Mi a COPD? A COPD többkomponenses, több szervre kiterjedő,szisztémás gyulladásos betegség.

Átírás

1 COPD 2013 / 09 / 05

2 Mi a COPD? Elsődlegesen az alsó légutak a tüdőparenchyma és a pulmonalis vasculatura krónikus gyulladásos,degeneratív megbetegedése trachea Respiratorikus rendszer A lokális gyulladásos reakció mellett a szervezetben kis intenzitású szisztémás gyulladás is zajlik,amely a klinikai esetek többségében szignifikáns extrapulmonalis gyulladásos hatások kialakulásához vezet, amelyek hozzájárulnak a COPD súlyosságához és mortalitáshoz. bronchus bronchiolus A COPD többkomponenses, több szervre kiterjedő,szisztémás gyulladásos betegség. respiratoricus bronchiolus acinus alveolus

3 COPD Tünetek Terhelési limitáció Életminőség Exacerbációk etc. Krónikus bronchitis Emphysema Áramláskorlátozottság Obstruktív bronchiolitis Szisztémás gyulladás Szisztémás gyulladásos hatások Súlyvesztés (cachexia) Vázizom diszfunkció Cardiovascularis események Osteoporosis Depressio Carcinoma

4 A definiált elemek egy entitásként (COPD) foglalhatók össze Krónikus bronchitis Obstruktív bronchiolitis COPD Emphysema Szisztémás gyulladásos hatások A COPD eltérő kórfejlődésű elemei [krónikus bronchitis, obstruktiv bronchiolitis, emphysema, extrapulmonalis (szisztémás) gyulladásos hatások] általában egymással társulva, gyakran jelentősebb interindividuális különbségekkel járulnak hozzá a COPD patofiziológiájához és tüneteihez úgy, hogy egy adott betegnél a légúti ( bronchitises ) vagy parenchymás ( emphysemás ) elemek dominanciája feltűnő lehet. Az egyes elemek önálló entitásként is előfordulhatnak, de a COPD valóban tisztán bronchitiszes ( B - típusú COPD) -,vagy emphysemás ( A - típusú COPD) fenotípusai inkább csak kivételek.

5 Centrilobularis (centriacinaris) (A,B) és panlobularis (panacinaris) emphysema (C,D) COPD-ben A Konfluáló resp. bronchiolusok (RB 1,2,3 ) az acinus centrumában C Alveolusok diffúz destrukciója és összeolvadása az acinusban B D D

6 A súlyos COPD klinikai fenotípusai Pink puffer Emphysemás (A)-Tipus Blue bloater Bronchitiszes (B)-Tipus

7 COPD: definició A Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD,2006) meghatározása szerint: A COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease) olyan kórállapot, amelyet nem teljesen reverzibilis kilégzési áramláskorlátozottság jellemez. Az áramláskorlátozottság általában progresszív és a tüdők abnormális gyulladásos reakciójával kapcsolatos, melyet toxikus részecskék vagy gázok ( főleg dohányfüst) krónikus belégzése vált ki. A COPD megelőzhető és kezelhető betegség, számos szignifikáns extrapulmonalis (szisztémás) hatással, melyek hozzájárulnak a betegség pulmonalis hatásaihoz és súlyosságához.

8 A COPD alapvető patofiziológiai jellemzői A krónikus, progresszív, nem teljesen reverzibilis vagy irreverzibilis Kilégzési áramláskorlátozottság kilégzési hajtónyomás (parenchyma) áramlási ellenállás (kis légutak) Air trapping Dinamikus hyperinfláció

9 A kilégzési áramláskorlátozottság mechanizmusai COPD-ben Kis légutak (obstruktív bronchiolitis) A falak gyulladásos strukturális átépülése, megvastagodása a lumen rovására (remodeling), fibrosisa(fixált szükületek), simaizom hyperplasia Fokozott paraszimpatikus aktivitás (simaizom konstrikció) Falstabilitás elvesztése Surfactant Kipányvázottság Luminalis okklúzió Parenchyma (emphysema) Alveolaris falpusztulás - alveoláris kötődések destrukciója - elasztikus összehúzó erő csökken - perifériás légterek nőnek Capillaris hálózat pusztulása Légúti áramlási ellenállás Kilégzési hajtónyomás Kilégzési áramláskorlátozottság

10 A COPD progressziójával (GOLD III/IV.stádium) a perifériás légutak lumenében a gyulladásos mucosus exsudátum volumene szignifikánsan nő A B Lumen Luminális tartalom Fal A. Perifériás légút nagyon súlyos (GOLD IV.stádium) COPD-s beteg teljes kollapszus alatt fixált tüdejéből G B. Ugyanazon légút digitális tükörkép manipulációval rekonstruált diagramja a lumen teljes expandálása után

11 A COPD diagnosztikája

12 COPD-re gyanus betegek kérdőíves kiszűrése COPD gyanúja azoknál a betegeknél merül fel, akik: A napok többségében köhögnek A napok többségében köpetet ürítenek Fizikai aktivitásra a hasonló korosztályba tartozókhoz képest könnyebben kifulladnak Életkoruk meghaladja a 40 évet Aktív dohányosok vagy ex-dohányosok Legalább 3 kritérium fennállása esetén a COPD diagnózisának megerősítésére spirometriás vizsgálat szükséges.

