A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN

Átírás

1 A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN Dr. Tajti János Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinika, Szeged

2 Szász Kálmán (Sepsiszentgyörgy, 1910 Budapest, 1978)

3 VINCA MINOR L. (KIS TÉLIZÖLD METÉNG)

4 FIRST SYNCTHETIC ROUTE OF VINPOCETINE FROM ALKALOID VINCAMINE VINCAMIN VINCAMIN (1955) DEVINCAN (1958) VINPOCETIN (1976) (APOVINCAMINSAV ETILÉSZTER) CAVINTON (1978) Lőrincz C., Szász K., Kisfaludy L. The synthesis of ethyl apovincaminate. Arzneim-Forschung 26:1907, 1976

5 RADIOACTIVITY IN THE STOMACH AND LIVER FOLLOWING ORAL ADMINISTRATION OF [ 11 C]VINPOCETINE STOMACH STOMACH Prof. Dr. Gulyás Balázs MTA 1995 Magyar Köztársaság Érdemrend Lovagkeresztje LIVER Gulyás et al. Drug distribution in man: a positron emission tomography study after oral administration of the labelled neuroprotective drug vinpocetine. Eur. J. Nuclear Medicine 29: , 2002

6 TIME-ACTIVITY CURVES SHOWING RADIOACTIVITY IN BLOOD, PLASMA, URINE BRAIN Gulyás et al. Drug distribution in man: a positron emission tomography study after oral administration of the labelled neuroprotective drug vinpocetine. Eur. J. Nuclear Medicine 29: , 2002

7 Coronal Horizontal ORAL ADMINISTRATION OF [ 11 C]VINPOCETINE TO A HEALTHY SUBJECT 10 mg vinpocetine oralis adagolás után már 10 perccel kimutatható az agyban. Feldúsul a thalamusban, a basalis ganglionokban occipitalis (vizuális) kéregben. Sagittal Gulyás et al. Eur. J. Nucl. Med. 29: , 2002

8 INTRAVENOUS ADMINISTRATION Three-dimensional reconstruction of a [ 11 C]vinpocetine uptake image in the brain Time-activity curves of regional uptake of [ 11 C]vinpocetine in brain regions after intravenous administration to a healthy subject Gulyás et al. PET studies on the brain uptake and regional distribution of [ 11 C]vinpocetine in human subjects. Acta Neurol. Scand. 106: , 2002

9 FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN Felszívódás (absorptio) Éhgyomorra fogyasztva 6-7% hasznosul. Étkezés után alkalmazva ez %-al növekszik. Plazma csúcskoncentráció: 1 óra (per os alkalmazás) Grandt et al. Vinpocetine pharmacokinetics in elderly subjects. Arzneim-Forschung 39: , 1989 Misckolczi et al. Pharmacokinetics of vinpocetine and its main metabolite apovincaminic acid before and after the chronic oral administration of vinpocetine to humans. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:1-5, 1990 Lohmann et al. Bioavailability of vinpocetine and interference of the time of application with food intake. Arzneim-Forschung 42: , 1992

10 A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN AKUT (STROKE) ISCHAEMIAS Thromboticus Embóliás Haemodynamikai ok HAEMORRHAGIAS Subarachnoidealis Parenchymalis KRÓNIKUS POST-STROKE (ISCHAEMIAS, HYPOPERFÚZIÓ) STROKE-OT NEM SZENVEDETT KRÓNIKUS CEREBRALIS HYPOPERFÚZIÓVAL JÁRÓ Atherosclerosis Fehérállományi eltérések (demyelinisatios, oligodendroglia-károsodás, microglia- és astrocyta-aktiváció) Képalkotó: leukoaraiosis Tünetek: kognitív hanyatlás, memóriazavar, dementia, vertigo, tinnitus, insomnia, cephalalgia

