Melanoma-bőráttétek elektrokemoterápiája

Átírás

1 Melanoma-bőráttétek elektrokemoterápiája KIS ERIKA DR. 1 SZEGESDI ILONA DR. 2 ÓCSAI HENRIETTE DR. 1 GYULAI ROLLAND DR. 1 KEMÉNY LAJOS DR. 1 OLÁH JUDIT DR. Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, 1 Bőrgyógyászati és Allergológiai Klinika, 2 Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Intézet, Szeged Az elektrokemoterápia daganatok bőráttéteinek palliatív kezelésére alkalmas eljárás, amelynek során nagy energiájú elektromos impulzusok hatására a sejtek membránja áteresztővé válik olyan anyagok, így kemoterapeutikumok számára, amelyek egyébként nem vagy csak kismértékben kerülnének a sejt belsejébe, ezáltal megnövelve azok citotoxikus hatását. Módszer: Klinikánkon 7, előrehaladott melanomában szenvedő beteg 81 bőráttétének elektrokemoterápiás kezelését végeztük el. A beavatkozásokat altatásban, intravénás bleomycin adásával végeztük. Az átlagos követési idő 218 nap volt. Eredmények: A kezelés hatására 25%-ban észleltünk teljes, míg 43%-ban részleges remissziót. A kezelt metasztázisok 26%-ánál nem történt változás, míg 6%-ban a tumor növekedett. Következtetések: Eredményeink alátámasztják azokat az irodalmi adatokat, amelyek szerint az elektrokemoterápia egyszerűen kivitelezhető, hatásos módszer a melanoma többszörös bőráttéteinek palliatív kezelésére. Az új eljárás kevés mellékhatással jár, és javítja a betegek életminőségét. Kulcsszavak: elektrokemoterápia, bleomycin, cutan és subcutan melanomametasztázis Electrochemotherapy of melanoma cutaneous metastases Electrochemotherapy is an effective treatment of cutaneous and subcutaneous metastases in patients with malignant melanoma. During the treatment, electric pulses are applied to tumor nodules to deliver non-permeante or poorly permeante chemotherapeutic agents into the cells thereby increasing local cytotoxicity of anticancer drugs. Methods: In 7 patients 81 cutaneous and subcutaneous melanoma metastases were treated with electrochemotherapy. All treatments were performed under general anesthesia using intravenous bleomycin injection. Median follow-up was 218 days. Results: Complete response rate was 25%, partial response rate was 43%. We observed no change in 26%, and progressive disease in 6%. Conclusions: Electrochemotherapy is a simple and effective treatment of single or multiple cutaneous and subcutaneous metastases of melanoma, with minimal side effects. Our results confirm the results of recently published studies that the treatment used for palliation has clinical benefit and impact on the quality of life. Keywords: electrochemotherapy, bleomycin, cutaneous and subcutaneous melanoma, metastasis (Beérkezett: november 16.; elfogadva: december 1.) Rövidítések ECT = elektrokemoterápia; ESOPE = European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy; SOP = Standard Operating Procedures Az onkológiai kutatások egyik legforrongóbb területe a daganatkezelésben igen fontos szerepet játszó gyógyszertranszport és a génterápia kérdéseinek vizsgálata. Az elektroporáció olyan fizikai eljárás, amely a sejtmembrán elektromos tér hatására bekövetkező, fokozott áteresztőképességét használja fel különböző molekulák sejtbe juttatására [1, 2, 3]. Rövid és erős elektromos