Mikrobiom változása különböző kórképekben

Átírás

1 Mikrobiom változása különböző kórképekben Dr. habil Barna István, dr. Schwab Richárd SE. I.sz. Belklinika Diavitas Kft október 14 Mátraháza Magyar Mesterséges Táplálási Társaság Kongresszusa The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

2 Dr. habil. Barna István az alábbi cégeknél, illetve képviseleteknél szaktanácsadói, szakértő tevékenységet végzett, szakmai tanácsadó testületi tag, oktatásért, továbbképző előadásért előadói díjat kapott, vagy szakmaitudományos programot vezetett, illetve vezet. Az előadás a szerzők nézeteit tükrözik. ABPM-Art, Actavis Kft, AstraZeneca Kft, Bayer Schering Pharma Magyarország; Berlin-Chemie Menarini, Boehringer Ingelheim; DiaVitas Kft, EGIS Gyógyszergyár Nyrt.; Meditech Kft, Merck Sharp&Dohme Magyarország Kft.; Novartis Hungaria Kft. Novartis-SANDOZ Kft.; Pfizer Kft., Pharma Kereskedelmi Kft., Quintess Kft, Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Nyrt. Sanofi-Aventis Kft. Servier Hungaria Kft.; TEVA Gyógyszergyár Zrt.

3 Alapismeretek bél mikrobiota meghatározása

4 Baktériumok a bélrendszerben 100,000 billio baktérium 10-szer több, mint a test sejtjeinek a száma 1000 különböző species 1-2 kg 3.3 millio gén (150-szer több, mint a Human genom génjeinek száma) OTTMAN N. et al, Cell. Inf. microbiol. 2:

5 A Humán Mikrobiom A bél human mikrobiom (amit korábban bélflóraként ismertünk és mikrobiotaként is ismert) több ezer milliárd mikroorganizmusból áll. A benne élő fajok sokasága (diverzitás) és épsége/funkciója döntő szerepet játszik a gazdaszervezet egészséges anyagcseréjének kialakulásában. A fajok száma természeti népeknél kb 6000 és ezek génállománya 3 milliónál is gazdagabb (kb 150x több, mint a humán genomot alkotó géneké). A mikrobiom összesen 2kg tömeget is elérhet. 30%-a nagy hasonlóságot mutat az emberek/rasszok között, 70%-a viszont abszolút egyedi és ránk, szűkebb-tágabb környezetünkre jellemző. A mikrobiom tehát egy abszolút egyedi azonosítónk

6 Baktériumok Phylogenetikai Osztályozása Actinobacteria - Firmicutes Fibrobacteres-Chlorobi- Bacteroidetes superphylum Archaea Eukariota Bacteria 6

7 A tápcsatorna különböző szakaszainak baktérium flórája A microbiota nem homogénen oszlik meg a béltraktus különböző részeiben Elhelyezkedés: nyálkahártyához adherens Székletben - luminális Baffy Gy: Magyar Belorv Arcch :46-55

8 Bél mikrobiota és kapcsolata - Metabolism - Obesity - Immunology - Vascular function A link to early life colonization of the GI tract of newborns during delivery Tremaroli, Bäckhed, Nature 2012; 489:

9 A bél mikrobiota a szervezet számára igen fontos környezeti tényező A bélbaktériumok nagyfokú változékonyságot (diverzitást) mutatnak: gazdaszervezet immunválasza szerint Történelmi korszakok szerint Földrajzi előfordulás szerint Egyes közösségekben (iskola, börtön, stb) Életkor szerint Testsúly szerint Családilag, egyénileg, egyénen belül is Diurnális ritmus szerint, Táplálék összetétele szerint Egyes gyógyszerek hatására (metformin) Stressz Egészségesekben vs. különböző betegségekben (IBS, béldaganatok Halmos T

10 A normál bélflóra funkciója (eubiózis) szervezetben elősegíti a működéséhez szükséges élettani folyamatokat biztosítja a bélnyálkahártya integritását az emészthetetlen rostokat emészthetővé teszi szerepe van a veleszületett immunitásban az agy működésével is kölcsönhatásban van

11 A bél mikrobiota változása kóros állapotokban

12 Diszbakteriózis gyulladásos bélbetegségek (IBD) daganatok metabolikus kórképek (elhízás, inzulinrezisztencia, metabolikus szindróma, diabétesz) Mentális kórképek Alzheimer kór OCD, ADHD Mikrobiom változása észlelhető

