(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 004 186 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/13 (06.01) A61K 31/16 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 04/ () Elsõbbségi adatok: FR US (72) Feltalálók: DEREGNAUCOURT, Jean, F-7014 Paris (FR); GROSSE, Richard, F-4 Gidy (FR) (73) Jogosult: PIERRE FABRE MEDICAMENT, 920 Boulogne-Billancourt (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Milnaciprán(1S,2R)-enantiomerének alkalmazása gyógyszer elõállítására (7) Kivonat A találmány a milnaciprán (1S,2R)-enantiomerének (Z(±)-2-(amino-metil)¹N,N-dietil-1-fenil-ciklopropánkarboxamid) vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának depresszió, vizeletinkontinencia, általános szorongás, pánikrohamok, fóbia, obszesszív-kompulzív zavarok, viselkedési zavarok, fáradtság és az ezt kísérõ fájdalom szindrómák, fájdalom és drogfüggés megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik májés/vagy veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél, szervi és/vagy máj vagy vese szöveti toxicitást elõidézõ kezelésben részesülõ betegeknél, szívkezelésben részesülõ betegeknél, szív- és érrendszeri mellékhatásokat elõidézõ kezelésben részesülõ betegeknél, szív- és érrendszeri elõzményekkel rendelkezõ és/vagy szív- és érrendszeri zavarokban szenvedõ betegeknél, csökkentve a racém keverék formájában levõ milnaciprán beadásával kapcsolatos szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy szervi és/vagy szöveti toxicitást. HU T2 A leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 3 4 0 A találmány a milnaciprán (1S,2R)-enantiomerének (Z(±)-2-(amino-metil)¹N,N-dietil-1-fenil-ciklopropánkarboxamid) vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójának depresszió, vizeletinkontinencia, általános szorongás, pánikrohamok, fóbia, obszesszív-kompulzív zavarok, viselkedési zavarok, fáradtság és az ezt kísérõ fájdalom szindrómák, fájdalom és drogfüggés megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására történõ alkalmazására vonatkozik máj- és/vagy veseelégtelenségben szenvedõ betegeknél, szervi és/vagy máj vagy vese szöveti toxicitást elõidézõ kezelésben részesülõ betegeknél, szívkezelésben részesülõ betegeknél, szív- és érrendszeri mellékhatásokat elõidézõ kezelésben részesülõ betegeknél, szív- és érrendszeri elõzményekkel rendelkezõ és/vagy szív- és érrendszeri zavarokban szenvedõ betegeknél, csökkentve a racém keverék formájában levõ milnaciprán beadásával kapcsolatos szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy szervi és/vagy szöveti toxicitást. A találmány szerinti enantiomert közelebbrõl depresszió, krónikus fáradtság szindrómák és vizeletinkontinencia kezelésére szánjuk. A PIERRE FABRE MEDICAMENT (Castres, Franciaország) Kutatóközpontban elõállított, TN912, Dalciprán, Milnaciprán, Midalciprán vagy Midaliprán néven is ismert milnaciprán ((Z(±)-2(amino-metil)¹N,N-dietil-1- fenil-ciklopropánkarboxamid) kombinált szerotonin (¹HT) és noradrenalin (NA) újrafelvétel gátlóként ismert. A milnacipránt és elõállítási eljárását az US 4,478,836 számú szabadalomban írják le. A milnacipránnal kapcsolatos más információkat találhatunk a Merck index 12. kiadásában a 6 281¹es számú szócikkben. A kombinált szerotonin és noradrenalin újrafelvétel gátlók az antidepresszáns hatóanyagok jól ismert osztályát jelentik, amelyek szelektív módon egyszerre gátolják a szerotonin és a noradrenalin újrafelvételét. A venlafaxin és a duloxetin például szintén kombinált szerotonin és noradrenalin újrafelvétel gátlók. Vizsgálatokban bemutatták, hogy a noradrenalin újrafelvételének gátlása és a szerotonin gátlása közötti arány a milnaciprán esetén mintegy 2:1 [Moret és munkatársai, Neuropharmacology 24(12), (198); Palmier és munkatársai, Eur. J. Clin. Pharmacol. 37, (1989)]. Az US 4,478,836 számú szabadalomban milnaciprán alkalmazását ismertetik központi idegrendszeri rendellenességek, különösen depresszió kezelésére. A WO 01/26623 számú szabadalmi bejelentésben milnaciprán alkalmazását ismertetik fenil-alaninnal és tirozinnal együtt olyan indikációkban, mint a fáradtság, a fájdalommal kapcsolatos szindrómák, a krónikus fáradtság szindróma, a fibromialgia és az irritábilis bél szindróma. A WO 01/62236 számú szabadalmi bejelentésben olyan készítményt ismertetnek, amely milnacipránt tartalmaz egy vagy több antimuszkarin hatóanyaggal együtt, számos indikációban, köztük depresszióban. A WO 97/374 számú bejelentésben milnacipránt és idazoxánt tartalmazó gyógyászati készítményt ismertetnek kombinációs termékként, egyidejû, külön-külön vagy idõben eltolt alkalmazásra, depresszió és különbözõ formái, valamint olyan betegségek kezelésére alkalmazásra, amelyekben antidepresszánsokat használnak. A milnacipránt vizeletinkontinencia kezelési indikáció esetén is használják (FR ). A milnacipránmolekula két aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, amely két különbözõ térbeli konfigurációhoz vezet: (1S,2R) és (1R,2S). Ezek a térbeli konfigurációk egymással nem hozhatók fedésbe, a milnacipránmolekula tehát optikai izomériát mutat. A milnaciprán-hidroklorid tehát két optikailag aktív enantiomer formájában létezik: a jobbra forgató enantiomer vagy Z¹(1S,2R)-2-(amino-metil)¹N,N-dietil-1-fenil-ciklopropánkarboxamid-hidroklorid és a balra forgató enantiomer Z¹(1R,2S)-2-(amino-metil)¹N,N-dietil-1- fenil-ciklopropánkarboxamid-hidroklorid. A milnacipránt jelenleg hidroklorid formájában (amelyet F27-nek is neveznek) forgalmazzák (IXEL, PIERRE FABRE ME- DICAMENT, Franciaország) racém keverék formájában szerotoninerg-noradrenerg antidepresszáns gyógyszerként. Az F269 és az F2696 rendre a milnaciprán-hidroklorid (F27) (1S,2R) (jobbra forgató), illetve (1R,2S) (balra