Dr. Maráz Anikó SZTE Onkoterápiás Klinika. Kötelező szintentartó tanfolyam Szeged,

Átírás

1 ÁTTÉTES PROSZTATA DAGANATOK KEZELÉSÉNEK ÚJ IRÁNYAI Dr. Anikó SZTE Onkoterápiás Klinika Kötelező szintentartó tanfolyam Szeged,

2 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT)

3 Tradícionális és javasolt kasztrációs tesztoszteron szintek Kasztrációs tesztoszteron szint minimálisan 50 ng/dl (1,7nmol/l) érték alatt <[ÉRTÉK] Levels of testoster rone ng/dl <[ÉRTÉK] Traditionally defined level Cut-off suggested for efficacy Guideline-recommended level Surgically achieved level 1. Mottet, et al. EAU 2015; 2. Dason, et al. CanUrolAss J 2013; 3. Mottet, et al. EAU 2016; 4. Morote, et al. J Urol2007; 3

4 Alacsonyabb kasztrációs tesztoszteron szint kedvezőbb progresszió mentes túléléssel korrelál 73 patients with non-metastatic PCa treated with medical castration 28 (38.4%) of these also received bicalutamide Cumulative surv vival without progression of PSA Months with ADT p= Group 1: all serum testosterone < 20 ng/dl Group 2: any serum testosterone ng/dl Group 3: any serum testosterone >50 ng/dl 1. Adapted from Morote, et al. J Urol

5 Kasztrációs tesztoszteron szint értéke korrelál a PC specifikus túléléssel is Low nadir serum testosterone (<0.7 nmol/l, <20 ng/dl) within the first year of ADT correlates with improved cause-specific survival and duration of response to ADT Castration-Re esistant Prostate Can ncer (%) No at risk T 0.7 (nmol/l) 0.7< T <1.7 (nmol/l) T 1.7 (nmol/l) T 0.7 (nmol/l) 0.7 < T <1.7 (nmol/l) T 1.7 (nmol/l) Log-rank P = < Testo <1.7/Testo 0.7: HR, 1.34 (95% CI, 0.98 to 1.82) Testo 1.7: Testo 0.7: 2.81 (95% CI, 1.15 to 6.86) Time (years) T: Testosterone (nmol/l) 1. Klotz. J ClinOncol2015 5

6 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) ADT + Docetaxel 1 de novo M1 esetben 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373:737-46;

7 Áttétes hormon-naív PC Korai kemoterápia + ADT kombinációja GETUG 15 CHAARTED STAMPEDE Gravis et al. Lancet Oncol. 2013;14:149-58; Gravis et al. Eur Urol. 2016;70:256-62; Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373:737-46; James et al.lancet 2016;387:

8 Korai kemoterápia + ADT kombinációjából minden novum áttétes HS kemoterápiára fit beteg profitál High volume: viscerális áttét / 4 vagy több csontáttét (min. 1 medencén / gerincoszlopon túl) CHAARTED Vale et al. Lancet Oncol. 2016;17:243-56; ;Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373:737-46;.

9 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) Abirateron 2 de novo HR M1 esetben ADT + Docetaxel 1 de novo M1 esetben 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373:737-46;

10 LATITUDE: Fázis 3-as, kettős-vak, randomizált trial ADT ±abiraterone acetate + prednisolon vs. pbo novum diagnosztizált high risk mhnpc-ben High risk betegség legalább 2 az alábbi 3 faktorból: Gleason score 8 Csontizotópon 3 csontlézió Zsigeri áttétek Presented By Karim Fizazi at 2017 ASCO Annual Meeting, Fizazi K, et al. N Engl J Med Jul 27;377(4): ; 10

11 LATITUDE: Abiraterone hatására HR mhspc-s betegeknél 38%halálozási rizikó csökkenés és 53% radiológiai PFS javulás alakul ki 3 éves teljes túlélési arány: ADT + AA + P: 66% ADT + pbo: 49% Fizazi K, et al. N Engl J Med Jul 27;377(4): ; Abirateron. Hatályos európai alkalmazási előírás; elérhető: 11

12 12

13 STAMPEDE vizsgálat -novum HSPC-ben ADT+ABI hatására 37% túlélés javulás ADT-vel szemben 1. James N, et al. ASCO LBA5003 and Oral Abstract Session; 2. James N, et al. N Engl J Med Jul 27;377(4):

14 Abiraterone + P + ADT vagy docetaxel + ADT??? STAMPEDE direkt összehasonlítás Sydes M, et al. Abstract LBA31 presented at ESMO

15 STAMPEDE SOC + AAP vs. SOC + DOCP Nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben Sydes M, et al. Abstract LBA31 presented at ESMO