impulzusok alkalmazása a sejtmembrán áteresztőképességének növelésével megemeli a különböző, a sejthártyán egyébként nem vagy csak korlátozottan átjutó citotoxikumok hatását, amelyek így a sejtekbe jutva jóval aktívabb citotoxikus hatással bírnak [2, 3, 4, 5]. A fenti eljárás elektrokemoterápia (ECT) néven vált ismertté az irodalomban. A preklinikai vizsgálatokban a bleomycin és a cysplatin bizonyult a leghatékonyabb szernek az ECT során. Az elektromos impulzusoknak kitett sejtekben a bleomycin citotoxicitása 8000-szeresére, a cysplatiné 80-szorosára növekszik [6, 7]. A kezelés során olyan kis gyógyszeradagokkal sikerül a tumorok komplett regresszióját elérni, amelyek önmagukban legfeljebb csak minimális antitumorális hatással bírnak, és így jelentős mellékhatások sem kísérik a beavatkozásokat. DOI: /OH évfolyam, 3. szám

2 Az elektrokemoterápiát az 1980-as évek végén kezdték alkalmazni, és mára bizonyítottan hatásos módszerré vált a bőrön lévő és a bőr alatti daganatos csomók kezelésében [8, 9, 10]. Az első klinikai tanulmányt 1991-ben közölték feji és nyaki tumorok sikeres kezeléséről, amelyet később jó néhány további tanulmány követett [11, 12, 13, 14, 15]. Leggyakrabban magányos vagy csoportos cutan vagy subcutan melanomametasztázisokat kezeltek, de beszámoltak emlő-, fej-nyaki lokalizációjú tumorok cutan metasztázisainak kezeléséről ugyanúgy, mint Kaposisarcoma, hypernephroma, chondosarcoma és basalioma kezeléséről [9]. A vizsgálatokat primer vagy recidív csomókon végezték egyszeri vagy többszöri kezeléssel. A beavatkozásokhoz különböző típusú elektródákat, elektromos impulzust generáló készülékeket és többféle citosztatikumot használtak. Az irodalomban eddig közölt legnagyobb multi centrikus vizsgálat, amelyben az elektrokemoterápiás kezelések hatékonyságát vizsgálták különböző típusú másodlagos tumorokban, a European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy. A standardizált eljárás alkalmazásával 85%-os tumorremissziót értek el, amelyből 73,7% volt teljes remisszió, függetlenül a tumorok szövettani típusától és a gyógyszerbeadás módjától [16]. Az általunk követett, részletesen kidolgozott módszertant a közelmúltban publikálták négy európai onkológiai centrum vizsgálatai alapján [8]. A dermatoonkológia egyik nagy kihívása a melanoma többszörös cutan metasztázisainak kezelése. A betegek életminőségét jelentősen rontó bőráttétek nagy részénél multimodális kezelések mellett sem tudunk eredményt elérni, ezért vállalkoztunk egy nagyobb hatékonysággal kecsegtető módszer, az elektrokemoterápia hazai bevezetésére. Módszer Az elmúlt két évben 7 beteg (6 nő és 1 férfi) részesült ECT-ben klinikánkon. Életkoruk év volt (átlag 74 év). A kezelt metasztázisok száma összesen 81 volt, betegenként 1-25 (átlag 12), ebből 16 a törzsön, 65 az alsó végtagokon helyezkedett el. A betegek kiválasztásánál és a beavatkozás során a 2006-ban megjelent ESOPE európai standardot követtük [8, 16]. A betegek korábban az érvényben lévő magyar irányelvnek megfelelő terápiában részesültek, és az ECT-s beavatkozást az onkoteam abban az esetben tette megfontolás tárgyává, ha a betegség a standard kezeléseket követően is progrediált. Az összes beteg tájékoztatás és felvilágosítás után írásbeli beleegyezését