Lettország Bayer Healthcare AG D-51368, Leverkusen Lettország Bayer Healthcare AG D-51368, Leverkusen Trasylol 500,000 KNE /50 ML Trasylol 500,000 KNE Gyógyszerforma Alkalmazási mód Gordox KNE Gordox KNE Trasylol 0, Trasylol 1, Lettország Bayer Healthcare AG Trasylol 2,

5 Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja (Találmányi) név D-51368, Leverkusen Lettország Gedeon Richter Ltd. Gyömrői út , Budapest Litvánia Luxemburg Málta Málta Málta Málta Hollandia Lengyelország Gedeon Richter Ltd. Gyömrői út Budapest Bayer S.A 143, avenue Louise B-1050 Bruxelles Belgium Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Egyesült Királyság Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Egyesült Királyság Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Egyesült Királyság Bayer plc Pharmaceutical Division Bayer House Strawberry Hill Newbury Berkshire RG14 1JA Egyesült Királyság Bayer B.V. Postbus AB, Mijdrecht Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne Jelfa S.A. ul. Wincentego Pola 21 Hatáserősség Gordox Gordox Trasylol E/50ml Trasylol Trasylol Trasylol Trasylol KNE (50ml vial) KN E (100ml vial) KN E (200ml vial) 10000KNE/ ml Trasylol KIE/ml Traskolan J.I.K/10 ml Gyógyszerforma Alkalmazási mód 5

6 Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja (Találmányi) név Jelenia Góra Lengyelország Lengyelország Lengyelország Portugália Portugália Portugália Románia Románia Szlovákia Szlovákia Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, Carnaxide Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, Carnaxide Bayer Portugal, S.A. PRT Rua Quinta do Pinheiro, Carnaxide Gedeon Richter Ltd. Gyömrői ut Budapest SPOFA a.s. Husinecká 11a , Praha 3 Cseh Köztársaság Gedeon Richter Ltd. Gyömrői ut Hatáserősség Trasylol 277,8 j.ph.eur. Trasylol 555,6 j.ph.eur. Trasylol 1.111,1 j.ph.eur. Trasylol KNE/50 ml Trasylol KNE/100 ml Trasylol KNE/200 ml Gyógyszerforma Alkalmazási mód Trasylol KNE Gordox KNE Intramuscularis alkalmazás Antilysin Spofa KNE/10 ml Gordox KNE/10 ml 6

7 Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja (Találmányi) név H-1103, Budapest Szlovénia Bayer d.o.o. Bravničarjeva Ljubljana Hatáserősség Trasylol Gyógyszerforma Alkalmazási mód Svédország Egyesült Királyság Egyesült Királyság DE Leverkusen Bayer plc Bayer House Strawberry Hill, Newbury Berkshire RG14 1JA Nordic Pharma Limited Abbey House 1650 Arlington Business Park Theale, Reading Berkshire RG7 4SA Trasylol Trasylol Aprotinin

8 II. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ILLETVE A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK FELFÜGGESZTÉSÉNEK EMEA ÁLTALI INDOKLÁSA 8

9 TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK AZ APROTININ TARTALMÚ GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK (lásd I. melléklet) ÁLTALÁNOS ÖSSZEFOGLALÁSA Az aprotinin egy szarvasmarha tüdőből nyert természetes szerin-proteáz inhibitor, a perioperatív vérveszteség és a vértranszfúzió szükségességének megelőzésére javallt coronaria-artéria bypass beültetés (coronary artery bypass graft, CABG) során azoknál a szív-tüdő bypass műtéten áteső betegeknél, akik a vérveszteség vagy a vértranszfúzió megnövekedett kockázatának vannak kitéve. Aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények az 1990-es évek óta kaphatók, használatuk az EU számos tagállamában engedélyezett (az EU-ban engedélyezett aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények listáját lásd az I. Mellékletben). Ezek között vannak intravénás alkalmazású injekciós oldatok és ok, melyek számos EU tagállamában kaphatók. Generikus vagy márkaneves készítmények, melyeket legnagyobbrészt a Bayer HealthCare forgalmaz Tasylol/Trasynin kereskedelmi néven. Minden ilyen aprotinin tartalmú gyógyszerkészítményt az EU-ban nemzeti eljárás keretében engedélyeztek november 2-án a német illetékes hatóság (BfArM) gyors riasztást tett közzé, melyben a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikkének megfelelően arról a döntéséről tájékoztatta a tagállamokat, az EMEÁ-t és az Európai Bizottságot, hogy tekintettel arra a tényre, hogy egy randomizált kontrollált klinikai vizsgálat (BART) előzetes eredményei az aprotinin alkalmazásához társuló megnövekedett mortalitást jeleztek, november 5-én ban felfüggesztette valamennyi szisztémás alkalmazású aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyét. A német illetékes hatóság döntése a Health Canada által végzett BART klinikai vizsgálatból származó, újonnan rendelkezésre álló közbenső eredményeken alapult. Az Adatbiztonsági Ellenőrző Bizottság (Data Safety Monitoring Board, DMBS) a toborzás leállítását javasolta, mivel az időben esedékes közbenső elemzés a betegek 30 napos mortalitásának az epszilon-aminokapronsavval vagy a tranexámsavval szembeni számszerű növekedését mutatta az aprotinin karban. Az összes aprotinin tartalmú gyógyszerkészítménynek a BfArM által ban történt felfüggesztését követően a Bayer Healthcare valamennyi aprotinin tartalmú gyógyszerkészítményének az egész világon történő felfüggesztése mellett döntött. A CHMP az ügyet a novemberi plenáris ülésén tárgyalta és a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikke szerinti eljárás a CHMP novemberi ülésén kezdődött meg. Biztonságosság A Manago és mtsai által az N. Engl. J. Med januári számában, valamint a Karkouti és mtsai által a Transfusionban (2006. január, online: március) két megfigyelésen alapuló vizsgálat eredményeiről megjelentetett közleményt követően a Bayer HealthCare párbeszédbe bocsátkozott az egészségügyi hatóságokkal, elsősorban az Egyesült Államokban és Európában (EU). A Manago és mtsai által végzett vizsgálat a vese rendellenes működésének és a cardiovascularis események megnövekedett kockázatát mutatta az aprotininnel kezelt betegekben az aminokapronsavval vagy a tranexámsavval kezelt betegekkel összehasonlítva. A Karkouti és mtsai által végzett vizsgálatban a veseműködési rendellenségek számának növekedését jelentették az aprotininnel kezelt CABG betegeknél, szemben a más gyógyszerekkel kezelt betegekkel. Az EMEA Farmakovigilencia Munkacsoportja (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) egy ellenőrző eljárást indított az aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények előnyeinek és lehetséges kockázatainak felmérése céljából. 9