13 Diagnosztikus vizsgálatok COPD-ben INDIKÁCIÓ Alapvizsgálatok* COPD gyanúja esetén Kiegészítő vizsgálatok Középsúlyos/súlyos COPD-ben FEV 1 /FVC, FEV 1 Reverzibilitási próba (inhalációs hörgőtágítóval ) Mellkasröntgen TGV **, RV, IC, IVC, TLC T L CO / K CO *** Vérgázvizsgálatok EKG VIZSGÁLAT

14 Spirometria: a diagnózis gold standardja COPD-ben A FEV 1, az FVC és a FEV 1 / FVC arány meghatározása FEV (L) 5 4 FEV 1 Normál FVC FVC 3 FEV 1 COPD 2 FEV 1 FVC FEV 1 /FVC 1 Normál COPD % 60% Idő (s) Ha a post-bronchodilatátor FEV 1 / FVC arány 70%, diagnosztikus értékű COPD-re

15 Akut reverzibilitási próba A kilégzési áramláskorlátozottság reverzibilitásának vizsgálata hörgőtágítókkal,stabil állapotban A vizsgálat célja: az asthmás és COPD-s betegek elkülönítése* a post-bronchodilatátor FEV 1 meghatározása Az ajánlott hörgőtágító dózisok: 400 µg rövid hatású 2-agonista vagy 80 µg antikolinerg hörgőtágító inhalációja (esetleg kombináltan) adagoló porlasztóból (toldalékkal). Mérések: inhaláció előtt, majd perccel utána Értékelés: A kiindulási FEV1 értéket 12 %-kal meghaladó, de legalább 200 ml-es növekedése értékelhető reverzibilitásként Az asthmások ~ 30 %-a fix,nem reverzibilis funkciózavart mutat Kestens S,et al. Chest : A nemzetközi diagnosztikus ajánlások által javasolt reverzibilitási küszöb-értéket (β 2 -agonista belégzése után a FEV 1 12 %-os és legalább 200 ml-es javulása) használva, az asthma azonosításának szenzitivitása 44%,a COPD-től való elkülőnítésének specificitása 72 %. Mannino DM,et al. Arch Intern Med : * Tüdőfunkciós tesztek alapján az asthma és a COPD között éles határvonal nem húzható.

16 A COPD diagnózisának légzésfunkciós kritériumai (Spirometria: a diagnózis gold standardja!) Spirometriával kimutatható a COPD-re jellemző kilégzési áramláskorlátozottság Fennállása diagnosztikusnak tekinthető ha a post-bronchodilatátor FEV 1 / FVC arány 70 % Nem teljes reverzibilitása hörgőtágítók után a FEV 1 növekedése nem éri el a reverzibilitás küszöbszintjét, azaz a FEV 1 < 12 % és < 200 ml Súlyossági foka a post-bronchodilatátor FEV 1 (r.é.%) csökkenése alapján itélhető meg Progresszív romlása hosszabb távon ( 3 év) a post-bronchodilatátor FEV 1 csökkenése > 50 ml/év (a fiziológiás csökkenés mértéke < 30 ml/év)

17 A COPD spirometriás súlyossági fokozatai A COPD súlyossági fokozatai (I-IV.stádium) a postbronchodilatátor (PB) FEV 1 (ré.%) értékei alapján ítélhető meg: I.stádium Enyhe COPD PB FEV 1 (ré.%) 80 % II. stádium Közepesen súlyos COPD PB FEV 1 (ré.%) % III. stádium Súlyos COPD PB FEV 1 (ré.%) % IV. stádium Nagyon súlyos COPD PB FEV 1 (ré.%) < 30%

18 COPD progresszió: A légúti funkcióvesztés ütemének mérése prognosztikus értékű A veszélyeztetett csoport kiemelhető A post-bronchodilatátor FEV 1 -csökkenés megfigyelésével legaláb 3 éven át * ( Gold standard, a mortalitással egyenértékű végpont) * A fiziológiás ml/év FEV 1 csökkenés helyett az évi térfogatvesztés COPD-ben meghaladja az 50 ml-t

19 Mellkasröntgen COPD-ben Krónikus bronchitisre utaló jelek: -fokozott bronchovascularis rajzolat, enyhe fibrosis -nagyobb szív, pulmonalis hypertoniában a jobb oldali arteria pulmonalis törzs átmérője > 16 mm Emphysemára utaló jelek: -fokozott sugáráteresztés (parenchyma-tömeg/tüdővolumen arány csökkent) -csökkent perifériás vascularisatio, centro-periferiás érkaliber diszkrepancia -lapos, mélyen álló rekesz, tág bordaközök -kiszélesedett pre- és retrocardiális tér -kis, középen elhelyezkedő szív (gyakran cseppszív)

20 Előrehaladott emphysema Nagy térfogatú tüdők keskeny szívárnyékkal A rekesz mindkét oldalon lapos A transzparencia fokozott a felső lebenyekben, az érrajzolat gyengébb

21 Bullosus emphysema A felső bulla érmentes területként látható a jobb felső lebenyben. A bulla alsó határán a fal egy vékony görbületként válik láthatóvá A másik bulla a jobb alsó lebenyben látható

