Daniel ALOMA. LOMÍA ROBLES: OBLES: El Condor Pasa (1913) pasa (spanyolul) El Cóndor C. Kuntur phawan / Yaw kuntur (kecsua nyelven)

Átírás

1 Daniel ALMA LMÍA RBLES: BLES: El Condor Pasa (1913) El Cóndor C pasa (spanyolul) En el imperio incaico el indio está, sin luz, sólo s está, triste está. Detrás s de los silencios quedará jamás, nunca más, m volverá. El inca ya se fué, a morir rumbo al sol, y en su alma un condor va a llorar su dolor volando kondorkeselyű Vultur gryphus Vuela, vuela el cóndorc la inmensidad, sombra de la altipampa. Sueño o de la raza americana sangre de la raza indiana El inca háh sido traicionado, llorando las quenas están. La Pachamama al coya enseño a morir por la libertada! Kuntur phawan / Yaw kuntur (kecsua nyelven) Yaw kuntur llaqtay urqupi tiyaq, maymantam qawamuwachkanki kuntur kuntur. Apallaway llaqtanchikman, wasinchikman chay chiri urqupi, kutiytam munani kuntur kuntur. Qusqu llaqtapim plasachallanpim suyaykamullaway, Machu Pikchupi Wayna Pikchupi purikunanchikpaq. Qusqu llaqtapim Waqaypatapim suyaykamullaway, Machu Pikchupi Wayna Pikchupi purikunanchikpaq mocsika kokarágók Kr.u körül C.B. Donnan, 1978; kerámiafestmény alapján

2 ÉLVEZETI SZEREK - BMEVESZA001 SERKENTŐK ÉS KÁBÍTÓK Kábítószerek 2. Pszichostimulánsok kokain, amfetaminok (Ecstasy,, stb.) március Ujváry István

3 A kábítószer-fogyasztás a évesekre* vonatkozó globális prevalenciák tükrében (2006/2007) Tiltott drogot NEM fogyasztók: ~4.064 millióan NEM használtak az előző évben 95,1% Valamilyen tiltott drogot fogyasztók: ~208 millióan* kábítószert az előző évben 4,9% ~112 millióan kábítószert az előző hónapban 2,6% köztük ~26 millió ó a problémás droghasználó 0,6% *ebből: ~166 millióan marihuánát az előző évben 3,9% *ebből: ~34 millióan amfetaminokat at (9 millióan Ecstasy-t) 0,8% ~16 millióan opiátokat (nagyrészt heroint) 0,4% ~16 millióan kokaint 0,4% *A millió össznépességből millió ó esik ebbe a korosztályba World Drug Report UN ffice ono Drugs & Crime. Vienna, 2008.

4 A főbb kábítószerek becsült termesztése / termelése és lefoglalások (globális adatok; 2006) termelés (tonna na) lefoglalások (tonna na) KANNABISZ (+1000 t hasis) HERIN ca. 606 * 58 (+ 46 t morfin) KKAIN ( t kokalevél) METAMFETAMIN ,8 MDMA 102 5,6 vonatkozó ENSZ egyezmény *A A becsült t összö sszópiumtermelés alapján; ebből 384 t ópiumként lett lefoglalva. Megjegyzés yzés: : a kannabisz szárított növényi rész, a többi kémiailag egységes anyag. World Drug Report UNDC, Vienna

5 Stimulánsokkal kapcsolatos egészségügyi problémák miatt újonnan kezelést igénylők számaránya 3 EU országban 2005-ben hazánkban kábítószerproblémákkal szakellátásban 6319 új beteget kezeltek. incidencia az adott évben % kokain: amfetaminok, MDMA: Cseho. Hollandia Magyaro. Cseho. Hollandia Magyaro Annual Report EMCDDA, Lisbon

6 A neurotranszmitter-rendszerek rendszerek és a viselkedés H H NH 2 H 5 NH 2 noradrenalin H energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység N H hangulat emóciók szex észlelés étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés H NH 2 dopamin H

7 A drogok főbb farmakológiai támadáspontjai Receptorok Pl. acetilkolin-receptorok adrenoreceptorok dopaminreceptorok kannabinoidreceptorok ópioidreceptorok szerotoninreceptorokreceptorok - agonista/antagonista Szállítófehérjék - védőfunkció, szelektív v transzport (gátlás!) Lebontó enzimek - enzim Egyéb kötődések nzimgátló hatás!