forgató) enantiomereit jelölik: F269 F2696 Ezt a két enantiomert a szakirodalomban ismertetett eljárások szerint elválaszthatjuk és izolálhatjuk [Bonnaud és munkatársai, Journal of Chromatography, 318. kötet, (198); Shuto és munkatársai, Tetrahedron Letters, 37. kötet, (1996); Grard és munkatársai, Electrophoresis 00 21, (00); Doyle és Hu, Advanced Synthesis and Catalysis, 343. kötet, (01)]. A feltalálók most egy farmakokinetikai vizsgálatot végeztek emberen a milnaciprán racemátjával és a két enantiomerével, amely enantioszelektív adagolási módszereket alkalmaz. Ezzel bemutatták, hogy in vivo nincs racemizáció az enantiomerek között. Egyébként, bár a racemátot rezolválták, nem végeztek semmiféle elemzést a két enantiomer farmakológiai és toxikológiai tulajdonságaira vonatkozóan, amely a jelenleg rendelkezésre álló modern eljárásokat alkalmazza, mint amilyenek a telemetriás kardiovaszkuláris vizsgálatok vagy az in vitro farmakotoxikogenomikai elõrejelzõ vizsgálatok. Az antidepresszánsok, mint minden hatóanyag, elõidézhetnek nemkívánatos hatásokat vagy bizonyos 2

3 3 4 0 toxicitást, amely alapvetõen ezeknek a gyógyszereknek a farmakológiai tulajdonságaiból, de az adagolásból, a betegek egyéni különbségeibõl (genetikai polimorfizmus, szervi elégtelenség, nem, életkor) vagy gyógyszerkölcsönhatásokból is ered. Az antidepresszánsok tehát az intoxikációért felelõs termékek harmadik osztályát jelentik a hipnotikumok és a nyugtatók után [Nores és munkatársai, Thérapie 42, 8 (1987)]. Az antidepresszánsok túladagolása súlyos kockázatot jelent, mivel halálhoz vezethet. Az antidepresszánsok által okozott akut intoxikációk okai között meg kell említeni a gyermekeknél elõforduló véletlen bevételt (annál is inkább, mivel bizonyos antidepresszánsokat ágybavizelés kezelésére használnak), az öngyilkossági kísérletet, az orvos általi nem szándékos túladagolást, idõs embereknél az egyidejûleg adott más gyógyszereket, az életkorral kapcsolatos fiziológiai és farmakokinetikai módosulásokat (szívelégtelenség, máj- és/vagy veseelégtelenség ), genetikai vagy gyógyszeres eredetû lassult metabolizmust (enzimatikus gátlás). A gyermekek után tehát az idõs emberek jelentik a második kockázati csoportot a kezelt betegek között. Ezeknél a betegeknél a plazmabeli koncentrációk magasabbak, ami csökkent mértékû veseés/vagy hepatikus klírensszel kapcsolatos, és az intoxikáció kockázatai súlyosabbak [Meadoer-Woodruff és munkatársai, J. Clim. Psychopharmacol. 8, (1988)]. A milnacipránnal történõ kezelés során megfigyelt nemkívánatos mellékhatásokat, amelyek általában jóindulatúak, különösen a kezelés elsõ, esetleg elsõ két hete során lehet megfigyelni, és ezután a depressziós epizód javulásával párhuzamosan mérséklõdnek. A legáltalánosabban fellépõ nem kívánt hatások monoterápiában vagy más pszichotrópokkal együtt történõ adás során a szédülés, a túlzott izzadás, a szorongás, hõhullámok és vizelési zavar. Bizonyos kevésbé általánosan jelentkezõ nem kívánt hatások a hányinger, hányás, szájszárazság, székrekedés, remegés, erõs szívdobogás, nyugtalanság, bõrkiütések. Egyébként ismert, hogy szív- és érrendszeri elõzményekkel rendelkezõ vagy egyidejûleg szívre irányuló kezelésben részesülõ betegeknél a szív- és érrendszeri természetû nemkívánatos hatások elõfordulását (magas vérnyomás, alacsony vérnyomás, felálláskor jelentkezõ alacsony vérnyomás, erõs szívdobogás) fokozhatja a milnaciprán. Ezért magas vérnyomással vagy szívbetegséggel rendelkezõ betegeknél ajánlott a klinikai felügyelet fokozása, mivel a milnaciprán racém keverék formájában hajlamos a szívfrekvencia fokozására. Tehát a monoterápiában alkalmazott milnacipránnal megfigyelt túladagolás (800 mg¹tól 1 mg¹ig terjedõ dózisokban) ritka eseteiben az észlelt elsõdleges tünetek a hányás, a légzési zavarok és a szapora szívverés [Dictionnaire Vidal, 78. kiadás (02)]. Egy másik nemkívánatos hatás, amelyet esetenként elõidéz a milnaciprán, a megnövekedett transzaminázszint, amely bizonyos májtoxicitást jelenthet. Ezért a milnacipránnal történõ kezelés során vagy azt követõen bizonyos számú nemkívánatos klinikai tünet mutatására hajlamos rizikócsoportok a májés/vagy veseelégtelenségben szenvedõk, szervi és/vagy szöveti toxicitást, különösen máj- és/vagy vesetoxicitást elõidézõ kezelésben részesülõ betegek, szívbetegségre irányuló vagy szív- és érrendszeri mellékhatásokat kiváltó kezelésben részesülõ betegek, szív- és érrendszeri elõzményekkel rendelkezõ és/vagy szív- és érrendszeri zavarokban szenvedõ betegek, különösen szívritmuszavarban vagy artériás vérnyomászavarban szenvedõ betegek (alacsony vagy magas vérnyomásos betegek) vagy szívbetegségekben szenvedõ betegek. Azon igyekezve, hogy még inkább megelõzzék a milnacipránnal kezelt betegek egészségére veszélyt (bármilyen csekély legyen is az) jelentõ esetleges mellékhatások kialakulását, a feltalálók meglepõ és váratlan módon azt találták, hogy a milnaciprán (1S,2R)-enantiomere, amely a szerotonin és a noradrenalin újrafelvétel szelektív gátló aktivitásáért alapjában véve felelõs, kevesebb szív- és érrendszeri természetû mellékhatást és szervi és/vagy szöveti, különösen májtoxicitást vált ki, mint a racém elegy. A feltalálók közelebbrõl azt találták, hogy a milnaciprán (1S,2R)-enantiomerének beadása kutyáknál kevésbé növeli a szívfrekvenciát és az artériás vérnyomást, különösen diasztolés artériás vérnyomást, mint amit a racém keverék beadása hajlamos kiváltani. A feltalálók ezenkívül azt találták, hogy a milnaciprán-hidroklorid (1S,2R)-enantiomere (F269) jobb toxikogenomikai profilt mutatott, mint a milnaciprán-hidroklorid (1R,2S)-enantiomere (F2696) patkány primer hepatociták kísérleti modelljében. A feltalálók ezenkívül bemutatták, hogy az (1R,2S)-enantiomer (F2696) hasonló toxikogenomikai profillal rendelkezik, mint a klomipramin, amelyet referenciapszichotrópként használnak, és amely relatív májtoxicitásáról ismert. A találmány tárgya tehát milnaciprán (1S,2R)-enantiomerének, elõnyösen a lényegében tiszta F269 enantiomernek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóiknak az alkalmazása depresszió, vizeletinkontinencia, általános szorongás, pánikrohamok, fóbia, obszesszív-kompulzív rendellenességek, viselkedészavarok, fáradtság és az azt kísérõ fájdalom szindrómák, fájdalom és drogfüggõség kezelésére szánt gyógyszer elõállítására, csökkentve a szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy csökkentve a szervi és/vagy szöveti toxicitás kockázatát. A szív- és érrendszeri zavarok kifejezés alatt monoterápiában vagy más hatóanyagokkal kombinálva beadott gyógyszerek nemkívánatos szív- és érrendszeri mellékhatásait értjük. A találmánnyal összefüggésben a mellékhatás alatt egy gyógyszer elõre látható aktivitását értjük egy olyan területen, amely különbözik attól, amiért beadták, és amely zavaró vagy nem kívánatos lehet, ha korlátozza a gyógyszer alkalmazását. A toxicitás alatt egy gyógyszernek azt a tulajdonságát értjük, hogy káros hatásokat vált ki szervi és/vagy szöveti szinten, különösen a milnaciprán metabolizmusában részt vevõ szervek vagy szövetek szintjén, különösen a milnaciprán máj- és/vagy vesemeta- 3

4 bolizmusa során, és még közelebbrõl a milnaciprán májon történõ elsõ áthaladása során. A szervi toxicitás elõnyösen szívtoxicitás és a szöveti toxicitás májés/vagy vesetoxicitás. A találmánnyal összefüggésben a csökkentve a szív- és érrendszeri zavarok kockázatát vagy a csökkentve a toxicitás kockázatát alatt azt értjük, hogy megakadályozzuk, hogy ezek a kockázatok jelentõsen megnövekedjenek egy betegnél a gyógyszer beadása következtében. A találmánnyal összefüggésben a milnaciprán (1S,2R)-enantiomere kifejezés alatt a milnaciprán (1S,2R)-enantiomerét, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sóit értjük. Elõnyösen a milnaciprán-hidroklorid (1S,2R)-enantiomerérõl (F269) van szó. A milnaciprán (1R,2S)-enantiomere a milnaciprán (1R,2S)- enantiomerét, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sóit jelenti, mint amilyen például a hidroklorid (F2696). A racém elegy a milnaciprán (1S,2R)-enantiomerének és a milnaciprán (1R,2S)-enantiomerének 0:0 tömegarányú keverékét jelenti, valamint ennek gyógyászatilag elfogadható sóit. Vannak a milnacipránnak metabolitjai is, elõnyösen az in vivo aktív metabolitok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, mint amilyenek: Z(±)-1-fenil-2-amino-metil-ciklopropánkarbonsavhidroklorid (F67): Rétegkromatográfia: hordozó: szilika oldószer: benzol/dioxán/etanol (90//4) elõhívás: ultraibolya és jód Rf: 0,46 Z(±)-1-(para-hidroxi-fenil)-1-dietil-amino-karbonil- 2-amino-metil-ciklopropán-hidroklorid (F2782): F2782 Molekulatömeg: 298,82 Jellemzõk: fehér kristályok Olvadáspont: 0 C Rétegkromatográfia: hordozó: szilika oldószer: butanol/etanol/víz (6/2/2) elõhívás: ultraibolya és jód ninhidrin Rf: 0,42 Z(±)-1-fenil-1-etil-amino-karbonil-2-amino-metilciklopropán oxálsavas sója (F2800): F67 Molekulatömeg: 277,7 Jellemzõk: fehér kristályok Olvadáspont: 2 C Rétegkromatográfia: hordozó: szilika oldószer: butanol/etanol/víz (6/2/2) elõhívás: ultraibolya és ninhidrin Rf: 0,6 (±)-3-fenil-3,4-metilén-3-pirrolidon¹3 (F1612): F2800 Molekulatömeg: 8,33 Jellemzõk: fehér kristályok Olvadáspont: 0 C Rétegkromatográfia: hordozó: szilika oldószer: CHCl 3 / metanol/nh 4 OH (90/9/1) elõhívás: ultraibolya és ninhidrin Rf: 0, Z(±)-1-fenil-1-amino-karbonil-2-amino-metilciklopropán-hidroklorid (F2941): F1612 Molekulatömeg: 173,2 Jellemzõk: fehér kristályok Olvadáspont: 70 C F2941 4

5 3 4 0 Molekulatömeg: 226,74 Jellemzõk: fehér kristályok Olvadáspont: 24 C Rétegkromatográfia: hordozó: szilika oldószer: CHCl 3 / metanol/nh 4 OH (80/18/2) elõhívás: ultraibolya és ninhidrin Rf: 0, Ahogyan a milnaciprán, ezek a metabolitok is két aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, ami két különbözõ térbeli konfigurációhoz vezet: (1S,2R) és (1R,2S). Ezek a térbeli konfigurációk egymással nem hozhatók fedésbe, így ezek a metabolitok szintén optikai izomériát mutatnak. A milnaciprán metabolitja két enantiomerének aránya az enantiomerelegyben olyan, ahogyan azt korábban a milnaciprán enantiomereire ismertettük. Aktív metaboliton a milnaciprán in vitro vagy in vivo metabolizmusából származó származékot értünk, amely képes a szerotonin és a noradrenalin újrafelvétel gátlására; elõnyösen az F2782, F2941, F2800, F1612 és F67-rõl van szó. A gyógyászatilag elfogadható só jelent minden olyan sót, amely megtartja a hatóanyag hatékonyságát és tulajdonságait, és amely nem mutat mellékhatásokat. Elõnyösen gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savas sókról van szó. Elõnyös, de nem korlátozó értelmû példákként megemlíthetjük a hidrohalogenideket, mint például hidroklorid, hidrobromid, vagy a fumarátot, a maleátot, az oxalátot, a citrátot, a metánszulfonátot, a glutamátot, a tartarátot, a mezilátot és adott esetben ezek hidrátjait. A találmány szerinti enantiomert, amely elõnyösen lényegében tiszta F269 enantiomert, az alábbiakban definiált mindenféle típusú betegnek beadjuk, akiknek ilyen kezelésre van szüksége, legyen az akár terápiás és/vagy megelõzõ célú. Terápiás célból a kezelendõ betegség és/vagy egy vagy több ezzel járó tünet megszüntetését vagy javítását célozzuk. Megelõzõ célból a kezelendõ betegség és/vagy egy vagy több azzal járó tünet megjelenésének megelõzését célozzuk. Ugyanakkor a találmány szerinti enantiomer megfelelõ a kockázati csoportokba tartozó betegek számára, akiknél hajlamos