22 α 1 -antitripszin hiány (panacinaris emphysema) nagy térfogatú tüdők lelapult,mélyen álló rekeszek alsó tüdőterületek transzparenciája fokozott,az érrajzolat csökkent Cor pulmonale Krónikus légúti obstrukció, midkét oldalon kitágult pulmonalis artériákkal Cardiomegália (a tranzverz irányú szívátmérő> 50%-a a tranzverz tüdőátmérőnek

23 Kiegészítő légzésfunkciós vizsgálatok középsúlyos/súlyos COPD-ben Statikus tüdőtérfogatok és kapacitások meghatározása COPD-re jellemző eltérések: TLC, TGV*, RV, IC, IC/TGV %, IVC Az IC és TGV a hyperinfláció érzékeny markere A tüdő transzfer faktorának (diffúziós kapacitás) és transzfer koefficiensének meghatározása CO-ra T LCO /K CO : az emphysema súlyosságának markere Vérgázvizsgálat (ha a FEV 1 < 40%, ha cyanosis merül fel) * Testpletizmográffal mért térfogat

24 Diagnosztikus vizsgálatok COPD-ben INDIKÁCIÓK Alapvizsgálatok CODP gyanúja esetén VIZSGÁLATOK FEV 1 /FVC, FEV 1, Reverzibilitási próba Mellkasröntgen Kiegészítő vizsgálatok középsúlyos/súlyos COPD-ben Tüdőtérfogatok mérése Diffúziós zavar mérése Vérgázanalízis, EKG, Htk/Hb Purulens köpet Fiatalkori emphysema Asthma gyanúja Köpettenyésztés, antibiogram Alfa 1 -antitripszin szérumszint PEF-monitorozás, terheléses vizsgálat,bronchialis reaktivitás Emphysema típusa/kiterjedése Obstruktív alvási apnoe HRCT Alvás alatti légzésvizsgálat

25 Percent Change in Age-Adjusted Death Rates, U.S., Proportion of 1965 Rate Coronary Heart Disease Stroke Other CVD COPD All Other Causes % 64% 35% +163% 7% Source: NHLBI/NIH/DHHS

26 A stabil COPD kezelése

27 A kezelés célja COPD-ben A rizikó tényezők csökkentése A progresszív légúti funkcióvesztés megelőzése/fékezése A tünetek enyhítése A terhelési kapacitás és az életminőség javítása Az exacerbációk gyakoriságának/súlyosságának csökkentése A komplikációk megelőzése és kezelése A halálozás csökkentése

28 A COPD komplex kezelése Prevenció - rizikofaktorok kiküszöbölése (dohányzás) - immunizálás, immunmoduláció Farmakoterápia - bronchodilatátorok, antibiotikumok, kortikoszteroidok, mucolitikumok Oxigén-kezelés (rövid-, hosszú távú) Gépi lélegeztetés (noninvasíve-nippv/invazív) Műtét ( bullectomia, volumen-redukció, transzplantáció) Rehabilitáció (légzőtorna, mellkasi fizióterápia, terheléses tréning, diétás tancsadás, psychoszociális támogatás, betegoktatás) Biztosítja az elérhető optimális funkcionális állapotot Folyamatos gondozás

29 A COPD prevenciója A dohányzás és más rizikófaktorok kiküszöbölése Az egyetlen beavatkozás, amely a progresszív légúti funkcióvesztést képes lefékezni (~ 30 %-kal csökkenti az exacerbációk incidenciáját) Évenkénti influenza elleni védőoltás (ősszel, vagy ősszel és télen) 50%-al csökkenti az influenza okozta akut exacerbációkat és a kapcsolatos mortalitást 5-6 évenként polivalens (23 virulens szerotipust tartalmazó) pneumococcus elleni védőoltás ( igazoltan a S. pneumoniae bakteriémiával társult fertőzésekben hatásos). Általános alkalmazásának szükségessége COPD-ben még megerősítésre szorul. Immunmoduláns kezelés, a légutakban leggyakrabban kimutatható 8 baktérium liofilizált kivonatával: Broncho-Vaxom kúraszerű alkalmazása csökkenti az exacerbációk gyakoriságát és a kórházi kezelések számát. Antioxidáns kezelés (N-acetylcystein) kúraszerű alkalmazása csökkenti az exacerbációk súlyosságát.

30 A dohányzásról való leszokás elősegítése A dohányzás kiiktatása a COPD minden súlyossági fokozatában az egyedüli hatásos - és költséghatékony kezelés, amely hosszú távon bizonyítottan lassítja a tüdőfunkció progresszív romlását. A dohányzás abbahagyása esetén a nikotin utáni vágy és a megvonási tünetek csökkentésére nikotinpótló készítmény (rágógumi,bőrtapasz,orrspray,sublingvális tabletta ) ajánlott : a kezelés tartama 6-12 hét a nikotinpótlás lépcsőzetes csökkentésével antidepresszáns buproprion (Zyban) kezelés 7-12 héten át (2x150 mg/nap) parciális nikotinreceptor agonista vareniklin (Champix) (12 hetes kezelés, sikeres leszokás esetén egy újabb 12 hetes kúra (2x1 mg/nap) mérlegelendő