8 Neurotranszmitterek és ingerületátvitel a szinapszisban elektromos kémiai elektromos jel A jel E R jel R bioszintézis E MA R preszinaptikus neuron SzF R SzF E posztszinaptikus R neuron

9 A kokacserje (Erythroxylum coca, E. novogranatense) sz. - inkák (mai Peru, Bolívia, Kolumbia); A. Vespucci (1499), F. Pizzaro (1532) kokalevelek és alkáli élénkítő hatása (Peru; A. v. Humboldt) * kokalevelek Európába (Novara-expedíció*; I. Ferenc József, K. Sherzer, F. Wöhler) tiszta kokain kokaleve velekből; Albert Niemann (Göttingen; F. Wöhler)

10 A kokain rövid r története évszámokban tiszta kokain kokaleve velekből; Albert Niemann (F. Wöhler, Göttingen) a kokain morfinizmus ellen? (S. Freud: Über Coca ) a kokain érzéstelenítő tő hatása békán és emberi szemben (C. Koller) javaslat a kokain kémiai szerkezetére (R. Willstätter tter) a prokain (egy kokain-anal analóg) szintézise (A. Einhorn) a Harrison-káb kábítószer törvény (USA; az ópium és a kokain ellenőrzése) a kokain szerkezetigazoló szintézise (R. Willstätter) tter) a kokain hatásmódja (M.C. Ritz & M.J. Kuhar) a kokain inszekticid hatású (kémiai ökológia; J.A. Nathanson et al)

11 Régi és új kokaitalok John S. Pemberton ( ) 1888) 1886 Az 1-grammos1 - állítólag kokainmentes - Mate de coca filteres tea ~5 5 mg (0,5%) kokaint tartalmaz Angelo Mariani ( , 1914, Korzika) az első kokabor (11% EtH) kóladió (Cola acuminata, C. nitida)

12 A kokain, egy klasszikus pszichomotoros p stimuláns H C 3 N C CH 2 3 benzoil-(metil-ekgonin) ekgonin) alkaloid TÖBBRÉTEGŰ HATÁSMÓD szippantva, szájon át, iv,* elszívva mg kokain HCl só (p.( 195 o C) kokain bázis (p. 98 o C) freebasing; crack *speedball: kokain + heroin Stimuláns / eufóriás hatás (KIR) gátolt a dopamin-visszavétel + gátolt a szerotonin-visszavétel Érszűkítő hatás (környéki idegrendszer) gátolt noradrenalin visszavétel Helyi érzéstelenítő tő hatás Na + csatorna gátlás; ma is gyógyszer! házilag készítve (kokain HCl + sütőpor)

13 A kokain dózisfüggő pszichostimuláns hatásai EGYSZERI ALACSNY ADAG ENYHÉBB TÜNETEK hangulatváltozás: eufória/ diszfória megnövekedett energia pupillatágulás alvászavarok, álmatlanság fejfájás motoros izgatottság, nyugtalanság beszédesség hiperaktivitás indulatosság, verbális agresszió fokozott libidó túlzott önbizalom csökkent étvágy (enyhe anorexia) NAGY ADAG / TARTÓS HASZNÁLAT SÚLYSABB MELLÉKHATÁSK izgatottság, szorongás, paranoia ingerlékenység, dühkitörések félelemérzet, visszahúzódás túlzott megerőltetést követő kimerültség alvásképtelenség kényszeres, sztereotip mozgás / tevékenység zavaros, összefüggéstelen beszéd csapongó ötletrohamok hallucinációk (taktilis: kokainbogarak) csökkent szexuális érdeklődés nagyzási hóbort teljes étvágytalanság, lefogyás Túladagolás tünetei: keringési és szívritmus-zavarok, zavarok, infarktus, agyvérzés (stroke), magas vérnyomás, nehéz légzés, görcsök, kóma Egyéb káros hatások: polidrog-használat használat; orrsövény övény-perforáció; pszichózis, erőszakos viselkedés; s; szívinfarktus, hirtelen szívhalál vhalál; cocaine/ crack babies