adta a beavatkozáshoz. A kezelt betegek klinikai jellemzőit az 1. táblázatban foglaltuk össze. A relapsus ideje: hónap, átlag 112 hónap. A kezelt betegek várható élettartama a beválasztáskor meghaladta a 3 hónapot, mérhető cutan vagy subcutan, 0,8 4,7 cm (átlag: 1,37 cm) átmérőjű metasztázisaik voltak. A beavatkozás előtt legalább 2 hétig semmilyen egyéb kezelést nem kaptak a betegek, Karnofsky-indexük 70%-nál nagyobb volt, és kielégítő hematológiai és renalis funkciókkal rendelkeztek. Kontraindikálta az ECT-t, ha a betegnek belszervi metasztázisa volt, allergiás bleomycinre vagy cysplatinra, vagy IU/m 2 -nél nagyobb dózisban kapott korábban bleomycint, középsúlyos vagy súlyos perifériás neuropathiában szenvedett, abnormális alvadási paraméterei voltak (INR >1,5, thrombocytaszám <70 000/mm 3 ), valamint a krónikus vesebetegség, a súlyos szívritmuszavar, pacemaker, epilepszia, terhesség vagy szoptatás. A metasztázisok számát, lokalizációját és az elváltozások átmérőjét figyelembe véve határoztuk meg a SOP protokoll alapján az ECT-s beavatkozás részleteit [8]. Betegeinknél tekintettel a metasztázisok méretére, elhelyezkedésére és számára, valamint a korábbi sugárkezelésre a beavatkozásokat minden esetben altatásban, szisztémásan adott 15 mg/m 2 bleomycinnel végeztük. A kiválasztott betegeket hospitalizáltuk, és a kezelés előtt részletes fotodokumentáció történt. Az eljáráshoz az elektrokemoterápiás beavatkozásra kifejlesztett CE jelű Cliniporator készüléket alkalmaztuk. A beavatkozások során az 1 cm-nél kisebb laesiók kezelésére a parallel (II. típus) elrendezésű, míg az 1 cmnél nagyobb metasztázisok kezelésére a hexagonális (III. típus) tűelektródákat használtuk. Az elektromos impulzusok leadása a farmakokinetikai csúcson, a bleomycin beadását követő percben történt [17]. Amennyiben a tumor nagyobb volt, mint az elektródák közötti távolság, az elektromos impulzusok leadását az elektródákat többszörösen pozicionálva ismételtük meg. A II. és III. típusú elektródával 1000 V/cm amplitúdóval, 5000 Hz-es frekvenciával 8 elektromos impulzust adtunk le 100 mikroszekundum alatt. 1. táblázat A kezelt betegek klinikai jellemzői Életkor (év) Átlagéletkor (év) 74 Nem férfi/nő 1/6 Alkalmazott terápia Sebészi/blokkdisszekció 5 Kemoterápia 3 Immuntreápia 2 Irradiáció 6 Metastasectomia 6 Metasztázisok lokalizációja Törzs/végtag 1/6 Primer tumor kiindulási helye: 6/1 végtag/törzs Primer tumor vastagsága/átlag 1,52 4,028 mm /2,68 mm Diagnózistól eltelt idő (év) évfolyam, 3. szám

3 A beavatkozás kezdetétől a végéig az átlagos műtéti idő fél óra (10 42 perc) volt. A betegeket kezdetben 2 hetente, majd havonta, illetve 2 havonta kontrolláltuk. A kezelések eredményeinek értékelésére a beavatkozás után legalább 60 nappal került sor. Az átlagos követési idő 218 nap volt (60 naptól 358 napig). Eredmények A tumornagyság meghatározásánál az ESOPE trialt követtük és ez alapján illesztettük be betegeinket az ajánlott kezelési algoritmusba. A tumoros csomókat nagyságuk szerint 3 csoportba soroltuk: kicsi <0,1 cm 3, közepes >0,1 <0,5 cm 3 és nagy >0,5 cm 3. A metasztázisok nagyságát az egymásra merőleges két legnagyobb átmérőt figyelembe véve a V = ab 2 /6 képlet alapján számítottuk ki. Az általunk kezelt betegek