31

32 A stabil COPD farmakoterápiája (általános irányelvek) A klinikai súlyossághoz illeszkedő lépcsőzetes kezelés Folyamatos, azonos gyógyszerhatást biztosító terápia mindaddig,amíg a betegség súlyosbodása vagy mellékhatások a fenntartó kezelés megváltoztatását teszik szükségessé A betegenként általában eltérő terápiás válasz - hoz igazított gyógyszerek és gyógyszeradagok alkalmazása

33 A COPD I-IV súlyossági fokozataiban ajánlott fenntartó kezelés (GOLD,2006) I. ENYHE II. KÖZÉPSÚLYOS III. SÚLYOS IV. NAGYON SÚLYOS FEV 1 /FVC< 70%* FEV1 _ > 80%* Intermittáló panaszos FEV 1 /FVC< 70%* 50%<FEV 1 <80%* Állandó panaszos FEV 1 /FVC< 70%* 30%<FEV 1 <50%* Exacerbációk FEV 1 /FVC < 70% * FEV 1 < 30 %* vagy < 50 %* + krónikus légzési és/vagy jobb szívfél-elégtelenség A kockázati tényezők (dohányzás!) kiküszöbölése, influenza vakcináció Rövid hatású hörgőtágítók (anticholinergikum és/vagy β 2 -agonista) szükség szerint Egy vagy több elhúzódó hatású inhalációs hörgőtágító Légzésrehabilitáció ( + előző lépcső) Inhalációs kortikoszteroid ( + előző lépcsök ) * Post-bronchodilatátor értékek Tartós oxigén-kezelés (krón. légzési elégtelenség esetén) Sebészi kezelés? ( + előző lépcsők)

34

35 Hörgőtágítók stabil COPD-ben A stabil COPD tüneti kezelésében és a komplikációk megelőzésében a bázisterápiát jelentik (A) A β 2 -agonisták, az anticholinergikumok és a theophyllin vagy ezek kombinációi közötti választás a gyógyszerek elérhetőségének, a panaszok csökkenésével mérhető individuális hatásuknak és mellékhatásaiknak a függvénye A tünetek megelőzésére és enyhítésére szükség szerint vagy folytonosan alkalmazhatók Az inhalációs terápia előnyösebb, a terápiás hatás/kockázat arányt növeli A hosszú hatású inhalációs bronchodilatátorok sokkal hatékonyabbak mint a rövid hatású szerek A különböző támadáspontú és hatástartamú hörgőtágítók kombinált alkalmazása növeli a terápiás haszon/kockázat arányt

36 Inhalációs β 2 -agonista és anticholinerg hörgőtágítók COPD-ben Rövid hatású hörgőtágítók A stabil COPD minden súlyossági lépcsőjén (I-IV) adhatók szükség szerint vagy rendszeresen Akut exacerbációban! Hosszú hatású hörgőtágítók A COPD II-III-IV. súlyossági lépcsőjén egy vagy több szer kombináltan, folyamatosan adható

37 Hörgőtágítók COPD-ben β 2 agonisták Rövid hatású szerek Salbutamol Terbutalin Fenoterol (Ventolin Evohaler) (Bricanyl Turbuhaler) (Berotec N aerosol) Fenoterol/ipratropium bromid (Berodual N aeroszol) Hosszú hatású szerek Formoterol (Oxis Turbuhaler, Foradil inhalációs kapszula) Salmeterol (Serevent aeroszol, diszkusz) Anticholinerg szerek Rövid hatású szerek: Ipratropium bromid (Atrovent aeroszol) Hosszú hatású szer: Tiotropium bromid (Spiriva inh. kapszula + Handihaler) Hosszú hatású per os theophyllinek

38 β 2 -agonista hatások Bronchodilatáció β 1 cardiális β 2 pulmonális β3 zsirszövet β 2 -agonisták Plazma exudáció Cholinerg neurotranszmisszió Mucociliaris clearance Neutrofil funkció Baktérium adherencia

39 β 2 - agonisták terápiás hatásai Légúti simaizomzat közvetlen ellazítása (funkcionális agonisták) Hyperinfláció csökkentése Antiinflammációs hatás Csökkentik a plazma exsudációt Gátolják a neutrophilek toborzását,aktiválását csökkentik a légúti nyálkahártyára tapadó bakrériumok számát Mucociliaris clearance fokozása Rövid hatásü szerek: gyors hatáskezdet(percek),4-6 órás hatástartam Salbutamol, Terbutalin, Fenoterol Hosszú hatású (~12 h ) szerek: Formoterol (Oxis),Salmeterol (Serevent) Formoterol: gyors hatáskezdet ( percek), sürgősségi hörgőtágító is

40 Hosszú hatású β 2 -agonista hatások Prolongált bronchodilatáció (~ 12h),függetlenül a kiváltó októl Csökkentik a dinamikus hyperinflációt Enyhítik a dyspnoét Javítják a terhelési toleranciát Csökketik az exacerbációk gyakoriságűt A tüneti javulás általában > FEV 1 -javulás különösen súlyos COPD-ben Javitják az életminőséget Növelik a mucociliaris clearance-t ( csillók csapási frekvenciáját) Gyulladáscsökkentő hatásuk is van Csökkentik a plazma exsudációt (a post-capilláris venulák endothelsejtjei közötti rések zárásával, amit gyulladásos mediátorok nyitnak meg) Gátolják a neutrophilek toborzását és aktivációját (ezt a hatást a kortikoszteroidok fokozzák)