egy vagy több nemkívánatos klinikai tünet kialakulni racém formájú milnacipránnal történõ kezelés során vagy azt követõen. Itt szó van máj- és/vagy veseelégtelenségben szenvedõkrõl, szervi és/vagy szöveti, máj- vagy vesetoxicitást indukáló kezelésben részesülõ betegekrõl, szívre irányuló kezelésben részesülõ betegekrõl, szív- és érrendszerei mellékhatásokat kiváltó kezelésben részesülõ betegekrõl, szív- és érrendszeri elõzményekkel (például szívinfarktus) rendelkezõ és/vagy szív- és érrendszeri zavarokban szenvedõ betegekrõl, mint például a szívritmuszavarokban szenvedõ betegek (szapora szívverés, lassú szívverés, erõs szívdobogás), artériás vérnyomás zavaraiban szenvedõ betegek (magas vagy alacsony vérnyomásos betegek) vagy szívbántalomban szenvedõ betegek. A számos betegség vagy kóros állapot közül, amelyek tünetként szívritmuszavarokat mutatnak, és amelyekre a találmány különösen megfelelõ a kockázati csoportba tartozó és ilyen betegségekben szenvedõ betegek kezelésére, meg kell említeni különösen a szapora szívverést, amely a szívdobogás ritmusa gyorsulásának felel meg (a szapora szívverés mérsékelt, ha a pulzus 80 0/perc, és súlyos, ha meghaladja a 0¹at), az erõs szívdobogást, az extraszisztolékat (elszórtan elõforduló, gyakori vagy szívinfarktus során), a pitvari fibrillációt, a pitvari szabálytalan szívdobogást és tachiszisztolét, a lassú szívverést, a szívelégtelenséget és a szívinfarktust. A számos betegség közül, amelyek tünetként az artériás vérnyomás zavarait mutatják, és amelyekre a találmány különösen alkalmas a kockázati csoportba tartozó és az ilyen betegségben szenvedõ betegek kezelése esetén, meg kell említeni közelebbrõl az alábbiakat: artériás magas vérnyomás; rosszindulatú artériás magas vérnyomás, a tüdõartériák magas vérnyomása, a portális magas vérnyomás, a paroxizmális esszenciális magas vérnyomás, az alacsony vérnyomás, a felálláskor jelentkezõ alacsony vérnyomás, az agyi magas vérnyomás. Azok a szív- és érrendszeri zavarok, amelyek kockázatát korlátozni lehet a találmány szerinti enantiomerkeverék beadásával, és elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer beadásával, elõnyösen az alábbiak: az artériás diasztolés és/vagy szisztolés vérnyomás növekedése, amelyet higanymilliméterben (Hgmm) mérünk; közelebbrõl a diasztolés vérnyomás növekedése, és/vagy szívritmuszavarok, különösen a beteg szívfrekvenciájának növekedése. A szisztolés artériás vérnyomás az artériás vérnyomás maximális értéke, és megfelel annak a pillanatnak, amikor a szív elsõ ütéseit halljuk a kari ütõérnél az artériás vérnyomás mérésekor. A szisztolé a szívciklusnak az a periódusa, amelyben a szív üregei összehúzódnak, és a vér kiáramlását okozzák. A diasztolés artériás vérnyomás az artériás vérnyomás minimális értéke, amely a szívhangok eltûnésének felel meg a kari verõérben, amikor az artériás vérnyomás mérésekor leengedjük a vérnyomásmérõ mandzsettáját. A diasztolé a szívciklusnak az a periódusa, amelynek során a szív üregei megtelnek vérrel. A szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás növekedése magában foglalja az artériás vérnyomás növekedését, ami a szisztémás artériás magas vérnyomás (és változatai) jellemzõje, amelynek tünetei az alábbiak lehetnek: fejfájás, fáradtság, enyhe érzékelési zavarok, mint például szédülés, fülzúgás, erõs szívdobogás, orrvérzés, zavartság vagy aluszékonyság, izomgörcsök, zsibbadás vagy bizsergés a lábakban és a kezekben. A szisztémás artériás magas vérnyomás (és változatai) súlyos, néha akár halálos komplikációkhoz vezethet: vaszkuláris eredetû neurológiai zavarok, balkamrai szívelégtelenség, veseelégtelenség, ischaemiás szívbetegségek (szívinfarktus, szívkoszorúérgörcs és ezek változatai). A jelenlegi ajánlások szerint egy betegrõl akkor mondjuk, hogy artériás magas vérnyomás betegségben szenved, ha az

6 artériás vérnyomása a diasztolés nyomás esetén 90 Hgmm-nél nagyobb, a szisztolés nyomás esetén 1 Hgmm-nél nagyobb. A toxicitás, melynek kockázatait csökkenthetjük a találmány szerinti enantiomer beadásával, elõnyösen a szervi toxicitás, különösen a szívtoxicitás és/vagy a szöveti toxicitás, különösen a máj- és/vagy vesetoxicitás. A szöveti toxicitás kimutatható azzal, ha sárgaság jelentkezik, vagy pedig biológiai markerekkel. A találmány tárgykörébe tartozik a találmány szerinti enantiomer alkalmazása állatgyógyászatban is, ilyen kezelésre szoruló állatok, különösen házi- vagy tenyészállatok kezelésére. Farmakológiai tulajdonságaik miatt, nevezetesen, mivel kombinált szerotonin (¹HT) és noradrenalin (NA) újrafelvétel gátlók, a találmány szerinti enantiomer különösen hasznos olyan gyógyszerek elõállítására, amelyeket az alábbiakban ismertetett számos betegség vagy állapot (szindróma) megelõzõ és/vagy gyógyító kezelésére szánunk, korlátozva a szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy korlátozva a szervi és/vagy szöveti toxicitást, különösen a szív¹, májés/vagy vesetoxicitást. Ezek között a betegségek vagy állapotok között meg kell említeni a központi idegrendszer betegségeit, ahogyan azt a The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ¹IV (DSM¹IV), 199 American Psychiatric Association szakirodalmi helyen definiálják. Szemléltetõ jellegû és nem korlátozó értelmû példaként meg kell említeni az alábbiakat: depresszió, különösen a mélydepresszió, a rezisztens depresszió, az idõs emberek depressziója, pszichotikus depresszió, interferonkezelés által kiváltott depresszió, depresszív állapot, mániás depressziós szindróma, szezonális depresszív epizódok, egy általános egészségi állapottal kapcsolatos depresszív epizódok, kedélyállapotot befolyásoló szerekkel kapcsolatos depressziós epizódok, bipoláris szindróma, skizofrénia, általános