11 DIRECT NEUROPROTECTIVE EFFECT OF VINPOCETINE FOCAL CEREBRAL ISCHAEMIA (MOUSE MODEL) The size of necrotic area decreased by 25% after vinpocetine treatment. GLOBAL CEREBRAL ISCHAEMIA (GERBIL, RAT MODEL) Bilateral carotid artery occlusion: 40% inhibition of neuronal loss in the hippocampal CA1 region after vinpocetin treatment. Vinpocetine reduced the hippocampal neuronal damage in a rat model from 77% to 37%. Backhaus et al. A mouse model of focal cerebral ischaemia for screening neuroprotective drug effect. J. Pharmacol. Toxicol. Meth. 27:27-31, 1992 Araki et al. Comparative neuroprotective effects of pentobarbital, vinpocetine, flunarizine and ifenprodil on ischemic neuronal damage in the gerbil hippocampus. Res. Exp. Med. 190:19-23, 1990 Katsuta K. et al. Pharmacological evidence for a correlation between hippocampal CA1 cell damage and Hyperlocomotion following global cerebral ischemia in gerbils. Eur J Pharmacol. 467:103-19, 2003

12 VINPOCETINE FOR ACUTE ISCHAEMIC STROKE BERECZKI D., FEKETE I. Cochrane Database Syst Rev. 2008, 1:CD Authors conclusions: There is not enough evidence to evaluate the effect of vinpocetine on survival or dependency in patients with acute ischaemic stroke.

13 A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN AKUT (STROKE) ISCHAEMIAS Thromboticus Embóliás Haemodynamikai ok HAEMORRHAGIAS Subarachnoidealis Parenchymalis KRÓNIKUS POST-STROKE (ISCHAEMIAS, HYPOPERFÚZIÓ) STROKE-OT NEM SZENVEDETT KRÓNIKUS CEREBRALIS HYPOPERFÚZIÓVAL JÁRÓ Atherosclerosis Fehérállományi eltérések (demyelinisatios, oligodendroglia-károsodás, microglia- és astrocyta-aktiváció) Képalkotó: leukoaraiosis Tünetek: kognitív hanyatlás, memóriazavar, dementia, vertigo, tinnitus, insomnia, cephalalgia

14 ISCHAEMIAS STROKE ISMÉTLŐDÉSI VALÓSZÍNŰSÉGE 1. évben: 6-12% 2-5. évben: 5-8% 5 éven túl: 30-40% Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből: Hegedűs, 2001 Nagy Z. A stroke kézikönyve. Springer. 1,19-26, 1999 Bagoly és mts. A vinpocetin szerepe az agyérbetegségek kezelésében az eddigi humán vizsgálatok alapján. Orvosi Hetilap. 29: , 2007

15 MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE Phosphodiesterase-1 Vinpocetine is a selective inhibitor of the Ca 2+ /calmoduline-dependent phosphodiesterase type 1 (PDE-1 isoenzyme) Inhibition of PDE-1 camp cgmp IMPROVEMENT OF THE CEREBRAL CIRCULATION Hidaka H. Selective inhibitors of three forms of cyclic nucleotide phosphodiesterases. TIPS 5:1-3, 1984 Chiu et al. Comparative effects of vinpocetine and 8-Br-cyclic GMP on the contraction and 45Ca-fluex in the rabbit aorta. Am. J. Hypertens. 1: , 1988 Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53: , 2000

16 MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE Voltage-Dependent Na + -channels Vinpocetine is able to inhibit Na + -channels in cortical neurons. Inhibition of Na + -channels Neuroprotective effect in experimental ischemia Vinpocetine is reduces the [Na + ] i rise induced by veratridine in isolated cortical nerve terminals. Neuroprotective effect Hidaka H. Selective inhibitors of three forms of cyclic nucleotide phosphodiesterases. TIPS 5:1-3, 1984 Tretter L., Adam-Vizi V. The neuroprotective drug vinpocetine prevents veretridine-induced [Na + ]i and [Ca 2+ ]i rise in synaptosomes. Neuroreport 9: , 1998 Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53: , 2000

17 MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE Vinpocetine reduces the veratridine-evoked intracellular calcium [Ca 2+ ] i rise on CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices Neuroprotective effect Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53: , 2000