41 Rövid és hosszú távú β 2 -receptor deszenzitizáció A β 2 -agonistával történt kapcsolódás hatására a receptor tulajdonságai megválzoznak Tachyphylaxis a β 2 -receptor gyors deszenzitizációja A β 2 -agonistával történő első találkozás alkalmával (vagy fokozott β 2 -agonista használat esetén) alakul ki. Hátterében a β 2 -receptor és a hatását közvetítő G- protein közötti kapcsolat átmenetileg megszakad ( uncoupling ), majd az agonista távozásával visszaáll az eredeti helyzet, azaz a receptor stimulálhatóvá válik. Tolerancia a β 2 -receptor hosszú távú deszenzitizációja ( down- regulation ) Folyamatos β 2 -agonista hatás esetén a β 2 -receptorok száma csökken. A jelenség internalizáció néven ismert. Visszaszorul a β 2 - receptor gén-expresszió is, ami tartós down-reguláció -hoz és receptorvesztéshez vezet. (Négy héten át 4x200 mcg inhalációs salbutamol hatására a β 2 -receptor sűrűség a tüdőkben 22%-kal csökken és csökken a hörgőtágító hatás is.)

42 Szintetikus inhalációs anticholinergikumok* Második generációs, rövid hatású (> 6 h), nem-szelektív (M 1 =M 2 =M 3 ) szerek: Ipratropium bromid Oxitropium bromid Harmadik generációs, hosszú hatású (> 24 h), szelektív (M 3, M 1 >M 2 ) szer: Tiotropium bromid (SPIRIVA) * Az atropin kvaterner ammónium derivátumai, hidrofilitásuk miatt csak minimális mennyiségben (~ 1%) jutnak be a szisztémás keringésbe, így atropinszerű mellékhatásoktól csaknem mentesek. A stabil COPD fenntartó kezelésében elsőként választandó hörgőtágítók.

43 A cholinerg idegaktivitást nikotin (N) és muszkarin (M) receptorok mediálják, a neurotranszmitter az ACh. preganglionalis ideg kolinerg ganglion ACh N (+) COPD-ben a bronchokonstrikció döntően ACh fokozott felszabadulásával kapcsolatos. postganglionalis ideg ACh M 1 (+) M 2 (-) M 3 (+) Ennek mechanizmusa: centrálisan mediált vagalis reflex-mechanizmus az efferens kolinerg idegaktivitás fokozódása M 2 autoreceptorok károsodása simaizom

44 Inhalációs anticholinergikumok terápiás hatásai Csökkentik a fokozott cholinerg simaizomtónust: COPD-ben ez az obstrukció fő reverzibis komponense (hatáserősség 2 -agonista) Protektív hatásuk van bronchokonstriktoros stimulusokkal szemben A bronchialis szekrétumot enyhén csökkentik A mucociliaris clearance-re hatástalanok Atropinszerű szisztémás mellékhatásaik - eltekintve a szájszárazságtól nincsenek Tolerancia tartós alkalmazás esetén sem alakul ki

45 A tiotropium bromid* terápiás értéke Szelektív M 3 -receptor antagonizmus jobb tüdőfunkciós értékek kevesebb klinikai tünet ritkább exacerbáció és hospitalizáció jobb terhelési teljesítmény jobb életminőség nem alakul ki tolerancia 24 órás hatás napi egyszeri adagolás jobb compliance * Első vonalbeli bronchodilatátor a COPD II-IV. súlyossági fokozataiban

46 Theophyllinek Hörgőtágító hatásuk mérsékelt Alkalmazásuk COPD-ben korlátozott : alacsony hatás/rizikó arány (nem szelektív mellékhatások, farmakológiai interakciók ) Anti-inflammációs hatásuk van neutrophilek számát csökkentik (indukált sputumbam) gátolják a netrophil kemotaxist Mechanizmus? IL-10 termelés növelése?,adanozin-r antagonizmus? HDAC aktivitás növelése? (gyulladásos gén expressió?) A diaphragma kontrakcióját növelik

47 Hosszú hatású theophyllinek A theophyllin kevésbé hatékony hörgőtágító COPDben és potenciális toxicitása miatt előnyt élveznek az inhalációs hosszú hatású hörgőtágítók Terápiás ablakuk szűk,kívánt szérumszintjük: 8-12 µg/ml Monoterápiában való alkalmazásuk nem ajánlott Az újabb kezelési irányelvek második, ill. harmadik vonalbeli gyógyszerként ajánlják COPD-ben Inhalációs β 2 agonistával és/vagy anticholinerg szerrel kombinálva additív hatás érhető el

48 Inhalációs kortikoszteroid kezelés stabil COPD-ben Hatékonyságuk enyhe és mérsékelten súlyos stabil COPD-ben bizonytalan, csupán a betegek szűkebb, legfeljebb %-át kitevő, asthmás jellemzőket mutató csoportjánál hatásosak. Krónikus kezelés szisztémás szteroidokkal a kedvezőtlen terápiás hatás/kockázat arány miatt kerülendő. Rendszeres inhalációs szteroid kezelés stabil COPD-ben csak tünetes betegeknél javasolt, ha - a post-bronchodilatátor FEV 1 (r.é.%) <50* 1 - az exacerbációk gyakoriak (>3/év) (*légúti funkciójavulás hiányában is) *Ezekben az esetekben enyhén mérséklik a légúti funkcióvesztés ütemét, ritkítják az exacerbációkat, enyhítik a panaszokat és javítják az életminőséget

49 Az inhalációs kortikoszteroidok hatása súlyos, stabil COPD-ben enyhén mérséklik a légúti funkcióvesztést csökkentik a panaszokat javítják a terhelhetőséget, életminőséget 25-30%-al csökkentik az exacerbációk számát/súlyosságát csökkentik a kórházi felvételek számát csökkentik a sürgösségi hörgőtágítók használatát hatásuk a mortalitásra?