14 Charlie Chaplin ( ): 1977): Modern idők (1936) Filmrészlet: : a gépgyárból az utcára, majd börtönbe került kis csavargó mulatságos esete a kokainnal (smuggled nose-powder )

15 A kokain farmakokinetikája különböző adagolásoknál Kokain koncentráció a vérben (ng / ml) intravénás, 25 mg HCl só inhalált, 42 mg bázis intranazális, 32 mg HCl só adagolás után eltelt idő (perc) Cone EJ: J Anal Toxicol 19: : (1995)

16 ( ) 1993)

17 A kokain kinyerése és a (közti)termékek termékek ára 1000 kg kokalevelekelek légszáraz kokalev alkáli, benzin 2,2 kg kokapaszta, basico,, pasta 1) sav, KMn 4 2) ammónia; aceton + sósav 1 kg kokain HCl só ammónia, éter ammónia, sütőpor US$ 3-4/ kg (Peru, Bolívia) tkp. ~ ~US$ 2/g g hatóanyag US$ 900/ kg (Kolumbia) US$ / kg (Kolumbia) US$ / kg (USA) US$ 100/g (USA) Az utóbbi években bukkant fel Argentínában a koka-paszta kinyerés olcsó mellékterméke paco = pasta de cocaina caina US$ 6 / g (US( US$ 1,5 / cigaretta) Magyarország: US$ 85/g (15 eft /g) kokainbázis free base krekk-kokain kokain crack

18 A kokain főbb tervezett útjai az európai fogyasztókhoz A kokain útja Európába body packer kokaincsempész alhasi röntgenfelvétel lenyelt zacskók (5 cm x 2 cm) g / zacskó Kumar et al (2007) The Internet J Radiol 6(2)

19 A kokain és szerkezeti eti rokonai H C 3 N C CH 2 3 Az emberi szervezetben: kokain + CH 2 H = kokaetilén H C 3 N C CH CH kokain Szintetikus helyi érzéstelenítők tők (a neuron Na + ioncsatornáira hatnak) Nem pszichostimulánsok! H 3 C N H 3 C H 3 prokain (1906) (Novocain ) NH 2 valamint oxybuprocaine, lidokain, bupivacain,, stb. Egy kokainszerű stimuláns (DAT & NA szállítófehérjé tófehérjékre re hat) H N C 2 metil-fenid fenidát (1944) (Ritalin ) figyelemhiányos/ hiperaktivitás-zavar Attention Deficit-Hyperactivity Disorder (ADHD) kezel elésének k gyógyszere

20 Önadagolásos állatk ísérlet növekvő dózissal állatkísérlet gombnyomással szabályozott intravénás ((iv) iv) adagolás V ízoldható legyen a vegyület! Vízoldható Sanchis-Segura & Spanagel: Addiction Biol 11: 2-38 (2006)

21 A heroin és s a kokain önadagolása patkányoknál befecskendezések száma óránként kokain HCl dózis: 1 mg/kg iv heroin HCl dózis: 0,1 mg/kg iv elpusztult kokain heroin A kísérletk során n a kokainista patkányok lesoványodtak (-30%).. A kísérlet végére a kokainista patkányok 90%-a, 9 a heroinista állatok 36%-a pusztult el a korlátlan hozzáférés (ad libitum) napjainak száma MA Bozarth & RA Wise (1985) JAMA 254:

22 A kokain dopaminerg hatású a hangulatra és a viselkedésre noradrenalin energia érdeklődés motiváció éberség szorongás ingerlékenység hangulat emóciók észlelés szex étvágy aggresszió szerotonin impulzivitás örömérzés ösztönzés dopamin Erős dopaminerg d hatás az agy jutalmazási (reward) központjában - reinforcer

23 A kokain a dopamin szállítófehérjéihez kötődve gátolja annak szinaptikus visszavételét (reuptake gátlás) kémiai elektromos dopamin kokain jel R jel R R preszinaptikus neuron SzF R SzF E posztszinaptikus R neuron SzF = dopamin szállítófehérje