bőráttéteinek legnagyobb hányada meghaladta a 0,5 cm 3 térfogatot, és sikeresen kezeltünk 4,7 cm átmérőjű (185 cm 3 ) metasztázist is. Betegenként változott a kezelt tumorok száma is, 1 25-ig (átlag 12) (2. táblázat). A kezelés hatásosságát a WHO által meghatározott szempontok szerint végeztük [18]. Teljes remissziónak (CR) tekintettük, ha a tumor nem volt tapintható, részleges remissziónak (PR), ha a mérhető elváltozásokon a legnagyobb átmérőt megmérve több mint 50%-os térfogatcsökkenést észleltünk. Az 50%-nál kisebb térfogatcsökkenést és a 25%-nál kisebb térfogat-növekedést változatlannak (NC) ítéltük, míg progressziót (PD) véleményeztünk, ha a tumor növekedése 25%-nál nagyobb volt. Azokban az esetekben, amikor az elváltozások nem voltak mérhetők (mert ulceráltak vagy vastag pörkkel fedettek voltak), nem értékelhetőnek ítéltük (1. ábra). Legalább 60 nappal a kezelés után az összes metasztázis 68%-ánál észleltünk kifejezett regressziót, ebből 25% (20 metasztázis) volt teljes, míg 43% (35 metasztázis) részleges regresszió. Az elváltozások 26%-ában (21 metasztázis) nem észleltünk lényeges változást, míg a kezelt tumoros csomók 6%-a (5 metasztázis) megnagyobbodott (2. ábra). 1. ábra Elektrokemoterápiával kezelt melanoma-bőráttét A: Kezelés előtt; B: Kezelés közben; C: Kezelés után 15 nappal; D: Kezelés után 152 nappal, minimális pörkkel évfolyam, 3. szám 98

4 A kezelést követően, az irodalmi adatokkal megegyezően, enyhe mellékhatásokat tapasztaltunk, így láz, hőemelkedés léphet fel a beavatkozás napján, majd izomlázszerű fájdalom [19]. Tekintettel az alkalmazott cito - sztatikumok alacsony dózisára, ezzel kapcsolatos egyéb mellékhatás nem volt. A bőrfelszínen a tűelektródák nyomai láthatók általában egy hónapig, illetve nagyobb elváltozásoknál a kezelést követően 3-5 héttel a tumor centrális részén kifekélyesedést észleltünk néhány esetben. Fájdalomról nem számoltak be a betegek, sőt a korábban fájdalmas tumoroknál a fájdalom mértéke jelentősen csökkent. Megbeszélés Az ECT különféle tumorok kezelésében hatásosnak bizonyult [9, 16, 19]. Jelenleg fő felhasználási területe a nem operálható cutan és bőr alatti metasztázisok palliatív kezelése, amikor az egyéb kezelési módszerek már elégtelennek bizonyultak. Ezekben az esetekben hosszú távú, többéves remisszió érhető el [13, 15, 20, 21]. A hatásos ECT előfeltétele a gyógyszer kellően magas koncentrációja és eloszlása a kezelt területen, valamint a megfelelő elektromos mező jelenléte. Az ESOPE trial vizsgálatai alapján [8] a bleomycinnek mind a szisztémás, mind az intratumoralis alkalmazása hatásos, míg a cysplatin elsősorban intratumoralis adás mellett vezet a legjobb eredményhez. Intravénás gyógyszerbeadás esetén az elektromos impulzusok leadását a kezelt területre a citosztatikum farmakokinetikai csúcsára kell időzíteni, amely emberben 8 és 28 perc között van [17]. Intratumoralis beadásnál ugyanakkor az impulzusokat a gyógyszer befecskendezése után 1 és 10 perc között kell leadni [12, 22]. A bleomycin intravénás adagja IU/m 2, míg intratumoralis beadás esetén 500 IU/cm 3. A cysplatin adagja a tumor nagyságától függően változik, intratumoralis adagolás mellett 1 mg/cm 3 [8]. A legtöbb ismertetett esetben az elektromos impulzusok 8 hullámban, 100 