50 Inhalációs kortikoszteroidok Beclomethason : Aldecin aeroszol Budesonid : Pulmicort turbuhaler,aeroszol Fluticason : Flixotide diszkusz, aeroszol Kombinációs készítmények Fluticason+salmeterol Seretide diszkusz Budesonid+formoterol Symbicort turbuhaler

51 Foszfodiészteráz-4 gátlók A szájon át adható PDE-4gátló roflumilast nem rendelkezik érdemi hörgőtágító aktivitással,de salmeterol vagy tiotropium kezelés mellé adva tovább javítja a FEV 1 értékét Exacerbációs előzménnyel rendelkező súlyos (III-IV. sátdium) COPD-s betegekben a roflumilast csökkentette az exacerbációk előfordulását, azon belül a kórházi kezelést igénylő vagy halált okozó akut fellángolások számát is (B evidencia)

52 Mellékhatások viszonylag gyakoriak (hasmenés, hányinger, fejfájás, alvászavar), de a kezelés folytatása során csökkennek Súlycsökkenés (1-2 kg) előfordulhat, amire alacsony BMI esetén figyelni kell és diétás kiegészítést kell alkalmazni.

53 Hosszú távú (otthoni) oxigén-kezelés indikációi COPD-ben Az indikáció csak stabil állapotban itélhetö meg, ha az adequat fenntartó gyógyszerelés mellett is konzisztens hypoxaemia áll fenn ( általában a COPD IV.stádiuma) PaO 2 <55 Hgmm (7,3 kpa) vagy a SaO 2 < 88% hypercapnia (A) áll fenn,ill. a PaO Hgmm (7,3-8,0 kpa) közötti vagy a SaO 2 < 89 % + pulmonalis hypertonia, perifériás oedema, polycythaemia (Htk > 55%) áll fenn (D) Naponta > 15 órás oxigén-kezelés 6-7 évvel nyujtja meg az életet Javítja a haemodinamikát, a pulmonalis hypertensio progresszióját, a hypoxaemia okozta polycythaemiát, a tüdő mechanikát, a psyches állapotot, az életminőséget Oxigénpótlás beállítása:a PaO 2 8 kpa ((60-65 Hgmm),a SaO 2 90% fölé emelkedjen a PaCO 2 < 2.0 kpa (15 Hgmm) emelkedése mellett - palackból orrszondán át,1-3 L/perc - oxigénkoncentrátorból 2-4 L/perc - cseppfolyós oxigénellátó rendszerek

54 ICS és LABA kombinációja A LABA és az ICS együttes alkalmazása a COPD pathofiziológiájának különböző aspektusait befolyásolja (légúti obstrukció, mucociliáris dysfunkció, légúti gyulladás, strukturális változások) együttes alkalmazás kapcsán pozitív hatások (szinergizmus?): - kifejezettebb hatás érvényesül - segít kivédeni az egyes komponensek negatív hatásait ( ICS csökkenti a ß 2 - receptorok down regulációját és fokozza a receptor szintézis intenzitását- csökkenti a toleranciakialakulását. LABA ellensúlyozhatja az ICS gyenge légzésfunkciós romlást befolyásoló hatását)

55 A hosszú hatású β 2 -agonisták és a kortikoszteroidok kölcsönhatása β 2 -agonista hörgőtágító hatás Kortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatás membrán β 2 receptor + + kortikoszteroid receptor Fokozzák a kortikoszteroid receptor transzlokációját a citoplazmából a hatás helyére, a nukleusba Fokozzák a β 2 -receptor gén transzkripcióját, és ily módon a receptor up-regulációját, a szintézis intenzitását és megfordítják a receptor down-regulációját

56 A COPD akut execerbációjának kezelése

57 A COPD klinikai lefolyása COPD Exacerbációk Kilégzési áramláskorlátozottság AIR TRAPPING Hiperinfláció Légszomj Optimalizálja a kilégzési áramlás generálását Súlyos restriktív mechanikai deficitet eredményez Dekondicionálodás Inaktivitás Csökkent terhelhetőség Csökkent életminőség Rokkantság Betegség progressziója Halál

58 A COPD akut exacerbációi A lokális és szisztémás gyulladás, valamint a klinikai tünetek akut fokozódásával járó elhúzódó epizódok Gyakoriságuk a COPD fenotípusától ( bronchitiszes B-típusú COPD-ben szenvedők fogékonyabbak infekciókkal szemben) és súlyosságától függ A kezelés módosítását, gyakran kórházi ellátást tesznek szükségessé Gyakoriságukkal és súlyosságukkal nő a rövid távú mortalitás ( 0.75 L alatti FEV 1 esetén az 1 és 10 éven belüli halálozás 30-ill. 90%) és romlik a túlélők funkcionális állapota és életminősége