10 A két megfigyelésen alapuló vizsgálat megállapításai és a klinikai vizsgálatokból származó biztonságossági adatok a Trasylol alkalmazási előírásának (SPC) módosításához, valamint a kockázatokat leíró közleménynek az egészségügyi szakemberek részére történő megküldéséhez vezetett, különös tekintettel a vesére és a szívre irányuló lehetséges hatásokra. Ezek az aggályok a használattal járó kockázatok minimalizálására irányuló, bevezetés alatt álló intézkedésekhez vezettek. Minden egészségügyi szakembert értesítettek ezekről az intézkedésekről Egy nagy megfigyelésen alapuló kohort vizsgálat, az i3 Gyógyszerbiztonságossági Vizsgálat ( Mortalitás, cardiovascularis és renalis következmények a CABG operáció során aprotinint, aminokapronsavat és tranexámsavat kapó betegeknél ) előzetes eredményeit mutatták be a PhVWP ülésén (a Bayer HealthCare kérésére). A primer perspektivikus összehasonlító adatbázis (Premier Perspective Comparative Database, PCD) használatával CABG operáción átesett olyan beteget azonosítottak, akik aprotinint vagy aminokapronsavat kaptak a műtét napján a január és március közötti időszakban. A kovariánsok a betegek, orvosok és kórházak 41 jellemzőjét ölelték fel. A következmények a dialízist igénylő veseelégtelenség a CABG-t követő bármelyik napon és a bármilyen okra visszavezethető kórházi mortalitás voltak. A veseelégtelenség elemzéséből az előzetesen fennálló krónikus vesebetegségben szenvedő betegek ki lettek zárva. A betegek 43%-ánál (n=33517) használtak aprotinint és 57%-uk (n=44682) kapott aminokapronsavat. A beteg és kórház jellemzők beállítása után a becsült kockázat magasabb volt az alacsony aprotinin dózist kapó betegeknél, mint az alacsony aminokapronsav adagot kapóknál a veseelégtelenség (RR=1,36; 95%CI 1,17-1,57) és az elhalálozás (RR=1,36; 95%CI 1,18-1,56) vonatkozásában, ami összhangban van a megfigyelésen alapuló vizsgálatok megállapításaival ban a Bayer HealthCare az Egyesült Államokban rendelkezésre álló kórházi adatbázisból származó adatok (számítógépes PCD adatbázisból származó, járó betegek adatok) alapján egy megfigyelésen alapuló nagy kohort vizsgálatot kezdeményezett. Az adatok elemzését az i3 Gyógyszer Biztonságossági Vizsgálati Csoport (Drug Safety Study Group) végezte. A vizsgálat célja a CABG műtéten átesett, aprotinin vagy alternatív terápiákban (aminokapronsav, tranexámsav) részesült betegeket érintő cardiovascularis és renalis következmények tanulmányozása volt. A BART vizsgálat (A vér konzerválása antifibrinolitikomokkal: Egy szívsebészeti populáción végzett randomizált vizsgálat) nagy kockázatnak kitett szívsebészeti betegeken folyamatban lévő randomizált, kontrollált klinikai vizsgálat. A BART vizsgálatot úgy alakították ki, hogy ellenőrizhessék azt a hipotézist, hogy az aprotinin előnyösebb az epszilon-aminokapronsavnál és a tranexámsavnál a szívoperációval járó masszív vérzések előfordulásának csökkentésében. A vizsgálatot a Health Canada szponzorálta. A vizsgálatot úgy tervezték meg, hogy abban körülbelül 3000, a vérzés megnövekedett kockázatával járó különböző szívműtétek előtt álló kanadai felnőtt beteg vesz részt. A másodlagos következmények között az operáció, szívizom infarktus, agyvérzés vagy veseelégtelenség után 30 napon belül bekövetkező valamennyi oki haláleset szerepelt. A prospektív, randomizált BART vizsgálat előzetes eredményei a megfigyeléseken alapuló vizsgálatok megállapításait támasztják alá. Előny/kockázat arány A BART vizsgálat előzetes eredményei azt mutatják, hogy az aprotinin csoportban valamennyi 30 napos oki haláleset relatív kockázata (RR) a 1,5-szeresére nőtt az epszilon-kapronsav vagy a trenaxám csoporttal összehasonlítva (a konfidencia intervallumokat ez idáig nem adták meg). A kockázatnövekedés szignifikanciája a határon mozgott (p=0,06 a B gyógyszerre; p=0,08 a C gyógyszerre). A megnövekedett mortalitás trendje az aprotinin karban az egész vizsgálat alatt ellentmondásmentes volt. Az aprotinin egy profilaktikus gyógyszer és néhány tagállamban alternatív opciók is elérhetők. 10