18 Effect of vinpocetine on the veratridine-evoked intracellular calcium ([Ca 2+ ] i ) rise measured from CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices Bönöczk, P. et al. Brain Research Bulletin 53: , Effect of vinpocetine on the veratridine-evoked intracellular calcium ([Ca 2+ ] i )rise measured from CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices. Perfusion of 10 μm veratridine induced a massive [Ca 2+ ] i elevation (A), which was reduced in the presence of 10 μm vinpocetine (B). Pseudocolor ratio images indicates the [Ca 2+ ] i in the somata of the perfused pyramidal cells before and at the peak of the veratridine-evoked [Ca 2+ ] i elevation. [Ca 2+ ] i was measured in single cells with the fluorescence ratio imaging method. Hippocampal slices (250 μm) from dayold rats were loaded with 5 μm fura-2/am for min. Vinpocetine perfusion started 30 min before [Ca 2+ ] i detection.

19 MOLECULAR TARGETS OF VINPOCETINE NMDA, AMPA, KAINAT METABOTROPHICUS Glutamate Receptors Vinpocetine NMDA-R is capable of interacting with glutamate receptors Protected neurons against the cytotoxic effect of glutamate, N-methyl-D-aspartate or quisqualate Miyamoto et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 250: , 1989 Erdő et al. Eur. J. Pharmacol. 187: , 1990 Bönöczk et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: Effect of vinpocetine. Brain Research Bulletin 53: , 2000

20 THE EFFECT OF SINGLE DOSE OF INTRAVENOUS VINPOCETINE ON THE CEREBRAL METABOLIC RATE OF GLUCOSE IN CHRONIC STROKE PATIENTS SINGLE PATIENT WHOLE PATIENT GROUP (n=12) Pretreatment POSTTREATMENT Pretreatment POSTTREATMENT (20 mg vinpocetine disolved in 500 ml Salsol) Szakáll et al. Cerebral effects of a single dose of intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J. Neuroimaging 8: , 1998

21 THE EFFECT OF SINGLE DOSE OF INTRAVENOUS VINPOCETINE ON THE CEREBRAL METABOLIC RATE OF GLUCOSE IN CHRONIC STROKE PATIENTS Pretreatment status Posttreatment status (20 mg vinpocetine disolved in 500 ml Salsol) Szakáll et al. Cerebral effects of a single dose of intravenous vinpocetine in chronic stroke patients: a PET study. J. Neuroimaging 8: , 1998

22 EFFECTS OF INTRAVENOUS VINPOCETINE ON THE REDISTRIBUTION OF CEREBRAL BLOOD FLOW AND GLUCOSE METABOLISM IN CHRONIC ISCHEMIC STROKE PATIENTS: A PET STUDY (14-DAY LONG TREATMENT REGIME, n=15) BEFORE AFTER BEFORE AFTER CEREBRAL BLOOD FLOW (CBF) CEREBRAL METABOLIC RATES OF GLUCOSE (CMRglc) Placebo (Saline) Vinpocetine (1 mg/kg body-weight) Szilágyi et al. Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a PET study. J. Neurological Sciences 229: , 2005

23 CEREBRAL BLOOD FLOW (CBF) BEFORE AFTER BEFORE AFTER Placebo (Saline) Global CBF increases Regional CBF (rcbf) increases Not significant Significant Vinpocetine (1 mg/kg body-weight) Global CBF increases Regional CBF (rcbf) increases in the thalamus, basal ganglia, brain stem Szilágyi et al. Effects of vinpocetine on the redistribution of cerebral blood flow and glucose metabolism in chronic ischemic stroke patients: a PET study. J. Neurological Sciences 229: , 2005

24 NEAR INFRARED SPECTROSCOPY Jobsis FF. Noninvasive, infrared monitoring of cerebral and myocardial oxygen sufficiency and circulatory parameters. Science 198: , 1977

25 VINPOCETINE INCREASES CEREBRAL OXYGENATION IN STROKE PATIENTS Near Infrared Spectroscopy: NIRS Oxihemoglobin HbO Deoxihemoglobin Hb Összhemoglobin Citokróm-oxidáz (Agykéreg mikrocirkulációja, oxigenizációja) Hb fokozott oxigén felhasználás, agyi vérátáramlás fokozódás n = 43 vinpocetin: 1x20 mg/500 ml Salina placebo: 500 ml Salina Bönöczk P., Pánczél Gy., Nagy Z. Vinpocetine increases cerebral blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infrared spectroscopy and transcranial Doppler study. Eur. J. Ultrasound 15:85-91, 2002