szorongás, morózus és legyengült állapotok, stresszel kapcsolatos betegségek, pánikrohamok, fóbia, különösen a tériszony, obszesszív-kompulzív zavarok, viselkedési zavarok, oppozíciós zavarok, poszttraumás stressz szindrómák, az immunrendszer elnyomása, a fáradtság és az ezt kísérõ fájdalom szindrómák, a krónikus fáradtság szindróma, a fibromialgia és más funkcionális szomatikus természetû betegségek, autizmus, általános egészségi állapot miatti, figyelemhiánnyal jellemezhetõ betegségek, hiperaktivitás miatti figyelemhiány, táplálkozási szokások rendellenességei, bulimia nervosa, anorexia nervosa, elhízás, pszichotikus rendellenességek, apátia, migrén, fájdalom, különösen a krónikus fájdalom, irritábilis bél szindróma, szív- és érrendszeri betegségek, különösen a szorongásos-depressziós szindróma szívinfarktus vagy magas vérnyomás esetén, neurodegeneratív betegségek és az ezzel járó szorongásos-depressziós szindrómák (Alzheimerkór, Huntington-betegség, Parkinson-kór), vizeletinkontinenciák, különösen a stresszel kapcsolatos vizeletinkontinencia és az ágybavizelés, a drogfüggõség, különösen dohánytól, különösen a nikotintól, alkoholtól, narkotikumoktól, drogoktól, valamint az ilyen a függõségi állapotok esetén az elvonókúra során használt fájdalomcsillapítóktól való szorongásos függõség. A találmány tárgya közelebbrõl a találmány szerinti enantiomer, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer alkalmazása depresszió vagy depressziós állapot megelõzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására, korlátozva a szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy korlátozva a szervi és/vagy szöveti toxicitást, különösen a májés/vagy vesetoxicitást. A találmánnyal összefüggésben depresszió alatt egy tünetegyüttest értünk, amelynek van egyrészt egy lelki oldala, amely pesszimizmussal járó hangulatzavarból, lelki fájdalomból, halállal és öngyilkossággal kapcsolatos gondolatokból, lelki gátlásból áll, és másrészt egy testi oldal, amely motoros gátlásból, különösen a mozgási képesség lassulásából, étvágyzavarokból, székrekedésbõl, alvási zavarokból és a testtömeg megtartásának zavarából áll. A depresszió tehát egy kóros lelki állapot, amelyben a kedélyállapot súlyos változása és a szellemi és mozgási aktivitás lelassulása társul egymással. A depresszív állapot kifejezés alatt olyan mentális állapotot értünk, amelyre a neuropszichikai tónus csökkenése jellemzõ, mely kimerültségben, fáradékonyságban, elbátortalanodásban és a pesszimizmusra való hajlamban nyilvánul meg, és néha szorongás kíséri. A találmány tárgya közelebbrõl a találmány szerinti enantiomer, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer alkalmazása fibromialgia és/vagy krónikus fáradtság szindróma megelõzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszer elõállítására, korlátozva a szív- és érrendszeri kockázatokat és/vagy korlátozva a szervi és/vagy szöveti toxicitást, különösen a májés/vagy a vesetoxicitást. A fibromialgia egy olyan krónikus szindróma, amelyre fájdalom vagy égõ érzés jellemzõ, elsõdlegesen az ízületi és ízület körüli rostos kötõszövetet érintõ reggeli merevséggel és nagymértékû fáradtságérzettel. A fibromialgia tünetek csoportjából áll. A leggyakoribbak a nem pihentetõ alvás, a fejfájások, emésztési zavarok, depresszív állapot, izomgörcsök, az arcon jelentkezõ fájdalom, zsibbadások stb. A krónikus fáradtság szindrómát kimerültség vagy fáradtság állapota jellemzi. A leggyakoribb tünetek a gyengeségérzés, az izomgörcsök és/vagy fájdalmak, a túlzott mértékû alvásigény, a láz, torokfájás, emlékezetkiesések és/vagy összpontosítási problémák, álmatlanság, depresszió. A találmány tárgya közelebbrõl egy találmány szerinti enantiomer, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer alkalmazása fájdalom és különösen krónikus fájdalom megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására, korlátozva a szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy korlátozva a szervi és/vagy szöveti toxicitást, különösen a májés/vagy a vesetoxicitást. A fájdalom együtt járhat különféle betegségekkel és/vagy sérülésekkel. Epidemiológiai vizsgálatokban kimutatták, hogy kapcsolat van a krónikus fájdalom állapotai és a szorongásos depressziók között. Tehát a krónikus fájdalomtól szenve- 6

7 3 4 0 dõ betegeknél kialakulhatnak érzelmi problémák, amelyek depresszióhoz és legrosszabb esetben öngyilkossági kísérlethez vezethetnek. Egy betegrõl akkor mondjuk, hogy krónikus fájdalomban szenved, ha hat hónapot meghaladó idõtartam óta szenvedésrõl panaszkodik. Krónikus fájdalmak közül szemléltetõ jellegû és nem korlátozó értelmû példaként meg kell említeni a fibromialgiával kapcsolatos és/vagy a rostos kötõszövetekbõl, izmokból, idegekbõl, inakból és más helyekbõl eredõ fájdalmakat, a hasi fájdalmakat és az irritábilis bél szindróma esetén a hasmenést, valamint a hát alsó részének fájdalmait. A találmány tárgya továbbá közelebbrõl a találmány szerinti enantiomer, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer alkalmazása vizeletinkontinencia, különösen a stressz-vizeletinkontinencia és az éjszakai ágybavizelés megelõzésére vagy kezelésére szánt gyógyszer elõállítására, korlátozva a szív- és érrendszeri zavarok kockázatát és/vagy korlátozva a szervi és/vagy szöveti toxicitást, különösen a máj- és/vagy vesetoxicitást. A fenti betegségek megelõzõ és terápiás kezelését úgy végezzük, hogy egy állatnak, vagy elõnyösen embernek beadjuk a találmány szerinti enantiomer, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer terápiásan hatásos mennyiségét önmagában vagy egy vagy több más hatóanyaggal együtt. Az esetek többségében emberrõl van szó, de a kezelés alkalmazható állatoknál is, különösen