24 Az z agy emlékszik a kokainfogyasztás kísérőjeleire k (cues) agyi véráramlás PET (Pozitron ozitron Emissziósmissziós Tomográfiás) vizsgálata (jelzőanyag: 15 -vel jelzett víz; v iv) amygdala TERMÉSZETFILM KKAINS FILM set-setting! VÉRÁRAMLÁS megnövekedett anterior cingulate átlagos alacsony Childress AR et al (1999) Am J Psychiatry 156: :

25 Természetes és szintetikus fenetilamin-típusú stimulánsok endogén H H H H N R (1904, 1906) R = adrenalin (epinefrin): hörgtágító, tó, kardiostimulátor, pupillatágító tó R = H noradrenalin (norepinefrin): adrenerg, vérnyomásnövelő növényi szintetikus H efedrin H N H H N pszeudoefedrin csikófarkfű (ma( huang, Herbal Ecstasy ) Ephedra sinica, E. dystachia (E. vulgaris) amfetamin NH 2 (1887, 1927) H N metamfetamin (1911) (hörgtágító, tó, narkolepszia, ADHD kezel elése) katinon NH 2 katcserje Catha edulis H N metkatinon (1928) tkp. félsf lszintetikus, mert efedrinből készül kémiai oxidációval (Szendrei K., 1980)

26 Amfetamin-típusú szintetikus stimulánsok H α N R amfetamin R = H metamfetamin R = alfa-metil-fenetilamin speed, spuri, gyorsító szájon át, iv, sc,, szippantva, elszívva 5-50 mg Benzedrin inhaláló : amfetamin + mentol (1932; szénanátha ellen) Benzedrin : amfetamin H 2 S 4 só (p( >300 o C) ice : metamfetamin HCl só (p 172 o C) Pervitin (piko) : metamfetamin HCl só yaba : metamfetamin + koffein speedball : (met)amfetamin + heroin; iv KMPLEX HATÁSMÓD Gátolják a dopamin (DA) visszavételét Fokozzák DA & noradrenalin felszabadulását Gátolják a katekolamin neurotranszmitterek és más fenetilaminok lebomlását (MA( MA-gátlás), stb. Roncsolják a dopamin- és szerotonintartamú neuronokat (toxikus metabolitok?) Az első (met)amfetamin-járványok: USA ( ), Japán ( ), Svédország ( )

27 A (met)amfetamin hatásmódjai 1. gátolják a dopamin/noradrenalin noradrenalin visszavételét 2. serkentik a dopamin kibocsájtását 3. gátolják a dopamin lebontását (MA-gátlás) 4. stimulálják az adrenerg receptorokat dopamin/ noradrenalin amfetamin 2 R R preszinaptikus neuron E MA 3 SzF 1 4 R R SzF = szállítófehérje SzF posztszinaptikus R neuron

28 Az z amfetamin-típusú stimulánsok jellegzetes hatásai...hasonlóak a kokainéhoz (De: könnyebb hozzáférhetőség nagyobb abúzuskockázat!) pl. fokozott éberség*, alkotóképesség álmatlanság* * átmeneti teljesítménynöveked vekedés* * éhségérzet csökkenése valamint : szájszárazság fogcsikorgatás amfetamin-pszichózis Tartós használat kezelést igénylő, súlyos pszichotikus tüneteket okoz! (amfetaminpszichózis) meth mouth *katonai felhasználás (a spanyol polgárháború óta) sportban doppingszer

29 A metamfetamin (MET) részben visszafordíthatóan károsítja a dopamin-szállítófehérjét (DAT) PET (Pozitron ozitron Emissziósmissziós Tomográfiás) vizsgálat DAT-ligandum: 11 C-vel jelzett metil-fenidát MET-et nem fogyasztó agyi PET-szelete MET-fogyasztó agyi PETszelete 1 hónapos absztinencia után [ 11 C]metil-fenidát eloszlása (jelzi a DAT mennyiségét) MET-fogyasztó agyi PETszelete 14 hónapos absztinencia után Volkow ND et al: J Neurosci 21,, 9414 (2001)

30 Az amfetamin és más stimuláns használata Svédországban az Nemzeti Kábítószertörvény meghozatala előtt és után Használók száma 350, , , ,000 Alkalmi Kisérletező Rendszeres 200, , , ,000 Visszaélésszerű Súlyos abúzus 100, ,000 50,000 50, ,000 50,000 25, ,000 10,000 15, Boekhout van Solinge T (1997) The Swedish Drug Control System.. CEDR, University of Amsterdam