26 VINPOCETINE INCREASES REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW IN STROKE PATIENTS (500 ml Saline) TCD-vel mért Doppler-Spektrum-Intenzitás (DSI) (20 mg vinpocetine in 500 ml Saline) (stroke not older than 2 weeks) DSI: was determined by taking the time integral of Doppler intensity values of all frequency ranges over three heart cycles. Bönöczk P., Pánczél Gy., Nagy Z. Vinpocetine increases cerebral blood flow and oxygenation in stroke patients: a near infrared spectroscopy and transcranial Doppler study. Eur. J. Ultrasound 15:85-91, 2002

27 RHEOLOGIA (ÁRAMLÁSTAN) A vér különlegessége: NEM NEWTONI folyadék Viscositása a nyírőerőktől is függ és a csőgeometria is befolyásolja. A vérplazma newtoni folyadék: viscositása a plazmafehérjék összetételétől és koncentrációjától függ. MACRORHEOLOGIAI PARAMÉTEREK (nagyerek áramlási tulajdonságai) Teljesvér-viscositas Haematocrit MICRORHEOLOGIAI PRAMÉTEREK (precapillarisok, capillarisok, postcapillaris venulák) Vörösvérsejt-deformabilitás Vörösvérsejt-aggregatio Plasma-viscositas Pongrácz E., Csornai M. Rheologiai zavarok és stroke. Szerk.: Nagy Z. Vascularis neurologia, B+V (medical&technical) Lap- és Könyvkiadó Kft., Budapest, 2006

28 Effect of parenteral or oral on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases Fehér G., Koltai K., Késmárky G., Horváth G., Tóth K., Komoly S., Szapary L. Phytomedicine 16: , Hemorheological parameters after and before vinpocetine infusion Before vinpocetine infusion (n=40) After vinpocetine infusion (n=40) Hematocrit (%) 42.6± ±0.88 Fibrinogen (g/l) 3.19± ±0.17 Plasma viscosity (mpa s) 1.26± ±0.01 Whole blood viscosity (90 s 1 ) (mpa s) Red blood cell aggregation (AI M1 ) Red blood cell deformability (RCTT) stroke > 3 months before the study 4.60± ± ± ± ± ±0.12 1mg/kg/day (1 amp.: 10mg/2ml), 1 week

29 Effect of parenteral or oral on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases Fehér G., Koltai K., Késmárky G., Horváth G., Tóth K., Komoly S., Szapary L. Phytomedicine 16: , Hemorheological parameters between the study groups after the first and the third months per os vinpocetine treatment Treatment Control PV (3 months) WBV (3 months) PV: plasma viscosity WBV: whole blood viscosity stroke > 3 months before the study 30mg/day (1 tbl.=5mg)

30 SZABADGYÖKÖK Az élő sejtek ATP termelő, azaz energiafelszabadító szervecskéiben, a mitokondriumokban az energiafelszabadító folyamat (oxidatív foszforiláció) során természetes módon keletkeznek peroxid- és szuperoxid gyökök. Ezeket a sejtek a saját antioxidánsaikkal hatástalanítják. Bizonyos helyzetekben (például stressz) a szabad gyökök száma megnő, és a szervezet nem képes elegendő antioxidánst termelni.