tenyészállatoknál (haszonállatok, rágcsálók, szárnyasok, halak ) és társállatoknál is (kutyák, macskák, nyulak, lovak ). A milnaciprán (1S,2R)-enantiomerét, valamint gyógyászatilag elfogadható sóit ahogyan azt a fentiekben ismertettük elõnyösen olyan betegeknek adjuk be, akik egyidejûleg, külön vagy idõben eltolva legalább egy második hatóanyagot kapnak a fentiekben említett betegségek kezelésére. Elõnyösen a találmány tárgykörébe tartozik továbbá az alábbiak gyógyszerként történõ alkalmazása: a) a milnaciprán (1S,2R)-enantiomerében dúsított enantiomer, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói, és b) legalább egy alábbiak közül választott hatóanyag: pszichotrópok, különösen az antidepresszánsok és az antimuszkarin szerek, kombinációs termékekként egyidejû, külön-külön vagy idõben eltolt módon történõ alkalmazásra depresszió, különösen mélydepresszió, rezisztens depresszió, idõs ember depressziója, pszichotikus depresszió, interferonkezelés által kiváltott depresszió, depresszív állapot, mániás depressziós szindróma, szezonális depresszív epizódok, általános egészségi állapottal kapcsolatos depresszív epizódok, kedélyállapotra ható szerekkel kapcsolatos depressziós epizódok megelõzésére vagy kezelésére. Pszichotrópon olyan természetes vagy mesterséges eredetû anyagot értünk, amely képes a mentális aktivitást módosítani, és amely alapvetõen a központi idegrendszerre és a lelkiállapotra gyakorol hatást. A pszichotrópokat három csoportba osztjuk: 1. a pszicholeptikumok (hipnotikumok, narkoleptikumok és anxiolitikumok), 2. a pszichoanaleptikumok (antidepresszánsok és pszichotonikumok) és 3. a pszichodiszleptikumok (hallucinogének). Az említett pszichotróp elõnyösen antidepresszáns. Nem korlátozó példaként az antidepresszánst az alábbiak közül választjuk: (i) monoamin-oxidáz-gátlók (IMAO), mint az iproniazid, a pargilin, a szelegin, (ii) az HTID agonisták, mint a szumatriptán, az adrenalin és a noradrenalin (alfa és béta szimpatomimetikumok), (iii) triciklusos antidepresszánsok, mint az imipramin, a klomipramin, (iv) a szelektív szerotonin újrafelvétel gátlók (SSRI), mint a fluoxetin, (v) a szelektív norepinefrin újrafelvétel gátlók, mint például a tandamin, a fluparoxán, a mirtazapin, (vi) a szerotonin és noradrenalin újrafelvétel gátlók, mint a venlafaxin és a duloxeton. Nem korlátozó értelmû példaként az antimuszkarin szert az alábbiak közül választjuk: tolterodin, propiverin, oxibutinin, troszpium, darifenacin, temiverin, ipratropium. A találmány tárgya továbbá elõnyösen az alábbiak alkalmazása gyógyszerként: a) a milnaciprán (1S,2R)-enantiomere, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, és b) legalább egy másik hatóanyag az alábbiak közül: szervi toxicitást kiváltó hatóanyagok és szöveti, különösen máj- és/vagy vesetoxicitást kiváltó hatóanyagok, vagy egy vagy több májés/vagy veseelégtelenség kezelésére szánt hatóanyaggal együtt, kombinációs termékekként egyidejû, külön-külön történõ vagy idõben eltolt alkalmazásra, olyan betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelõzésére, amelyek kezelhetõk a szerotonin (¹HT) és a noradrenalin (NA) újrafelvétel kombinált gátlóival. A találmány tárgya továbbá elõnyösen az alábbiak gyógyszerként történõ alkalmazása: a) a milnaciprán (1S,2R)-enantiomere, valamint gyógyászatilag elfogadható sói, és b) legalább egy másik hatóanyag szív- és érrendszeri mellékhatásokat kiváltó hatóanyagok és szív kezelésére irányuló vegyületek közül, kombinációs termékekként egyidejû, külön-külön történõ vagy idõben eltolt alkalmazásra olyan betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelõzésére, amelyeket a szerotonin (¹HT) és noradrenalin (NA) újrafelvétel kombinált inhibitoraival kezelni lehet. A kiváltott szív- és érrendszeri mellékhatások elõnyösen a fentiekben említettek, közelebbrõl artériás magas vérnyomás, alacsony vérnyomás, szívritmuszavarok (szapora szívverés, lassú szívverés, erõs szívdobogások). A találmány tárgyát képezik továbbá a fentiekben ismertetett kombinációs termékeket tartalmazó gyógyászati készítmények. A találmánnyal összefüggésben a találmány szerinti enantiomert, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomert, elõnyösen, de nem korlátozó értelmûen, orális úton, nazális, transzdermális, rektális, intesztinális, parenterális úton, intramuszkuláris, szubkután, intravénás injekcióval adjuk be önmagában vagy 7

8 3 4 0 más hatóanyagokkal együtt, ahogyan azt a fentiekben ismertettük. Ha önmagukban adjuk be, akkor a találmány szerinti enantiomert, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomert beadhatjuk per se vagy gyógyászati készítmény formájában, amelyben az említett enantiomerkeverék vagy gyógyászatilag elfogadható sóik elegyítve vagy elkeverve vannak egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóval, segédanyaggal és/vagy hígítószerrel, amelyek megkönnyítik különösen a biológiai hozzáférhetõséget. Ha a találmány szerinti enantiomert és elõnyösen a milnaciprán lényegében véve tiszta (1S,2R) F269 enantiomerét más hatóanyagokkal társítva adjuk be, akkor az enantiomert és a többi hatóanyagot formulázhatjuk keverékként vagy külön-külön, azonos vagy különbözõ formában. Ezeket beadhatjuk ugyanazon az úton vagy eltérõ úton. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket formulázhatjuk a szakember számára jól ismert szokásos módszerekkel, egy vagy több fiziológiailag elfogadható hordozóanyag, többek között vivõanyagok, adjuvánsok és segédanyagok, mint például tartósítószerek, stabilizálószerek, nedvesítõszerek vagy emulgeálószerek alkalmazásával. A választott formulázási módszer függ a kívánt beadási úttól. Injekciós beadás esetén elõnyösen vizes oldatot használunk, különösen fiziológiailag elfogadható pufferoldatot, mint amilyen a Hank-oldat, a Ringer-oldat vagy egy pufferolt fiziológiás sóoldat. Transzdermális vagy a nyálkahártyán keresztül történõ beadás esetén elõnyösen penetrációt elõsegítõ szereket használunk, amelyek alkalmazhatók ahhoz a nyálkahártyához, amelyen át kell jutniuk. Az ilyen penetrációt elõsegítõ szerek jól ismertek a szakember számára. Orális beadás esetén a találmány szerinti gyógyászati készítményeket elõnyösen egységdózisok vagy multidózisok formájában adjuk be a szakember számára ismert megfelelõ gyógyászati hordozóanyagokkal elkeverve. A megfelelõ beadási egységdózisformák közé tartoznak különösen a tabletták, amelyek adott esetben lehetnek bemetszettek, a kapszulák, a porok, a granulátumok és az orális oldatok vagy szuszpenziók, és az aeroszolok. A megfelelõ beadási multidózisformák közé tartoznak különösen az iható cseppek, az emulziók és a szirupok. Tabletták elõállítása során a találmány szerinti enantiomert, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomert egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, így például különösen poli(vinil-pirrolidon)-nal, karbopol géllel, polietilénglikollal, zselatinnal, talkummal, keményítõvel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, gumiarábikummal vagy ezek analógjaival formulázzuk. A tabletta például az alábbi segédanyagokat tartalmazza: vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát, karmellóz-kalcium, povidon K, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát, talkum. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk, vagyis különféle anyagok, mint például szacharóz több rétegével boríthatjuk azért, hogy megkönnyítsük a bevételt vagy a tartósítást. A bevonat tartalmazhat pigmenteket vagy színezõanyagokat is, azért hogy a tablettát megkülönböztessük vagy jellemezzük, például a dózisuktól függõen. A tabletták lehetnek többé-kevésbé bonyolult formulában is abból a célból, hogy módosítsuk a hatóanyag felszabadulásának sebességét. A tabletta hatóanyagának felszabadulását gyorsíthatjuk, lassíthatjuk vagy késleltethetjük a kívánt abszorpciótól függõen. A találmány szerinti enantiomert, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomert tehát elõállíthatjuk nyújtott felszabadulású gyógyszerformaként az EP számú szabadalomban leírt eljárás szerint. Ez a gyógyszerforma apró részecskék sokaságát egyesítõ multipartikuláris forma, és egy adott in vitro felszabadulású profillal rendelkezik. A találmány szerinti enantiomer felszabadulását késleltethetjük és/vagy szabályozhatjuk implantátum alkalmazásával vagy transzkután felszabadulás révén, különösen szubkután vagy intramuszkuláris úton, intramuszkuláris injekció útján vagy transzdermális tapasz útján. Az enantiomert ekkor közelebbrõl megfelelõ hidrofób vagy polimer anyagokkal és ioncserélõ gyantákkal formulázzuk. A találmány szerinti enantiomer, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomer betegnek beadandó mennyisége függ a kezelendõ állapottól, a kívánt hatástól, különösen, hogy terápiás vagy megelõzõ hatásról van¹e szó, a beteg egészségi állapotától és életkorától, különösen a szív- és érrendszeri elõzményeitõl, a kezelés körülményeitõl és a gyógyszer beadásának módjától. Egy humán betegnek beadandó hatásos terápiás vagy megelõzõ mennyiség meghatározható állatmodellekbõl kiindulva, vagy a szakember számára ismert adatokból, amelyet embereknél depresszió kezelése során nyertek, például a milnaciprán racém keverékének alkalmazásakor. A fentiekben hivatkozott betegségek és különösen a depresszió, a depresszív állapotok, a fibromialgia, a krónikus fáradtság szindróma és a fájdalom megelõzõ és/vagy terápiás kezelésével kapcsolatosan a találmány szerinti gyógyszert elõnyösen 0,01 mg és mg/testtömeg¹kg közötti dózisokban adjuk be naponként egy vagy több adagban, még elõnyösebben 0,0 mg és mg/testtömeg-kg/nap dózisban egy vagy több adagban, még elõnyösebben 0,1 és 1 mg/testtömeg-kg/nap dózisban egy vagy több részletben. Egy különösen elõnyös módon a gyógyszer fentiekben meghatározott dózisokban történõ beadását napi két alkalomra osztjuk, és elõnyösen kapszula formájában adjuk be. Példaként a találmány szerinti enantiomert, elõnyösen a lényegében véve tiszta F269 enantiomert, zselatinkapszula formájában adjuk be, melynek hatóanyag-tartalma elõnyösen mintegy 6,7 mg/zselatinkapszula, 12, mg/zselatinkapszula, mg/zselatinkapszula, 0 mg/zselatinkapszula. A találmány más jellemzõi, céljai és elõnyei világossá válnak az alábbi példákból. A találmány nem korlátozódik a csupán szemléltetõ céllal említett konkrét példákra, amelyeket az alább ábrákra tekintettel kell értelmezni. 8

9 Az ábrák feliratai 1. ábra: A szívfrekvencia változása egyszeri beadás után (delta értékek). *** p 0,001 versus ionmentes víz ** p 0,01 versus ionmentes víz *p 0,0 versus ionmentes víz p 0,0 versus F27 2. ábra: A szívfrekvencia változása egyszeri beadás után (abszolút értékek). *** p 0,001 versus ionmentes víz ** p 0,01 versus ionmentes víz *p 0,0 versus ionmentes víz p 0,0 versus F27 3. ábra: Különbözõ kezelések hatása a diasztolés artériás vérnyomás középértékeire (az utolsó kezelést követõ 6 órára vonatkozó átlagértékek egymást követõ napi kezelés után). 4. ábra: Különbözõ kezelések hatása a szisztolés artériás vérnyomás középértékeire (az utolsó kezelést követõ 6 órára vonatkozó átlagértékek egymást követõ napi kezelés után).. ábra: A toxicitási index számítási módjának sematikus ábrája. A toxicitási index az összes up¹ és downregulált gén összege (a használó által definiált indukciós faktor függvényében). 