31 Egy elavult(?) kémiai szabadalom... (1912. dec. 24.) Az MDMA első leírása (1912, E. Merck szabadalom a császári Németországban) Verfahren zur Darstellung von Alkyloxyaryl-, Dialkyloxyaryl- und Alkylendioxyarylamino- propanen bzw. deren am Stickstoff mono- alkylierten Derivaten. Eljárásszabadalom; biológiai hatásra nincs utalás. Forrás: Freudenmann et al (2006) Addiction 101,,

32 Diszkódrogok - MDMA tabletták széles(?) választéka

33 Újabb amfetamin-típusútípusú szintetikus drogok Designer drog (1985): az aktuális törvények által (még) nem tiltott, könnyen előállítható, általában amfetamin-típusú pszichoaktív v szer. Szerkezetfüggő, eltervezett hatásmódosulások! NH 2 NH 2 MDA (1910) amfetamin (1887, 1927) H 3 C NH 2 DM (1963) H N MDMA (1912) H 2 C H N MBDB H N MDE S NH 2 4-MTA (1963) NH 2 PMA (1910) Hatásos adag: mg Halálos adag: 150 mg Ujváry I.: Psychiatria Hungarica 15: (2000)

34 Fenetilaminok hallucinogén (H),( stimuláns (S)( ) és entaktogén (E)( ) tulajdonságai MDMA 3,4-Metilén etiléndioxi-n-metil-amfetamin 3 4 MDA NH 2 H N (+)-MDA S H DM (±)-MDA MDA MDMA (-)-MDA E MBDB entaktogén belsőleg megérintő kapcsolatkönnyítő, tő, nyitottságot, empátiát kiváltó szer MDA - love/ hug drug MDMA - instant házassági szindróma; 1970-es években 1985-ig (betiltásáig) pszichoterápiában használták; ismét indultak klinikai vizsgálatok H 3 C DM NH 2 H 2 C MBDB H N

35 Az MDMA a szerotonin szállítófehérjéihez kötődve gátolja annak szinaptikus visszavételét (reuptake gátlás) kémiai elektromos szerotonin MDMA jel R jel R R preszinaptikus neuron SzF R SzF E posztszinaptikus R neuron SzF = szerotonin-száll szállítófehérje

36 Diszkódrogok - az MDMA A táncparkettől a boncasztalig? MDMA H N Tablettákban: MDMA HCl só mg Lorna Spinks (19) május 43 o C idioszinkrázia alacsony drogmetabolizáló képesség miatt? csúcs H A N G U L A T alap idő (h) Az MDMA hatásgörbéje (bevételi idő: 0 h) danse macabre Szerotonin-szindr szindróma: nyugtalanság, g, izomráng ngás, zavartság, fokozott reflex-ingerl ingerlékenység, szájz jzár, izzadás,, erekció,, extrémül l felfelé fordult szemgolyók, reszketés, esetleg eszmélet let-vesztéshez vezető görcsrohamok

37 Ecstasy-fogyasztással kapcsolatos halálesetek Anglia & Wales, januárj december Kb. 340 ezer rendszeres fogyasztó ( elmúlt havi prevalencia; ; évi adat) Esetszám ill. mg/tabletta Esetszám Ár, GBP/tabletta MDMA, mg/tabletta GBP/tabletta Általában 10-ből 4 kizárólag csak Ecstasy-t t fogyasztott Polidrog-használat: heroin, alkohol, kokain, amfetaminok, benzodiazepinek, marihuána,, GHV Schifano F et al : J Psychopharmacol 20: : (2006)