31 CEREBROVASCULARIS TÁMADÁSPONTÚ GYÓGYSZEREK SZABADGYÖKFOGÓ HATÁSA A vinpocetin már terápiés szérumkoncentrációban is szignifikáns antioxidáns-hatással rendelkezett, mely a koncentráció növelésével tovább fokozódott. Fenazin-metoszulfát (PMS) indukálta RCTT-emelkedés pervenciója %-ban kifejezve. RCTT: Red Cell Transit Time Horváth és mtsai. Cerebrovascularis támadáspontú gyógyszerek szabadgyökfogó hatásának vizsgálata. Orv. Hetil. 143:13-17, 2002

32 VINPOCETINE INHIBITS NF- К B-DEPENDENT INFLAMMATION MEKK1: signal-regulated ERK kinase kinase 1 Vinpocetine inhibits the TNFαinduced NF- К B aktivation I К B kinase = IKK IKK α/β (Ser/Thr kinases): directly phosphorylates I К B proteins NF К B in the inactive states forms a multiprotein complex with an inhibitory subunit: inhibitor of NF К B (I К B) Chronic inflammation endothelial dysfunction, atherosclerosis Jeon et al. Vinpocetine inhibits NF- К B-dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent Mechanism. PNAS 107: , 2010

33 NOOTROPIL Javallat: Pszichoorganikus szindróma tüneti kezelése (memóriazavar, figyelemzavar, motivációhiány) Vertigo és az ehhez társuló egyensúlyzavar kezelése Sarlósejtes vasoocclusiv krízis profilaxisa és remisszióban való alkalmazása

34 CAVINTON Javallat: Agyi keringészavar különböző formáiban: TIA, ischaemias stroke, vertebrobasilaris insufficientia, post-stroke állapot, agyi arteriosclerosis, vascularis demencia, posttraumás-, hypertensív encephalopathia Agyi keringészavarok pszichés tüneteinek csökkentése

35

36 DEMENTIA PRIMER /neurodegeneratív/ (2/3) Alzheimer-kór Lewy-testes dementia VASCULARIS (30%) Akut vascularis laesio (CT, MRI) 3-6 hónapon belül Fronto-temporalis lebenyek degenerációjához társuló dementia A vascularis dementiában szenvedő (idős betegek) közel felében Alzheimer-kórra jellemző neuropatológiai elváltozások is jelen vannak. Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010

37 VASCULARIS DEMENTIA Stratégiai infarktusok: Thalamus (medialis, anterior) Nucleus caudatus feje Domináns féltekei gyrus angularis Hippocampus Mediobasalis kérgi struktúrák Kisérbetegségek Vascularis eredetű fehérállomány-károsodás Krónikus agyi hypoperfusio Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010

38 AMYLOID PREKURZOR PROTEIN ALZHEIMER-KÓR β-szekretáz γ-szekretáz β-amyloid PEPTID (neurotoxicus) AMYLOID PLAKK (az extracellularis térbe lerakódik) β-amyloid PEPTID (oligomezációja, 42 aminosav, solubilis,neurotoxicus) Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010 Cummings JL., Cole G. Alzheimer Disease. JAMA, 287: , 2002

39 AMYLOID PREKURZOR PROTEIN ALZHEIMER-KÓR β-szekretáz γ-szekretáz β-amyloid PEPTID (neurotoxicus) TAU-PROTEIN (hyperphosphorilatiója) Gátolja az axonáramlást a neurotubulusok összecsapódásával, páros helikalis filamentumok kialakításával. Komoly S., Palkovits M. Gyakorlati neurológia és neuroanatómia. Medicina, Budapest, 2010

40 ALZHEIMER S DISEASE -VINPOCETINE Vinpocetine: protects PC12 cells from amyloid β- peptides (Aβ25-35, Aβ1-40) Pereira et al. Vinpocetine attenuates the metabolic dysfunction induced by amyloid beta-peptides in PC12 cells. Free Radic Res 33: ,

41 ALZHEIMER S DISEASE -VINPOCETINE Szatmari Sz., Whitehouse PJ. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1):CD Akhondzadeh S., Abbasi SH. Herbal medicine in the treatment of Alzheimer's disease. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 21: , 2006 Thal LJ., Salmon DP., Lasker B., Bower D., Klauber MR. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc. 37:515-20, 1989

42 DEMENTIA-VINPOCETINE Scopolamine- and hypoxia-induced memory impairment in rats: cognition-enhancing activity Streptozotocin-induced learning and memory impairments in rats: enhances spatial memory DeNoble et al. Pharmacol Biochem Behav 24: , 1986 Deshmukh et al. Eur J Pharmacol 620:49-56, 2009