16 AA+P+ADT kedvezőbb, mint a DOC+ADT mhspc-ben PFS és FFS szempontjából STAMPEDE Direkt összehasonlítás STAMPEDE Direkt összehasonlítás FFS [driven by PSA failure] 1 A STAMPEDE direkt összehasonlítás alapján erős evidencia igazolható az AAP mellett ADT+DOC-el szemben PFS tekintetében 1 Indirekt összehasonlítás alapján az ADT+AA+P kedvezőbb rpfs-t eredményezett ADT+DOC-el szemben Bayesian valószínűség alapján az ADT+AA+P effektívebb, mint az ADT+DOC 96.8% 2 1. Sydes M, et al. Abstract LBA31 presented at ESMO 2017; 2. FeyerabendS, et al. Poster presented at ESMO Abstract 803P 16

17 LATITUDE és CHAARTED FACT-P score-ok LATITUDE: FACT-P total score 1 12 hó CHAARTED: FACT-P total score 2 over time (mean ±SE) 12 hó Mean Change From Baseline Differed from Cycle 5 Onward Patients treated with DOC reported a reduction in overall QOL (FACT-P) while on treatment (p<0.05), but there was a return to baseline levels at 12 weeks, which was significantly better vs ADT alone (p=0.04) LATITUDE AA+P hozzáadása az ADT-hez szignifikánsan javítja a QoL-t. 1 CHAARTED vizsgálatban a Docetaxel+ADT kezelés időtartama alatt a teljes QoL romlik, de 12 hónapnál visszatér az eredeti értékre Chi KN et al. Lancet Oncol. 2018; Published online January 8, Patrick-Miller L, et al. ASCO GU 2016 Abstract (and poster)

18 Kasztrációrezisztencia új fogalma EAU guideline Kasztrációs szinten lévő serum tesztoszteron szint: < 50 ng/dl vagy 1.7 nmol/l ÉS Biokémiai progresszió: a PSA érték növekedése 3 egymást követő mérés során, melyek közt 1-1-hét telt el, és közülük két érték 50%-kal meghaladja a nadirt, és a PSA > 2 ng/ml VAGY Radiológiai progresszió: új léziók megjelenése: legalább két új csontlézió megjelenése a csontscan-en vagy RECIST szerinti lágyrész lézió megjelenése CRPC diagnosztizálásához a tüneti progresszió nem elégséges. Mottet et al.

19 Miért következik be a kasztráció rezisztens állapot? Bármelyik esemény következik be, a tumor növekszik annak ellenére, hogy a tesztoszteron kasztrációs szinten van!

20 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) abirateron 2 de novo HR M1 esetben Abiraterone 2 Enzalutamide 3 ADT + docetaxel 1 de novo M1 esetben 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373: hatályos európai alkalmzási előírások

21 Új generációs hormonterápiás gátlási lehetőségek 1. Androgén bioszintézis blokkolása abirateronnal Cholesterol + PREDNISOLONhatására csökken az ACTH termelődés és a mineralocorticoidokozta mellékhatások Desmolase Pregnenolone Progesterone CYP17 X 17a-hydroxylase DHEA 17a-OHpregnenolone 11-Deoxycortisol CYP17 X CYP20-lyase Androstenedione Cortisol Deoxycorticosterone Corticosterone Testosterone Feedback Aldosterone ACTH X Estradiol X X Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26(28): Source: 35th ESMO Congress, Milan, Italy; 8-12 October Herék Mellékvesék Prosztata tumorsejtek

22 Új generációs hormonterápiás gátlási lehetőségek 2. Androgén receptor szignál-út gátlás enzalutamiddal

23 Abiraterone acetate és Enzalutamide F. III. upfront vizsgálatok (elsődl. végp. rpfs, OS) Tünetmentes és enyhén tünetes betegeknél J.RyaN et al.: Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy NEJM 368; T.M. Beer et al.: Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy NEJM 371;

24 Mindkét készítmény hatására javult az rpfsés OS, jelentősen megnyúlt a kemoterápiáig eltelt idő 24

25 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) Abirateron 2 de novo HR M1 esetben ADT + Docetaxel 1 de novo M1 esetben Abiraterone 2 Enzalutamide 3 Radium Szupportív ellátás, bisphosphonat, denosumab 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373: hatályos európai alkalmzási előírások

26 Az α emitterek előnyös tulajdonságai csontáttétben A rádium-223-diklorid beépül a csonthidroxiapatitba 1,2 α-részecskék hatótávolsága (rövid: 2-10 sejtátmérő 2 ) Rádium Ra 223 diklorid Csontvelő Csont α 1. Henriksen G, et al. Cancer Res. 2002;62: Bruland Ø, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:6250s-6257s. 3. Brechbiel M. Dalton Trans. 2007;43: Parker C et al N Engl J Med 2013;369:

27 Azon betegek profitáltak jobban Radium-223 kezelésből, akik 5-6 injekciót megkaptak Akik 5-6 injekciót megkaptak, kevésbé volt előrehaladott a betegségük (ALSYMPCA vizsgálat alapján) Kevesebb volt az ECOG PS 2 stádiumú betegek aránya Alacsonyabb volt a PSAés ALPszintjük Alacsonyabb kiindulási LDH szint Saad et al. ASCO 2016 abstr