38 Az MDMA kívánt és nemkívánt hatásai EGYSZERI ALACSNY ADAG ENYHÉBB TÜNETEK hangulatváltozás: eufória megnövekedett energia, izgatottság nyitottság, barátságosság beszédesség, fokozott önbizalom pupillatágulás érzékelés fokozódása étvágycsökkenés (enyhe anorexia) fokozott folyadékveszteség # szájszárazság, fogcsikorgatás izomfájdalom fejfájás; szédülés; álmatlanság *Szerotonin-szindróma! 5-HT (lásd korábbi ábrát) NAGY ADAG AKUT MÉRGEZÉSI TÜNETEK* hallucinációk, időérzék elvesztése szorongás, félelemérzet, pánik nyugtalanság, izzadás, reszketés szemtekerezgés (nisztagmus) szívdobogás, vérnyomásemelkedés magas láz (hipertermia) alvásképtelenség megerőltetést követő kimerültség izommerevség, görcsök,, kómak étvágytalanság (napokig) pszichés másnaposság (napokig) # Ellensúlyozása: nem túlzásba vitt folyadék- és sópótlás (óránként fél liter víz v & sós ropi ) Egyéb b káros k krónikus hatások: emocionális problémák, szorongás, depresszió,, önkontrollhiány; 5-HT gondolkodási & koncentrálási problémák, memóriazavarok; vese- & májelégtelenség Tolerancia - MDMA does not lend itself to overuse, because its most desirable effects diminish with frequency of use. Shulgin AT (1986) J Psychoactive Drugs 18: :

39 Az Ecstasy illetve a racém (±)-MDMA összetett hatása A tablettákban tkp. 2 sztereoizomer vegyület 1:1 arányú (racém) elegye van tükörképi pár H 2 C NH H H N H 3 C H CH 2 (S)-(+)-MDMA szerotonerg hatás: gátolt szerotonin visszavétel katekolaminerg hatás: gátolt dopamin/ noradrenalin visszavétel amfetaminszerű stimuláló hatás empátiát kiváltó hatás (R)-( )-MDMA szerotonerg hatás: gátolt szerotonin visszavétel katekolaminerg hatás: gátolt noradrenalin visszavétel enyhe hallucinogén hatás ideális deális diszkó/partidrog: : jó hangulat, feldobottság, serkentő hatás és fogékonyság külső ingerekre (pl. zene, fény) De: : épp ezek a körülmények (setting) ) fokozzák a használat kockázatát! Ujváry I.: Psychiatria Hungarica 15: (2000)

40 A lefoglalt Ecstasy-tabletták tabletták hatóanyagai gyakoriság % amfetamin MDMA egyéb mcpp össz tabletta ben a megjelent az mcpp! Forrás: Jelentés a magyarországi kábítószer-helyzetről 2006 & Nemzeti Drogfókuszpont

41 Piperazinszármazékok Új, MDMA/ amfetamin-szerű legális drogok? X HN NH piperazin Legal X, Legal E, pep pills 2002-től az USA-ban, majd Ausztráliában és az EU országokban is az ellenőrzött anyagok közé kerültek! Kémiailag nem az amfetamin-típusú anyagok közé tartoznak! Cl N NH F 3 C N NH N H N mcpp szerotonerg TFMPP, Molly szerotonerg BZP, A2 főként dopaminerg mcpp: stimuláns & szerotonerg hatás szerotonin-szindróma! szindróma! étvágycsökkentő is BZP vagy BZP / TFMPP kombináció egymást szinergizáló hatás, szenzitizáció! lassan kialakuló hatás toxikus következményekkel szívdobogás, reszketés, görcsök

42 A γ-hidroxivajsav ( folyékony Ecstasy ) NEM STIMULÁNS! 4-aminovajsav γ-aminobutyric acid (GABA) N H 2 H in vivo γ-hidroxivajsav (GHV) γ-hydroxybutyric acid (GHB) Na-só: nátrium-ox oxibát (Xyrem ) Liquid E, Gina, Dzsina, Gamma H H γ α színtelen, sósízű folyadék in vivo iv érzéstelenítő tő narkolepszia ellen alkoholmegvonás kezelése(?) táplálkozás-kiegész kiegészítő depresszáns Főbb hatások: eufória, szorongásoldás hallucinációk, amnézia (emlékezet-kiesés), kiesés), alvás H H ipari oldószerek: butirolakton (GBL) 1,4-butándiol Hatásmód: : pontosan nem ismert, összetett Dózis-hatás összefüggés: : 0,5 g - relaxáció, gátlások csökkennek 1 g - eufória 2-3 g - mély alvás Nagyobb dózisok esetén: gutaütés, légzési zavarok, kóma Halálos adag: 5-25 g Alacsony biztonsági mutató! Nagy a túladagolás kockázata.