43 DEPRESSIO VINPOCETINE Vinpocetine increases the levels of noradrenaline and serotonin Stroke-on átesett betegek 20-30%-a (poststroke) depresszióban szenved Gaál L., Molnár P. Effect of vinpocetine on noradrenergic neurons in rat locus coeruleus. Eur. J. Pharmacol. 187: , 1990 Pauló et al. [3H]noradrenaline-releasing action of vinpocetine in the isolated main pulmonary artery of the rabbit. J. Pharm. Pharmacol. 38: , 1986 McHedlishvili GI., Ormotsadze LG. The effect of ethyl apovincaminate on vasospasm of the circulatory isolated internal carotid artery in dogs. Arzneimittelforschung 31: , 1981 Patyar et al. Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases. Pharmacological Reports 63: , 2011

44 METAANALÍZIS-VINPOCETIN NÉMET (n=527) Blaha et al. Human Psychopharmacology 4: , 1989 Fuchs and Erzigkeit. Psychopharmacology Suppl. 96:1988 Fenzl et al Enyhe és középsúlyos organikus psychosyndroma OLASZ (n=204) Balestreri et al. J. Am. Geriatr. Soc. 35:425, 1987 Lipani G Peruzza and Dejakobis. Adv. Ther. 3: , 1986 Manconi et al. Current Therapeutic Research. 40:702, 1986 Krónikus agyérbetegek (neurológiai állapot, memória, magatartás, tájékozódás, önállóság) Nagy és mtsai. Cavinton metaanalízis. Praxis 7:63-68, 1998

45

46 Lépjünk végre túl azon a nemes gesztuson, hogy az utcasarkon álló idős embert karonfogva átvezetjük a kereszteződésen. Mégiscsak jobb, ha még legalább két dolgot tudunk: hogy ő merre is szeretne menni, illetve hogy tulajdonképpen hová is vezetjük Prof. Rajna Péter Ideggy. Szle : , 2010

47 "STILL CONFUSED-BUT AT A HIGHER LEVEL" Fejemben még továbbra is minden zavaros de most már egy magasabb szinten Vinca Minor Gulyás Balázs Richter Gedeon Szász Kálmán Világunk megismerésének útján a kérdések száma sosem fog lecsökkenni, a kifürkészendő valóság sosem fog leszűkülni, hanem a megválaszolt kérdések új és új kérdéseket szülnek, új és új aspektusait láttatják a kutatókkal, amelynek mélyebb megismerése újabb és újabb erőfeszítéseket igényel. (Gulyás Balázs)

48

49

50 FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN Felszívódás (absorptio) Clearance, volumen megoszlás, fél-életidő Metabolizmus

51 FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN Felszívódás (absorptio) Vereczkey L. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 10:89-103, 1985 VINPOCETINE IS READILY ABSORBED FROM THE GASTROINTESTINAL TRACT

52 FARMAKOKINETIKA - VINPOCETIN Clearance, volumen megoszlás, fél-életidő Total plasma clearance: 66.7 ± 17.9 l/h Volumen megoszlás: ± l Fél-életidő (half-life): 1-2 h per os bevitel esetén Teljes elimináció: 8 h Metabolizmus: apovincaminic acid Vereczkey et al. Pharmacokinetics and metabolism of vincamine and related compounds. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 10:89-103, 1985 Miskolczi et al. Effect of age on the pharmacokinetics of vinpocetine (Cavinton) and apovincaminic acid. Eur. J. Clin. Pharmacol. 33: , 1987 Misckolczi et al. Pharmacokinetics of vinpocetine and its main metabolite apovincaminic acid before and after the chronic oral administration of vinpocetine to humans. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 15:1-5, 1990

53 Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből 2011 OSZTRÁK-MAGYAR MONARCHIA

54 CEREBROVASCULAR DISEASES ALL AGES PER Georgia Hungary Czech Republic Austria Switzerland Prof. Bereczki D. gyűjteményéből, 2011