59 A 2006-os GOLD-ajánlás tünet/esemény alapú definiciója a COPD exacerbációját a betegség természetes lefolyását megszakító eseményként definiálja, amelyet a beteg bazális tüneteiben (nehézlégzés, köhögés és/vagy köpetürítés) bekövetkező olyan mértékű változás (romlás) jellemez, amely meghaladja az egyébként előforduló naponkénti változások mértékét, akutan lép fel és változtatást igényel a beteg szokványos kezelésében

60 A tüdőfunkció ingadozása COPD-ben Légúti funkció Légúti funkció a stabil klinikai állapot normális ingadozása exacerbáció szintjét elérő állapotromlás Idő Idő

61 COPD exacerbáció Anthonisen: tünet-alapú definíció és súlyossági besorolás Major tünetek (Winnipeg kritériumok) fokozódó dyspnoe fokozódó köpetmennyiség purulencia megjelenése,fokozódása Tünet-alapú súlyosság: 1.típus: 3 major tünet * 2.típus: 2 major tünet 3.típus: 1 major + 2 minor tünet Minor tünetek: torokfájdalom a megelőző 5 napban, orrfolyás, fokozodó zihálás, mellkasi feszülés, más okkal nem magyarázható láz, új röntgen-eltérés, szív/légzési frekvencia > 20%-os növekedése, leukocitózis *antibiotikus kezelés ajánlott, szignifikáns előnyökkel jár Anthonisen NR, Ann Intern Med 1987

62 A COPD exacerbációk hatásai Fokozzák a tüneteket Csökkentik a tüdőfunkciót Rontják az életminőséget Növelik a mortalitást Gyakoribb exacerbációk gyorsabb FEV 1 csökkenés A felépülés után a betegség progressziója felgyorsul

63 A COPD akut exacerbációja Mortalitás Kórházi kezelést igénylő súlyos esetekben: 3-10% Intenzív légzésterápiát igénylő esetekben (65 évesnél idősebbek esetében): >30% A COPD exacerbációja miatti halálozás rizikóját a respiratorikus acidózis, bizonyos társbetegségek megléte, és a lélegeztetés szükségessége határozza meg.

64 Az akut exacerbáció súlyosságának megítélése Az exacerbációt megelőző kórtörténet áttekintése A stabil állapot súlyosságnak megítélése, FEV 1 - érték A korábbi exacerbációk gyakorisága, súlyossága/hospitalizációk szükségessége Az újonnan megjelent tünetek intenzitása, tartama Korábbi fenntartó kezelés A súlyosság jegyei Légzési segédizmok használata Paradox mellkasfal-mozgás Centrális cyanosis kialakulása/mélyülése Perifériás oedéma kialakulása Haemodinamikai instabilitás Jobb szívfél-elégtelenség jelei (juguláris vénás nyomás, tapintható máj, oedema) Csökkent éberségi szint, zavart tudat

65 COPD akut exacerbáció: kórházi felvétel indikációi A tünetek intenzitásának markáns változása (pl. hirtelen fokozódó nyugalmi nehézlégzés) Tudatzavar A beteg állapota a megkezdett rohamoldó kezelésre nem javul Újonnan megjelenő fizikális jelek (cyanosis, perifériás oedema) Szignifikáns társbetegségek Gyakori exacerbációk Újonnan kialakult arrythmiák Diagnosztikus bizonytalanság Idős (65 év feletti) kor

66 A COPD akut exacerbációjának kezelése A fenntartó kezelés módosítása Rövid hatású,inhalációs hörgőtágító kezelés (dózis/alkalmazási gyakoriság emelése) Rövid tartamú (10-14 nap) orális/parenterális kortikoszteroid kezelés Antibiotikus kezelés: fokozódó dyspnoe, fokozódó mennyiségű, purulens köpet esetén Rövid távú, kontrollált oxigén kezelés Nem invazív pozitív nyomású gépi lélegeztetés (NIPPV) * Invazív gépi lélegeztetés * Folyadékháztartás monitorozása, táplálás Antikoaguláns kezelés mérlegelése (embolisatio esetén) Komplikációk, szövődmények kezelése: a súlyos tünetek hátterében pneumonia, tüdőembólia, ptx, balkamra-elégtelenség, felborult cukoranyagcsere, progrediáló carcinoma állhat

67 A COPD akut exacerbációinak antibiotikus kezelése Az enyhe esetek spontán gyógyhajlama jó Antibiotikus kezelés az akut exacerbációk súlyos eseteiben indokolt ha az infekció mindhárom major tünete (fozódó mennyiségű köpet-ürítés, a köpet purulencia fokozódása, fokozódó dyspnoe) fennáll ha a beteg idős, kis légzési tartalékkal rendelkezik, társbetegségekben szenved (pangásos szívelégtelenség hipertonia) akinél évente legalább 3-4 exacerbáció jelentkezik és gyakran kényszerül orális szteroid kezelésre (10-30 %-uk intenzív légzéstámogatásra szorul) Cél: Az infekció gyors leküzdése (baktérium eradikáció, baktérium koncentráció csökkentése), a szövődmények megelőzése