mikroszekundum alatt érkeznek 1 Hz-cel vagy újabban 5 khz ismétlődő frekvenciával [9, 16]. A célszövetben kialakult helyi mező függ az elek t- ródák geometriájától és elhelyezésétől. Ezért az elektródák kiválasztásánál kellő körültekintéssel kell eljárni, figyelembe véve a daganat formáját, nagyságát, és meg - felelően kell kiválasztani az impulzusok nagyságát is [2]. Az elektromos impulzusok applikációja a tumorba történhet lapelektródákkal, amelyeket a tumor feletti bőrre helyezünk, vagy tűelektródákkal, amelyeket a tumorba szúrunk [23] (1. ábra) A gyógyszerekhez hasonlóan önmagában az elektromos impulzusok leadása sem vagy csak igen kis mértékben hatásos a tumor növekedésére [7, 24, 25]. Az irodalomban fellelhető, melanomás betegeken végzett ECT hatását célzottan vizsgáló tanulmányok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze, kiegészítve klinikánk eredményeivel. Ezen vizsgálatok nagy részében intratumoralis bleomycint használtak, különböző feltételek (impulzusgenerátor, tumornagyság, követési idő) mellett. Pozitív klinikai választ 73 98%-ban észleltek [15, 26, 27, 28, 29]. Az ESOPE multicentrikus vizsgálatban 20 me lanomás beteget kezeltek 98 melanomás csomóval, ahol OR: 80,6%, CR: 66,3% [16]. Ezt követően 2008-ban számoltak be egy 14 melanomás betegen végzett vizsgálatról, ahol 233 cutan és subcutan metasztázist kezeltek. Ebben a vizsgálatban az OR 93%, a CR 58% volt [21], megemlítendő viszont, hogy a betegek felénél többször végeztek kezelést. Mivel a fenti vizsgálatok eredményei némileg heterogé nek, így összegezve nem tekinthetők erős bizonyítéknak, a tendencia azonban mindenképpen pozitív és ígéretes. Változatlan 26% 2. ábra Terápiás hatás Az elváltozás progrediál: 6% Teljes remisszió: 25% Részleges remisszió: 43% 2. táblázat A kezelt bőráttétek nagysága Tumornagyság <0,5 cm 3, kicsi >0,5 és <1 cm 3, közepes >1 cm 3, nagy Összes Tumorátmérő-átlag (tól-ig) 0,9 cm (0,8 0,95) 1,1 cm (1 1,15) 2,2 cm (1,2 4,7) Tumorok száma 12 (15%) 47 (58%) 22 (27%) 81 1,37 cm (0,8 4,7) évfolyam, 3. szám

5 A saját betegeinkre vonatkozó vizsgálati adatokban észlelt alacsonyabb pozitív tumorválasz részben abból adódik, hogy az általunk kezelt elváltozások mérete nagyobb volt (86% >0,5 cm 3 ), mint a korábbi vizsgálatokban, illetve hogy egy betegen átlagosan több metasztázist kezeltünk (n = 1 25, átlag 12). A különböző szövetek szerkezeti eltérései, strukturális heterogenitása miatt nehéz meghatározni a sejtmembrán átjárhatóságához szükséges elektromos mezőt [30]. Betegeinknél a kezelt metasztázisok 69%-a korábban irradiált területen helyezkedett el, ami befolyásolhatta a szövetek szerkezetét. A tumorok nagyságán és nagy számán kívül ez is oka lehet annak, hogy eredményeink szerényebbek a korábbi irodalmi adatokéinál. Az ESOPE szerint a korábban irradiált területeken elhelyezkedő tumorok kezelésének hatásossága ugyanakkora, mint a korábban nem irradiált területeken elhelyezkedőké [16]. Újabb vizsgálatok tisztázhatnák, hogy a korábbi besugárzás befolyásolja-e az ECT hatékonyságát, és ha igen, milyen mértékben. Ugyancsak hasznos lenne meghatározni azt a sugárdózist, amelynél a besugárzás hatására a szövetek már olyan szerkezeti átalakuláson esnek át, ami meg nehezíti az elektroporációt. Egy