55 Prof. Vécsei László gyűjteményéből, 2009

56 Prof. Vécsei László gyűjteményéből, 2009

57 A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN AKUT (STROKE) ISCHAEMIAS Thromboticus Embóliás Haemodynamikai ok HAEMORRHAGIAS Subarachnoidealis Parenchymalis KRÓNIKUS POST-STROKE (ISCHAEMIAS, HYPOPERFÚZIÓ) STROKE-OT NEM SZENVEDETT KRÓNIKUS CEREBRALIS HYPOPERFÚZIÓVAL JÁRÓ Atherosclerosis Fehérállományi eltérések (demyelinisatios, oligodendroglia-károsodás, microglia- és astrocyta-aktiváció) Képalkotó: leukoaraiosis Tünetek: kognitív hanyatlás, memóriazavar, dementia, vertigo, tinnitus, insomnia, cephalalgia

58 Pápai Páriz Ferenc: Pax corporis, 1764 Prof. Bereczki D. gyűjteményéből, 2011

59 THROMBOLYSIS Thrombolysis, mint akut stroke specifikus terápiája 1996 óta elfogadott, alkalmazott kezelés. rtpa dózis: 0.9 mg/kg, maximális adag 90 mg. Az adag első 10%-át iv. bolusban kell adni, a maradék 90%-ot pedig iv. infúzióban 1 óra alatt. rtpa - recombinant tissue-type plasminogen activator

60 THROMBOLYSIS 2009-ben akut stroke betegből csak 527 esetben történt thrombolysis 2010-ben 884 esetben 2011-ben (8 hónap) 553 esetben Kívánatos lenne 2000 thrombolysis/év!!! Debrecen TE Pécsi TE Honvéd Kh Szegedi TE Semmelweis E OITI Kecskemét Nyíregyháza Győr Miskolc Sopron Szentes Thrombolysis (8 hónap, össz: 553) Gyula Békéscsaba Orosháza

61 Év Stroke miatt végzett rtpa thrombolysisek száma Esetszám Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből, 2013

62 Prof. Bereczki Dániel gyűjteményéből,

63 Localis intraarterialis thrombolysis Előny: Kisebb dózis Kevesebb szisztémás mellékhatás Tágabb időablak A. cerebri media elzáródás esetén 6 óra A. basilaris elzáródás estén 6-12 óra

64 Mechanikus thrombuseltávolító eszközök MERCI RETREIVER

65 AKUT THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÁS Cochrane Database, 2007

66 AKUT THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÁS mg ASA adása javasolt órán belül a legtöbb betegnél Az ASA kedvező hatása a rekurráló stroke megelőzéséből adódik Az ASA nem helyettesít egyéb akut intervenciókat, különösen pl. az iv. rtpa adását Ha thrombolízist tervezünk, ne adjunk ASA-t Nincs evidencia egyéb thrombocyta aggregáció gátló szerek urgens alkalmazására

67 SECUNDER STROKE PREVENCIÓ THROMBOCYTAAGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ KEZELÉS ASA mg Clopidogrel 75 mg ASA 2x25 mg + Dipyridamole 2x200 mg Választási szempontok: hatásosság, rizikófaktorok, tolerancia, allergia, egyéb klinikai jellemzők [ASA 75 mg + Clopidogrel 75 mg] Ez a kombináció stroke-on vagy TIA-n átesett magas rizikójú betegeknél nem csökkentette jobban a vascularis események előfordulását, mint a Clopidogrel 75 mg önmagában, viszont növelte a vérzési rizikót (MATCH) Benavente et al. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients wirh recent lacunar stroke. N. Engl. J. Med. 367: , 2012 (Among patients with recent lacunar strokes, the addition of clopidogrel to aspirin did not significantly reduce the risk of recurrent stroke and did significantly increase the risk ofbleeding and death. Funded by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke and others; SPS3 ClinicalTrials.gov number, NCT ).