68 Rövid távú kontrollált oxigén-kezelés (A sürgősségi ellátás első lépése) Indikációk: PaO 2 < 55 Hgmm (7,3 kpa) vagy a SaO 2 < 88% hypercapnia (A) PaO Hgmm (7,3-8,0 kpa) vagy SaO 2 89 % + pulmonalis hypertonia, perifériás oedema, polycythemia (Htk > 55%) (D)

69 Rövid távú oxigén-kezelés algoritmusa akut exacerbációban* PaO 2 < 60 Hgmm (8.0 kpa) (szobalevegőn) Javulás PaO 2 > 60 Hgmm Kontroll 4 óránként FIO 2 24% O 2 -kezelés kezdeti FIO 2 24% Kontroll min között Javulás nem megfelelő FI,O 2 lépcsőzetesen Kontroll 30 min-ként PaO 2 > 60 Hgmm,stabilan Kontroll 4 óránként PaCO 2 : < 10 Hgmm PaO 2 > 60 Hgmm stabilan FIO 2 lépcsőzetes Kontroll 4 óránként LTOT mérlegelése Éberség csökkenése PaO 2 < 40 Hgmm (5.3kPa) PaCO2 >60 Hgmm (8.0kPa) vagy ph < 7.25 FI,O 2 > 40%+ NIPPV mellett ITO

70 A COPD akut exacerbációinak leggyakoribb kórokozói Csoport/ definició Leggyakoribb kórokozók A. Enyhe exacerbáció: H.influenzae a kimenetelt rontó tényező * S.pneumoniae nélkül M.catarrhalis C.pneumoniae Virusok B. Mérsékelten súlyos exacerbáció A csoport + a kimenetelt rontó tényezővel Penicillin rezisztens S.pneumoniae Enterobacteriaceae (K.pneumoniae, E.coli,Proteus,etc.) C. Súlyos exacerbáció B csoport + P.aeruginosa veszélye mellett P.aeruginosa * Kisérő betegségek, súlyos COPD, >3 exacerbáció/év,antibiotikus kezelés 3 hónapon belül

71 A COPD akut exacerbációja súlyossági fokozatai szerint ajánlott antibiotikus kezelés(gold,2006) Súlyossági Oralis kezelés Alternatív oralis Parenteralis kezelés csoport kezelés A. Enyhe Egy cardinalis tünet* β lactam/β lactamáz exacerbació esetén antibiotikum inhibitor nem szükséges, ha Makrolidok mégis,akkor Cephalospor. (ii-iii.) β laktám,tetracyclin Ketolidek ( telitromycin) trimetoprim/sulfametyasol B. Mérsékelten β laktám/β laktamáz Respirációs β laktám/β laktamáz súlyos inhibitor fluorokinolonok inhibitor (Co-amoxclav) exacerbáció Ampicillin/Sulbactam Cephalospor.(II_III) Fluorokinolonok (Levo-Moxifloxacin) C. Súlyos exacerbáció Fluorokinolonok (Cipro-levofloxacin) β laktám P.aeruginosa aktivitással

72 A non-invazív pozitív nyomású gépi lélegeztetés (NIPPV) indikációja a COPD akut exacerbációjában Az alábbi kritériumok közül legalább kettő fennállása Középsúlyos/súlyos dyspnoe, a légzési segédizmok használata, paradox abdominális mozgás Középsúlyos/súlyos acidózis (ph: ) és hypercapnia (PaCO 2 > 45 Hgmm, 6.0 kpa) Légzési frekvencia > 25/min

73 A non-invazív pozitív nyomású gépi lélegeztetés (NIPPV) a COPD akut exacerbációjában a ph emelkedik a dyspnoe csökken a PaCO 2 csökken a kórházi mortalitás csökken az intubáció és kontrollált gépi lélegeztetés gyakorisága csökken (az esetek 80-85%-ában az intervenció sikeres)

74 Az invazív gépi lélegeztetés indikációi a COPD akut exacerbációjában NIPPV hatástalanság esetén: a beteg nem tolerálja vagy nem alkalmas a noninvazív intermittáló légzéstámogatásra Súlyos dyspnoe, légzési segédizmok használata, paradox hasi mozgás Légzési frekvencia > 35/min PaO 2 < 40 Hgmm, PaCO 2 > 60 Hgmm (8.0 kpa), ph < 7.25 Aluszékonyság, tudatzavar Cardiovascolaris komplikációk (hypotensio, shock, szívelégtelenség) Sepsis, pneumonia, pulmonalis embolisatio Légzésleállás Egyéb komplikációk (pneumonia, tüdőembolisatio, sepsis)

75 Az exacerbációk differenciáldiagnózisa Pneumonia Tüdőembolia Congestív szívelégtelenség Pneumothorax Pleuralis folyadékgyülem Arrythmiák Nem kontrollált tünetekkel járó stabil COPD

76 Az oxigén-kezelés rizikója COPD-ben CO 2 -retenció (akut COPD-ben gyakoribb) mechanizmusai CO 2 -vel szembeni szenzititivitás csökkenése/hiánya (a ventiláció hajtóereje ilyenkor a hypoxaemia) Hypoxiás vasoconstrictio csökkenése a véráramlás (Q) az alacsony V/Q rátájú régiokban (funkcionális shunt) a véráramlás (Q) a magas V/Q rátájú régiókban Absorpciós atelektázia Oxigén-toxicitás Ha az F I O % a CO2-retenció ritka