13 A bélflóra szerepe a metabolikus betegségek kialakulásában diszbakteriosis esetén Nagy zsírtartalmú étrend Bélflóra megváltozása Bélfal fokozott permeabilitása Mikrobióták nagy mennyiségű amyloidot, LPS-t és egyéb proinflammatoros anyagot szekretálnak Fokozott LPS abszorpció Metabolikus endotoxémia AD ben észlelt klinikai tünetek részben a mikrobióma generálta amyloid ß 42 szekréciójával (is) magyarázhatók. Zhao Y, Lukin WJ, J. of Nature and Science (7): e 138., Halmos T, Suba I, O.H. 2016,157: (1): gyulladás inzulinrezisztencia Metabolikus és mentális betegségek: T2DM

14 A bél mikrobióta szerepet játszik 1DM autoimmun patogenezisében A bél mikrobióta összetételére T1DM preklinikus stádiumában jellemző a Bacteroides dominanciája, és a butirát-termelő baktériumok hiánya. A bakteriótának szerepe van az autoimmunitás megjelenésétől a T1DM progressziójában. A bél mikrobiótát probiotikummal (laktobacillus VSL/3) kezelve megvédte a NOD egereket T1DM kialakulásától Dolpady J et al, J. Diabetes Res. 2016,: doi: / Knip M 1, Siljander H 1. Nat Rev Endocrinol Jan 4 [Epub ahead of print]

15 Bél mikrobióta, kóros glukóz tolerancia állapotok 92 egyént vizsgáltak, norm. glukóz toleranciával, prediabétesszel, T2DM-mel, Moszkvában és környékén. Glukóz intoleranciával 3 baktérium fajta korrelált. Blautia, Sorratia, Akkermansia Ezek egészségesekhez képest szignifikánsan nagyobb koncentrációban voltak Kérdés: Az eltérő bél mikrobióta ezen állapotokra jellemző, de vajon a mikrobióta ok, avagy következmény? Egshatyan L. et al: Endocrine Connections, (1): 1-9.

16 A bél mikrobiom és a túlsúly kapcsolata Túlsúlyos egyénekben a Firmicutes Bacteroides arány megnő. Az egyensúly helyreállítása új lehetőség a túlsúly kezelésében Lopez-Cepero AA, Palacios C: PR Health Sci 2015.jun 34 (2) 60-64

17 healthy obese - Bél mikrobiota egészséges egyénekben - Jellemzően sokszínű, változatos high gene diversity (HGC) specific bacteria (for example Akkermansia and metabolites (like SCFAs) that interfere with host gut-barrier function and metabolism - Túlsúlyos állapotban és 2DMban - Csökkent diverzitás, bél védőfunkció károsodik, gyulladás Abbr: HGC high gene count; LGC low gene count; SCFA short-chain fatty acid

18 Nagy zsírtartalmú étrend csökkenti a Bacteroidetes és növeli Firmucutes arányát, szoros összefüggésben a túlsúllyal Improve capacity for energy harvest and storage, enhanced gut permeability and inflammation Murphy EA, Velazquez KT, Herbert KM: Influence of high-fat diet on gut microbiota. Curr Opp. Clin.Nutr. Metab Care 2015.jul.7-

19 Proc Natl Acad Sci U S A Mar 15;108 Suppl 1:4592-8

20 In summary, recent data on potenhal interachon between the gut and the heart are intriguing. However, the evidence we have so far is preliminary. In large cohort studies, it needs to be evaluated whether, indeed, increased levels of bacterial products can be found in pahents with atherosclerosis or CHF. The intereshng and innovahve field of heart gut interachon shll waits for more cardiologists and gastroenterologists to collaborate on these important topics. Rogler G, Rosano G. The heart and the gut. Eur Heart J. 2014;35:426-30

21 Rogler G, Rosano G. The heart and the gut. Eur Heart J. 2014;35:426-30

22 Diagnosztikus lehetőségek

23 Faeces sampling for genetic microbiota analyses The microbiome

24 Módszer: 16s rrna szekvencia analízis Széklet genomikai teszt (SGT) bélflórát alkotó törzsek, fajok genetikai azonosítása Prokaryoták 16SrRNS gén azonosítása, szekvenálással, ezekkel a bakteriális DNS szekvencia azonosítható Chippekkel alcsoport analízis