68 A VINPOCETIN SZEREPE A CEREBROVASCULARIS KÓRKÉPEK KEZELÉSÉBEN AKUT (STROKE) ISCHAEMIAS Thromboticus Embóliás Haemodynamikai ok HAEMORRHAGIAS Subarachnoidealis Parenchymalis KRÓNIKUS POST-STROKE (ISCHAEMIAS, HYPOPERFÚZIÓ) STROKE-OT NEM SZENVEDETT KRÓNIKUS CEREBRALIS HYPOPERFÚZIÓVAL JÁRÓ Atherosclerosis Fehérállományi eltérések (demyelinisatios, oligodendroglia-károsodás, microglia- és astrocyta-aktiváció) Képalkotó: leukoaraiosis Tünetek: kognitív hanyatlás, memóriazavar, dementia, vertigo, tinnitus, insomnia, cephalalgia

69 A VINPOCETIN AGYI VÉRÁRAMLÁSRA ÉS KOGNITÍV FUNKCIÓKRA GYAKOROLT HATÁSA KRÓNIKUS POST-STROKE (ISCHAEMIAS) MILD COGNITIVE IMPAIRMENT Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60: , 2007

70 ADAS-COG-ÉS MMSE ÉRTÉKEK VINPOCETIN KEZELÉS ELŐTT ÉS A 12. HÉTEN A KÉT CSOPORTRA EGYÜTTESEN (VASCULARIS, KOGNITÍV) ADAS-COG: Alzheimer s Disease Assessment Scale (ADA) kognitív funkciókat vizsgáló része MMSE: Mini Mental State Examination Terápia: 3x10 mg vinpocetin per os, 12 héten át A kognitív funkciók mindkét csoportban szignifikánsan javultak. Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60: , 2007

71 CLINICAL GLOBAL IMPRESSION (CGI) ÉRTÉKEK A KÉT CSOPORTBAN (VASCULARIS, KOGNITÍV) VINPOCETIN KEZELÉS ELŐTT ÉS A 12. HÉTEN CGI: Clinical global impression, általános összbenyomásbecslő skála Terápia: 3x10 mg vinpocetin per os, 12 héten át CGI értékek mindkét csoportban szignifikánsan javultak. Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra é kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60: , 2007

72 Valikovics A., Csányi A., Németh L. A vinpocetin kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógy Sz 65: , 2012 A VINPOCETIN KOGNITÍV FUNKCIÓKRA GYAKOROLT HATÁSA Enyhe kognitív zavar (Mild Cognitive Impairment): mérsékelt dementia tünetek, a szociális funkciók általában még zavartalanok. N=53, 3x10 mg per os, 18 hónap ADAS-Cog: Alzheimer s Disease Assessment Cognitiv Scale

73 BRAIN AGING VINPOCETINE ROS neuronal demage, death Vinpocetine: neutralizes reactive oxigen species (ROS) reduces the neurodegenerative process delays the progression of age-related brain disorders Pereira et al. Neuroprotection strategies: effect of vinpocetine in vitro oxidative stress meodels. Acta Med Port 16: , 2003

74 A VINPOCETIN HATÁSÁNAK TRANSCRANIALIS DOPPLER (TCD-)VIZSGÁLATA Transcranialis Doppler (TCD): az intracranialis nagyartériák véráramlási sebességének noninvazív mérése Funkcionális TCD: az agyi erek véráramlására gyakorolt hatások által okozott véráramlási sebességváltozások kimutatása. Az agyi keringést befolyásoló különböző kémiai (a légzésvisszatartás során felszaporodó szén-dioxid) és fizikai stimulusok okozta véráramlási sebességváltozások detektálásával meghatározhatjuk a cerebrovascularis rezervkapacitást, mely az agyi autoreguláció fontos eleme. Breath holding-tcd: a cerebralis arteriolák vasodilatatiós rezervkapacitását határozza meg. Pulzációs index (PI): szisztolés-diasztolés sebességérték/átlag-sebességérték (Gosling-képlet) Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60: , 2007

75 A VINPOCETIN HATÁSÁNAK TCD-VIZSGÁLATA A légzés-visszatartásos TCD vizsgálat során az átlagsebesség-változások szignifikáns javulást mutattak mindkét csoportban (vascularis, kognitív). Terápia: 3x10 mg vinpocetin per os, 12 héten át Valikovics A. A vinpocetin agyi véráramlásra és kognitív funkciókra gyakorolt hatásának vizsgálata. Ideggyógyászati Szemle 60: , 2007