közelmúltban megjelent publikációban összehasonlították az elektrokemoterápiás kezelést a bőráttétek egyéb kezelési módszereivel [31]. E szerint az ECT költségesebb, de hatékonyabb, mint a besugárzás. Az ECT magasabb költségeiből következik, hogy azonos költségvetésből kevesebb beteg látható el, az ECT hatékonysága miatt azonban több betegnél lehet teljes remissziót elérni. Összevetve a végtagok hyperthermiában elvégzett kemoperfúziójának költségével és az interferon-alfakezeléssel, az ECT olcsóbb, ugyanakkor hatékonyabb eljárásnak bizonyult. A TNF-alfával és gamma-interferonnal végzett igen hatékony izolált végtagi perfúzióhoz képest az ECT olcsóbb, de kevésbé hatásos beavatkozás. Az ECT olcsósága miatt azonban ugyanakkora összegből több beteg kezelhető, és összességében így mégis több betegnél érhető el akár teljes remisszió [31]. Egy ECT-beavatkozás során magányos vagy többszörös tumoros csomók kezelhetők, egészen 100 darabig [32]. Már egyetlen kezelés is a tumoros csomók teljes eltűnését eredményezheti akár több évre, ugyanakkor ha a kezelés nem volt hatásos, az havonta megismételhető. Nagyobb elváltozások is sikeresen kezelhetők az elektromos impulzusok tumorszövetbe történő ismételt leadásával. Szervkímélő beavatkozásoknál a sebészi kimetszés előtt végzett ECT alkalmas eljárás a tumormassza megkisebbítésére. Ilyen céllal alkalmazták analis melanománál sphinctermegtartó reszekció előtt [33], illetve ujjon elhelyezkedő chondrosarcoma esetében, amikor kézujjat kíméltek meg az amputációtól [34]. Sikeresen alkalmazták az arcra lokalizálódó basaliomák kezelésére is. Az ECT jótékony antitumoralis hatása itt is bizonyított, és kiterjedtebb daganatoknál jobb kozmetikai eredmény érhető el, mint sebészi kimetszéssel [35] ban számoltak be penisen elhelyezkedő Kaposisarcoma sikeres ECT-s kezeléséről, amivel 2 év teljes remissziót tudtak elérni [32]. Az ECT olyan helyi kezelés, amelyet akkor alkalmaznak, amikor egyéb onkológiai módszer már nem jön szóba. Hátránya, hogy mélyen fekvő tumorokra nem használható, mivel jelenleg csak a bőrben és bőr alatt elhelyezkedő tumorok kezelésére alkalmas elektródák állnak rendelkezésre. Hiányoznak továbbá az egyéb helyi kezelésekkel (irradiáció, izolált végtag perfúziója) való összehasonlító tanulmányok. Összefoglalva: Az elektrokemoterápia új, elismert klinikai módszer a cutan és subcutan tumorok gyógyításában. Előnye, hogy különböző szövettani típusú daganatok esetében is hatásos, kivitelezése egyszerű, minimális mellékhatása van, ismételhető, nagyszámú tumor kezelhető egyszerre, és költséghatékony. Szoliter laesio esetén 3. táblázat Elektrokemoterápiával kezelt melanomametasztázisok; irodalmi áttekintés Szerzők Kezelt betegek száma Kezelt metasztázisok száma Kezelt metasztázisok száma, betegenkénti átlag Citosztatikum beadásának módja Pozitív klinikai válasz (%) Teljes remisszó (%) Glass (1996) ,6 Intratumoralis Heller (1998) Intratumoralis Rols (2000) ,7 Intravénás 90 9 Byrne (2005) Intratumoralis Gaudy (2006) ,9 Intratumoralis Marty (2006) ,9 Intratumoralis/intravénás Quaglino (2008) ,6 Intravénás Szegedi Tudományegyetem Bőrklinika ,5 Intravénás Összesen ,9 Átlag évfolyam, 3. szám 100