25 Klinikai vizsgálataink

26 Terápiás alapelv A fő gondolat, hogy a csökkent diverzitás miatt túlszaporodó invazív fajok (jellemzően Clostridium félék) aktiválják az immunrendszert és low-grade gyulladást provokálnak, ami hs-crp-vel mérhető és diéta hatására visszafordítható Ez a gyulladás teszi tönkre a bél barriert, és teszi áteresztőve a belet, amit az alkohol tovább ront Ennek egyik következménye szív- és érrendszeri betegségek, illetve táplálék allergiák és a daganatok

27 43 éves férfibeteg 113kg/182cm hypertonia OGTT max 13,0 (60 ) Insulin 89,7 (90 ) Súlyosan károsodott mikrobiom Diversitás < 15% alatt F/B kezelése étrenddel Still very high Clostridiales / Order Rank

28

29 29

30 30

31 31

32 32

33 47éves nőbeteg: antibiotikus kezelés hosszan, hasmenés, stb. 33

34 A cél a mikrobiom módosítása Zsíros étkezés, mesterséges édesítőszerek: Fokozott lipopoliszaharid ( LPS ) abszorpció, endotoxinemia (TLR4 aktiváció, adiponectin,leptin ) - gyulladásos citokinek Obezitás: Firmicutes, Bacteroidetes, (F/B ) Actinobacteria, Verrumicrobia, Faecalibacterium

35 IBD-ben szenvedő nőbeteg, fluktuáló és középsúlyos ízületi panaszokkal. STOOL MICROBIOME QUANTITATIVE RESULTS: PHYLUM, CLASS AND ORDER Bacteria at the Bacteria at the Bacteria at the PHYLUM rankclass rankorder rank1.firmicutes:42.70%1.bacteroidia:39.98%1.bacteroidales: 39.98%2.Bacteroidetes:40.58%2.Clostridia:35.92%2.Clostridiales: 35.90%3.Actinobacteria:9.67%3.Actinobacteria:9.67%3.Coriobacteriales: 5.89%4.Proteobacteria:6.54%4.Negativicutes:5.44%4.Selenomonadales: 5.44%5.Verrucomicrobia:0.32%5.Deltaproteobacteria: 3.46%5.Bifidobacteriales:3.73%6.Lentisphaerae: 0.11%6.Gammaproteobacteria:2.36%6.Desulfovibrionales: 3.46%7.Fusobacteria:0.06%7.Bacilli:1.14%7.Enterobacteriales: 1.82%8.Fibrobacteres:0.02%8.Alphaproteobacteria: 0.64%8.Lactobacillales:1.13%9.Synergistetes:<.01%9.Flavobacteriia: 0.60%9.Rhodospirillales:0.64%10.Verrucomicrobiae: 0.32%10.Flavobacteriales:0.60%11.Erysipelotrichia: 0.19%11.Pasteurellales:0.54%12.Lentisphaeria: 0.11%12.Verrucomicrobiales:0.32%13.Betaproteobacteria: 0.08%13.Erysipelotrichales:0.19%14.Fusobacteriia:

36 IBD-ben szenvedő nőbeteg, fluktuáló és középsúlyos ízületi panaszokkal. STOOL MICROBIOME QUANTITATIVE RESULTS: FAMILIES AND GENUS Bacteria at the FAMILY rank1.lachnospiraceae:18.45%1.bacteroides:17.29%39.victivallis:0.11%2.bacteroidaceae: 17.29%2.Blautia:7.65%40.Slackia:0.09%3.Prevotellaceae:9.02%3.Alistipes: 5.76%41.Erysipelatoclostridium:0.08%4.Porphyromonadaceae:7.50%4.Collinsella: 4.84%42.Sutterella:0.08%5.Clostridiaceae:6.22%5.Bifidobacterium: 3.73%43.Pseudoflavonifractor:0.07%6.Coriobacteriaceae:5.88%6.Intestinibacter: 3.54%44.Lachnospira:0.06%7.Rikenellaceae:5.81%7.Phascolarctobacterium: 3.43%45.Enterobacter:0.06%8.Ruminococcaceae:4.24%8.Barnesiella:2.88%46.Fusobacterium: 0.06%9.Acidaminococcaceae:3.96%9.Roseburia:2.82%47.Oscillospira: 0.05%10.Peptostreptococcaceae:3.95%10.Desulfovibrio:2.59%48.Succiniclasticum: 0.03%11.Bifidobacteriaceae:3.73%11.Parabacteroides:2.41%49.Peptococcus: 0.02%12.Desulfovibrionaceae:3.46%12.Faecalibacterium:2.40%50.CandidatusSoleaferrea: 0.02%13.Enterobacteriaceae:1.82%13.Dorea:2.20%51.Actinomyces:0.02%14.Veillonellaceae: 1.49%14.Sarcina:2.14%52.Turicibacter:0.02%15.Streptococcaceae:0.90%15.Kluyvera: 1.72%53.Propionibacterium:0.02%16.Oscillospiraceae:0.74%16.Pseudobutyrivibrio: 1.56%54.Fibrobacter:0.02%17.Rhodospirillaceae:0.64%17.Dialister:1.46%55.Holdemania: 0.02%18.Flavobacteriaceae:0.60%18.Butyricimonas:1.38%56.Lactococcus: 0.02%19.Pasteurellaceae:0.54%19.Subdoligranulum:1.32%57.Veillonella: 0.02%20.Verrucomicrobiaceae:0.32%20.Bilophila:0.84%58.Rothia: 0.01%21.Erysipelotrichaceae:0.19%21.Streptococcus:0.84%59.Shuttleworthia: 0.01%22.Lactobacillaceae:0.17%22.Odoribacter:0.80%60.Pantoea:< 0.01%23.Victivallaceae:

37 IBD-ben szenvedő nőbeteg, fluktuáló és középsúlyos ízületi panaszokkal.

38 IBD-ben szenvedő nőbeteg, fluktuáló és középsúlyos ízületi panaszokkal.

39 IBD-ben szenvedő nőbeteg, fluktuáló és középsúlyos ízületi panaszokkal. (1:1 F/B arany) 99 percentilis a diverzitás. A Prevotella arany 9% (kb 100x normal) és Porphyromonadaceae szint szinten kb 50x normál amelyek ismert kockázatot hordoznak ízületi betegségekre

40 Terápiás lehetőségek

41 Proposed mechanisms by which yogurt consumption as part of a balanced diet exerts beneficial health effects Marette A, and Picard-Deland E Am J Clin Nutr 2014;99:1243S-1247S

42 Miért nem működnek a fogyókúrák? 1. Tartós testsúlycsökkenés eléréséhez és megtartásához SOK ESETBEN a bélflórát kell megváltoztatni 2. Az életmódváltás során kialakul a bélflóra optimális diverzitása, a szervezetben csökken az inzulinszint és helyreáll a metabolikus egyensúly 3. Változás 3 hónap alatt lezajlik, ezt követően optimálisan havi 2 kg-ot lehet fogyni fájdalom- és sérülésmentesen 4. A bélflóra sokszínűségét befolyásoló további tényezők: stressz, alvási mintázat, antibiotikum szedése, rendszeres alkoholfogyasztás stb. 5. A bélflóra bármikor kóros lesz, ha visszatérünk a korábbi rossz étrendhez és a mozgásszegény életmódhoz. A rossz bélbaktériumok nem pusztulnak el, de számuk lényegesen lecsökken.

43 Gyakorlati segítség a személyreszabott ajánlásokhoz Nem hiszünk abban, hogy a gép megmondja Kommunikációs eszköz az orvos(ok), a dietetikus és a személyi edző, gyógytornász közt Okostányér alapú megközelítés, a betegeknek adagokat és ételkészítési technológiákat is (újra) kell tanulniuk Egy adatbázis, ahol orvosi leletek (változása), diétás információ és mozgás/sportra vonatkozó adatok egymás mellett vannak.

44 Táplálkozási lehetőségek az elhízás gyógyítására mikrobiom változtatás Maximum 50gram keményítő (cukorral együtt) 50g cellulóz (növényi rost), fehér húsok, Tejcsökkentés Alkohol tilalom

45 Visszafordítható - Diéta + - Mozgás - Megfelelő alvás higiéné - probiotikumok (kevés az adat, de VAN!!) az intestintinalis barrier funkció javítására - A 15%-os diverzitást nem fogja helyreállítani (több ezer faj pusztult ki), de az invaziv fajok túlszaporodását csökkenti

46 Új lehetőségek az elhízás gyógyítására A mikrobiom változtatása Prebiotikumok (fermentálható szubsztrát) és Probiotikum (megfelelő baktérium fajta) Széklet transzplantáció: kövér betegek inzulin érzékenysége javult a soványoktól származó inokulációtól. Gastroenterology 2012;143:913) Antibiotikus kezelés: Testsúly növekedés (állattenyésztés, vancomycin kezelés) Testsúly csökkentésre még nincs humán adat!!

47 Köszönöm a figyelmet!!