11 Mindezeket az elemeket figyelembe véve a CHMP azt a következtetést vonta le, hogy az aprotinin előny/kockázat profilja nem tekinthető kedvezőnek, és az I. mellékletben felsorolt gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyeinek felfüggesztését javasolta. A CHMP a 31. cikk szerinti közösségi döntési eljárás indítását is javasolta a BART vizsgálatra vonatkozó kiegészítő információk mindenre kiterjedő közösségi szintű értékelése és így készítmény előny/kockázat profiljának újraértékelésére céljából. Ezen túlmenően a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak azonosítaniuk kell egy olyan betegpopulációt, melyben a szisztémásan alkalmazott aprotonin hatásossága egyértelműen ellensúlyozza a kockázatokat, ekképpen helyreállítva a szisztémás alkalmazású aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények egyértelműen pozitív előny-kockázat profilját. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK FELFÜGGESZTÉSÉNEK INDOKLÁSA Tekintettel arra, hogy A bizottság az aprotinin tartalmú gyógyszerkészítményekre vonatkozóan figyelembe vette a módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikke szerinti eljárást; A bizottság a BART vizsgálat rendelkezésre álló adataiból azt a következtetést vonta le, hogy - növekedési trend figyelhető meg az aprotinin csoport mortalitásában, - ez a növekedési trend az aprotinin csoportban az egész vizsgálat alatt megfigyelhető volt, - jóllehet az aprotinin használata kevésbé súlyos vérzéssel járt, mint bármelyik más komparátor készítmény esetén, az aprotinint kapó betegek között több vérzés miatti haláleset volt megfigyelhető. A BART vizsgálat előzetes eredményei alátámasztják két megfigyelésen alapuló kohort vizsgálat megállapításait (Mangano és mtsai, 2006; Karkouti és mtsai, 2006) és a bizottság Farmakovigilencia Munkacsoportja (PhWP) által korábban értékelt, megfigyelésen alapuló nagy kohort vizsgálat (i3 Drug Safety, 2007) előzetes eredményeit, melyek az aprotinin vesére, szívre és mortalitásra irányuló nemkívánatos hatásait jelezték. A fenti megállapítások figyelembe vételével a bizottság azt a következtetést vonta le, hogy a aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények előny/kockázat profilja nem kedvező. A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjainak olyan betegpopulációt kell azonosítaniuk, akiknél az aprotinin szisztémás alkalmazásának hatásossága egyértelműen ellensúlyozza a kockázatokat, ekképpen helyreállítva a szisztémás alkalmazású aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények egyértelműen pozitív előny/kockázat profilját. Tekintettel erre a bizottság elfogadta, hogy a 31. cikk szerinti kötelező közösségi döntési eljárást kell indítani a BART vizsgálattal kapcsolatban rendelkezésre álló valamennyi információ értékelésére, hogy lehetővé váljon a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjai számára a készítmény előny/kockázat arány becslésének mindenre kiterjedő újraértékelése. A módosított 2001/83/EK irányelv 107. cikk (2) bekezdése rendelkezéseit követően az ügynökség emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) az I. mellékletben felsorolt valamennyi aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmény forgalomba hozatali engedélyének felfüggesztését javasló szakvéleményt fogadott el. 11

12 III. MELLÉKLET A FELFÜGGESZTÉS MEGSZÜNTETÉSÉNEK FELTÉTELEI 12

13 A felfüggesztés megszüntetéséhez a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a következőt kell a bizottságnak benyújtania: Egy olyan beteg populáció létezésének egyértelmű bizonyítékát, melyben a szisztémás alkalmazású aprotinin hatásossága egyértelműen ellensúlyozza a kockázatokat, ekképpen helyreállítva a szisztémás alkalmazású aprotinin tartalmú gyógyszerkészítmények egyértelműen pozitív előny-kockázat profilját. 13