6 az ECT lehet kuratív. Multiplex elváltozásoknál az ECT képes a betegek életminőségének javítására [23] függetlenül a várható élettartamtól. A fájdalmas vagy vérző laesiók tünetmentesítésén túl elősegíti a betegek szociális beilleszkedését. Irodalom [1] Mir, L. M.: Therapeutic perspectives of in vivo cell electropermeabilization. Bioelectrochemistry, 2001, 53, [2] Miklavcic, D., Corovic, S., Pucihar, G. és mtsai: Importance of tumour coverage by sufficiently high local electric field for effective electrochemotherapy. Eur. J. Cancer, 2006, 4, [3] Miklavcic, D., Semrov, D., Mekid, H. és mtsai: A validated model of in vivo electric field distribution in tissues for electrochemotherapy and for DNA electrotransfer for gene therapy. Biochim. Biophys. Acta, 2000, 1523, [4] Pucihar, G., Kotnik, T., Valic, B. és mtsai: Numerical determination of transmembrane voltage induced on irregularly shaped cells. Ann. Biomed. Eng., 2006, 34, [5] Mir, L. M.: Bases and rationale of the electrochemotherapy. Eur. J. Cancer, 2006, 4, [6] Orlowski, S., Belehradek, J. Jr., Paoletti, C. és mtsai: Transient electropermeabilization of cells in culture. Increase of the cytotoxicity of anticancer drugs. Biochem. Pharmacol., 1988, 37, [7] Sersa, G., Cemazar, M., Miklavcic, D.: Antitumor effectiveness of electrochemotherapy with cis-diammine dichloro pla ti num(ii) in mice. Cancer Res., 1995, 55, [8] Mir, L. M., Gehl, J., Sersa, G. és mtsai: Standard operating procedures of the electrochemotherapy: Instructions for the use of bleomycin or cisplatin administered either systemically or locally and electric pulses delivered by the Cliniporator (TM) by means of invasive or non-invasive electrodes. Eur. J. Cancer, 2006, 4, [9] Sersa, G.: The state-of-the-art of electrochemotherapy before the ESOPE study; advantages and clinical uses. Eur. J. Cancer, 2006, 4, [10] Byrne, C. M., Thompson, J. F.: Role of electrochemotherapy in the treatment of metastatic melanoma and other metastatic and primary skin tumors. Expert. Rev. Anticancer Ther., 2006, 6, [11] Mir, L. M., Glass, L. F., Sersa, G. és mtsai: Effective treatment of cutaneous and subcutaneous malignant tumours by electrochemotherapy. Br. J. Cancer, 1998, 77, [12] Heller, R., Jaroszeski, M., Perrott, R. és mtsai: Effective treatment of B16 melanoma by direct delivery of bleomycin using electrochemotherapy. Melanoma Res., 1997, 7, [13] Sersa, G., Stabuc, B., Cemazar, M. és mtsai: Electrochemotherapy with cisplatin: clinical experience in malignant melanoma patients. Clin. Cancer Res., 2000, 6, [14] Bloom, D. C., Goldfarb, P. M.: The role of intratumour therapy with electroporation and bleomycin in the management of advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Eur. J. Surg. Oncol., 2005, 31, [15] Byrne, C. M., Thompson, J. F., Johnston, H. és mtsai: Treatment of metastatic melanoma using electroporation therapy with bleomycin (electrochemotherapy). Melanoma Res., 2005, 15, [16] Marty, M., Sersa, G., Garbay, J. R. és mtsai: Electrochemotherapy An easy, highly effective and safe treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of ESOPE (European Standard Operating Procedures of Electrochemotherapy) study. Eur. J. Cancer, 2006, 4, [17] Domenge, C., Orlowski, S., Luboinski, B. és mtsai: Antitumor electrochemotherapy: new advances in the clinical protocol. Cancer, 1996, 77, [18] WHO: Handbook for reporting results of cancer treatment. 