28 28

29 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) Abirateron 2 de novo HR M1 esetben ADT + Docetaxel 1 de novo M1 esetben Abiraterone 2 Enzalutamide 3 Docetaxel 6 Radium Szupportív ellátás, bisphosphonat, denosumab 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373: hatályos európai alkalmzási előírások

30 2004: A docetaxel javítja a túlélést CRPC-ben Mottet et al: EAU Guidelines on Prostate Cancer Tannock IF et al N Engl J M 2004;351:

31 Docetaxellel szemben sikertelen modern készítmények -ben 7 Aflibercept 1 Calcitriol 2 Bevaci- Atra- Custirzumab sertan sen 5 4 Oblimersen 6 Dasatinib Zibotentan domide Lenali- GVAX 7 1. Tannock et al. Lancet Oncol Jul;14(8): Scher et al. J Clin Oncol Jun 1;29(16): Kelly WK et al. J Clin Oncol May 1;30(13): D.I.Quinn et al. Lancet Oncol Aug; 14(9): K. Fizazi et al. Abstract LBA9_PR ESMO CN Sternberg et al. Ann Oncol Jul;20(7): ES. Antonarakis, MA. Eisenberger Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 14, 2013: pp

32 Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) Abirateron 2 de novo HR M1 esetben ADT + Docetaxel 1 de novo M1 esetben Abiraterone 2 Abiraterone2 Enzalutamide 3 Docetaxel 6 Enzalutamide 3 Radium Radium Szupportív ellátás, bisphosphonat, denosumab Kabazitaxel 5 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373: hatályos európai alkalmzási előírások

33 post-docetaxel vizsgálatok eredményei Teljes túlélés (%) Docetaxel TAX327 Docetaxel hetente Hazard ratio: % CI ( ) P value <0.009 Docetaxel Q3W mos: 18,9 months hónap mitoxantron Docetaxel 3 hetente Rechallange? Teljes túlélés (%) Mitoxantron + P TROPIC Hazard ratio: % CI ( ) P value <0.001 Cabazitaxel mos: 15,1 months hónap Cabazitaxel + P Teljes túlélés (%) placebo + P Hazard ratio: % CI ( ) P value < Abirateron mos: 15,8 months abirateron + P Teljes túlélés (%) Hazard ratio: % CI ( ) P value <0.001 Enzalutamid mos: 18, 4 months enzalutamid placebo COU-AA 301 hónap Túlélés (%) ALSYMPCA Hazard ratio: % CI ( ) P value <0.001 AFFIRM hónap 1. Tannock IF et al N Engl J Med 2004;351: De Bono JS et al. Lancet. 2010;376: Fizazi K et al Lancet oncol 2012; 13: Scher HI et al N Engl J Med 2012;367: Parker C et al N Engl J Med 2013;369:213-23

34 34

35 Szisztematikus review 13 publikált RETROSPEKTÍV vizsgálat alapján (n=1016) hónapos túlélési arány docetaxel után Surv vival % KBZ ART (n=229) ART KBZ (n=318) ART ART (n=469) Months Kedvezőbb kimenetel, ha ART és KBZ is történik ART: Androgen receptor targeted agents; CABA: cabazitaxel Maine F et al. Crit Rev Hematol Oncol 2015; 96:

36 HEGP/International Database: Túlélés a docetaxel utáni első th. kezdetétől ART KBZ (n=112) KBZ ART (n=70) KBZ only (n=201) Median 21.7 mo Median 12.5 mo Median 23.5 mo Oudard S et al. Eur J Cancer 2015;51(S3): abstract 2541 (poster presentation ECC 2015)

37 Kinél válasszunk mindenképpen KBZ KT-t? TROPIC gyors progressziójú alcsoport vizsgálata 48%-os halálozási arány csökkenés KBZ hatására DOC-re reagáló, de 3 hónapon belül progrediáló alcsoportban De Bono et al. Cabazitaxel shows a consistently greater survival benefit Nowotwory Journal of Oncology 2014.

38 Összefoglalás Áttétes prosztatarákok terápiás lépéseinek fázisai Hormon szenzitív mhspc Tünetmentes Enyhe tünetes Tünetes Pre-DOC Doce taxel Post-DOC Androgén deprivációs terápia (ADT) Triptorelin! Abirateron 2 de novo HR M1 esetben Docetaxel 1 de novo M1 esetben Abirateron 2 Abirateron2 Enzalutamid 3 Docetaxel 6 Enzalutamid 3 Radium Radium Kabazitaxel 5 Szupportív ellátás, bisphosphonat, denosumab 1. Sweenay et al. N Engl Med. 2015;373: hatályos európai alkalmzási előírások 38

39 Nem varázslat, DE kicsit boszorkányság... Köszönöm a megtisztelő figyelmet!