1997, [19] Campana, L. G., Mocellin, S., Basso, M. és mtsai: Bleomycin-based electrochemotherapy: clinical outcome from a single institution s experience with 52 patients. Ann. Surg. Oncol., 2009, 16, [20] Snoj, M., Rudolf, Z., Paulin-Kosir, S. M. és mtsai: Long lasting complete response in melanoma treated by electrochemotherapy. Eur. J. Cancer, 2006, 4, [21] Quaglino, P., Mortera, C., Osella-Abate, S. és mtsai: Electrochemotherapy with intravenous bleomycin in the local treatment of skin melanoma metastases. Ann. Surg. Oncol., 2008, 15, [22] Cemazar, M., Milacic, R., Miklavcic, D. és mtsai: Intratumoral cisplatin administration in electrochemotherapy: antitumor effectiveness, sequence dependence and platinum content. Anticancer Drugs, 1998, 9, [23] Puc, M., Corovic, S., Flisar, K. és mtsai: Techniques of signal generation required for electropermeabilization. Survey of electropermeabilization devices. Bioelectrochemistry, 2004, 64, [24] Mir, L. M., Orlowski, S., Belehradek, J. Jr. és mtsai: Electrochemotherapy potentiation of antitumour effect of bleomycin by local electric pulses. Eur. J. Cancer, 1991, 27, [25] Belehradek, J. Jr., Orlowski, S., Poddevin, B. és mtsai: Electrochemotherapy of spontaneous mammary tumours in mice. Eur. J. Cancer, 1991, 27, [26] Snoj, M., Rudolf, Z., Cemazar, M. és mtsai: Successful sphinctersaving treatment of anorectal malignant melanoma with electrochemotherapy, local excision and adjuvant brachytherapy. Anticancer Drugs, 2005, 16, [27] Shimizu, T., Nikaido, T., Gomyo, H. és mtsai: Electrochemotherapy for digital chondrosarcoma. J. Orthop. Sci., 2003, 8, [28] Glass, L. F., Pepine, M. L., Fenske, N. A. és mtsai: Bleomycin-mediated electrochemotherapy of metastatic melanoma. Arch. Dermatol., 1996, 132, [29] Gaudy, C., Richard, M. A., Folchetti, G. és mtsai: Randomized controlled study of electrochemotherapy in the local treatment of skin metastases of melanoma. J. Cutan. Med. Surg., 2006, 10, [30] Pavselj, N., Bregar, Z., Cukjati, D. és mtsai: The course of tissue permeabilization studied on a mathematical model of a subcutaneous tumor in small animals. IEEE Trans. Biomed. Eng., 2005, 52, [31] Colombo, G. L., Matteo, S. D., Mir, L. M.: Cost-effectiveness analysis of electrochemotherapy with the Cliniporatortrade mark vs other methods for the control and treatment of cutaneous and subcutaneous tumors. Ther. Clin. Risk Manag., 2008, 4, [32] Snoj, M., Cemazar, M., Slekovec, K. B. és mtsai: Effective treatment of multiple unresectable skin melanoma metastases by electrochemotherapy. Croat. Med. J., 2007, 48, [33] Glass, L. F., Fenske, N. A., Jaroszeski, M. és mtsai: Bleomycin-mediated electrochemotherapy of basal cell carcinoma. J. Am. Acad. Dermatol., 1996, 34, [34] Rols, M. P., Bachaud, J. M., Giraud, P. és mtsai: Electrochemotherapy of cutaneous metastases in malignant melanoma. Melanoma Res., 2000, 10, [35] Heller, R., Jaroszeski, M. J., Reintgen, D. S. és mtsai: Treatment of cutaneous and subcutaneous tumors with electrochemotherapy using intralesional bleomycin. Cancer, 1998, 83, (Kis Erika dr., Szeged, Korányi fasor 6., plasztika@yahoo.com) évfolyam, 3. szám