6a., 6b., 6c. ábra: MTT-vizsgálat patkány primer hepatocitákon. A koncentrációkat M-ban fejezzük ki. Példák 1. példa: A milnaciprán és enantiomerei farmakokinetikai vizsgálatai A milnaciprán-hidroklorid (F27) és enantiomereinek (F269 és F2696) farmakokinetikai vizsgálatait különbözõ állatfajokon és embernél végeztük el. Állatoknál az egyes enantiomerek farmakokinetikáját a racemát, vagy pedig egy önálló enantiomer beadását követõen vizsgáltuk. Az F269 és F2696 enantiomerek plazmakoncentrációi megközelítõleg ekvivalensek a két vizsgált fajnál (majom és patkány). Embernél 12 egészséges alany részvételével végeztünk farmakokinetikai vizsgálatot racemát vagy a két enantiomer egyike beadásával. Ebbõl kitûnik, hogy az egyes enantiomerek farmakokinetikai profilja független attól, hogy ezeket külön vagy racemát formában adtuk be, ami azt jelzi, hogy nincs kölcsönhatás a két enantiomer között (1. táblázat). 1. táblázat A milnaciprán-hidroklorid (F27) és két enantiomere, az F269 és F2696 fõ farmakokinetikai paramétereinek táblázata. C max : maximális plazmakoncentráció, amelyet közvetlenül a kísérleti adatokból kiindulva becsültünk, T max : a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idõ, AUC 0 : plazmakoncentráció-idõ görbe alatti területe a végtelenre extrapolálva, T 1/2 : a plazmakoncentráció csökkenésének terminális felezési ideje Beadott dózis (mg) F27 (0 mg) F269 (D) ( mg) F2696 (L) ( mg) F269 (D) F2696 (L) C max (nmol.l 1 ) T max (óra) 3,42 2,87 3,08 2,21 AUC 0 (nmol.h.l 1 ) T 1/2 (óra) 9,28,7 9,38,8 Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált fajokban az F269 és F2696 enantiomereknek semmiféle biológiai átalakulását nem detektáltuk. 2. példa: A milnaciprán és enantiomerei biokémiai vizsgálatai A milnaciprán-hidroklorid (F27) két enantiomerét (F269 és F2696) in vitro vizsgáltuk patkányagyban noradrenalin és szerotonin felvétele és a paroxetin kötõdése vonatkozásában Anyagok és módszerek Noradrenalin felvétele patkány hipotalamusz homogenátummal (P 2 ) AP 2 elõállítása 0 0 g¹os hím Sprague Dawley-patkányokat agyonütünk és lefejezünk, majd gyorsan kivesszük a 4 0 hipotalamuszukat. Két hipotalamuszt homogenizálunk 4 ml 0,32 M szacharózban Potter S készülékben 800 fordulat/percen 16 teljes oda-vissza rázással, majd percig 00 g¹n centrifugáljuk a sejthulladék eltávolítása céljából. A felülúszót percig 000 g¹n centrifugáljuk, és az így kapott P 2 ¹t 4 ml 0,32 M szacharózban felvesszük és Dounce homogenizálóban homogenizáljuk. Felvétel ( Uptake ) 13 Ci/mmol 3 H¹(1)-NA¹t használunk (Amersham). A felvételt a használat elõtt perccel O 2 /CO 2 (9%:%) keverékkel elõzetesen oxigenizált foszfátpufferben (amely literenként 8 g NaCl¹ot, 1,21 g K 2 HPO 4 ¹ot és 0,34 g KH 2 PO 4 ¹ot tartalmaz) végezzük. 37 C¹os vízfürdõre helyezett ml¹es mûanyag csövekbe bemérünk: 0 l inhibitor puffert, 9

10 700 l puffert (amely M pargilint tartalmaz) és 0 l P 2 ¹t. A hõmérsékleti egyensúly elérése után a reakciót 0 l 3 H¹NA (végsõ koncentráció 0 nm) hozzáadásával indítjuk. Pontosan perc elteltével a reakciót 2, ml jeges puffer hozzáadásával megállítjuk és GF/F szûrõkön keresztül szûrjük. Ezután a csövet is egyszer és a szûrõt is egyszer öblítjük 2, ml jeges pufferrel. A szûrõt ezután egy Beckman minifiolába tesszük, és 3 ml Instagel (Packard) szcintillálófolyadék hozzáadása után a radioaktivitást egy Tricarb Packard folyadékszcintillációs számlálóban mérjük. A nem specifikus (NS) felvételt M DMI jelenlétében mérjük. A gátlás százalékos értékét az alábbi képlet szerint számoljuk: (teljes felvétel NS) (felvétel inhibitor jelenlétében NS) (teljes felvétel NS) Az IC 0 -értéket grafikusan határozzuk meg az inhibitor koncentrációja logaritmusának függvényében ábrázolt százalékos gátlási értékek átlaggörbéjén (4 vizsgálat) Szerotoninfelvétel Az eljárást Gray és Whittaker [J. Anat., 96.: (1962)] alapján hajtottuk végre. Az agyszövet szacharózoldatban történõ homogenizálása után a preszinaptikus végzõdések elszakadnak az axontól és összezáródnak szinaptoszómákat alkotva, amelyek szubcelluláris frakcionálással kinyerhetõk g testtömegû hím Sprague Dawley- (Janvier) patkányokat használtunk. Az állatok leölése után a hipotalamuszt eltávolítottuk, tömegüket megmértük és Dounce homogenizálóban 0,32 M szacharózban 0 C¹on homogenizáltuk. Ezt a homogenizátumot percig 00 g¹n centrifugáltuk (20 fordulat/perc Hettlich, Rotenta). A felülúszót kinyertük és percig 000 g¹n centrifugáltuk (8000 fordulat/perc Beckam, J2 21 M modell: J14 rotor). A maradékot (amelyet P 2 frakciónak neveznek) 0 mg/ml koncentrációjú szacharózban felvettük. percig 37 C¹on a következõket inkubáltuk: perccel korábban elõzetesen oxigenizált l jeges puffer (136 mm NaCl, 2,4 mm KH 2 PO 4, 6,9 mm K 2 HPO 4, ph=7,2), 0 l membrán ( mg/ml végkoncentráció), 0 l citalopram ( M végkoncentráció) a nem specifikus felvételhez, 0 l 3 H-¹HT (0 nm végkoncentráció) (NEN, Franciaország, 28,4 Ci/mmol). Pontosan perccel az inkubáció megkezdése után a reakciót Whatman GF/F szûrõkön történõ vákuumszûréssel megállítottuk (elõzetes hígítás 2, ml jeges pufferrel, majd öblítés 3¹szor 2, ml¹rel). A szûrõn felgyülemlett radioaktivitást folyadékszcintillációval mértük (Packard Tricarb 46) Emulsifier-Safe (Packard) alkalmazásával. Az IC 0 -értékeket úgy határoztuk meg, hogy grafikusan ábrázoltuk a gátlás százalékos értékeit a termék koncentrációja logaritmusa függvényében (6 koncentráció két párhuzamos méréssel) A paroxetin kötõdése ( Binding ) g testtömegû hím Sprague Dawley- (Janvier) patkányokat használtunk. Több patkány hipotalamuszát összegyûjtöttük és homogenizáltuk ml jeges pufferoldatban (0 mm Trisz-HCl, 1 mm NaCl, mm KCl, ph=7,) Dounce homogenizálóban, és a homogenátumot 000 g¹n centrifugáltuk ( fordulat/perc Beckman, L 0E, T rotor) percig. A kapott maradékot ml pufferben felvettük, és ugyanilyen körülmények között újracentrifugáltuk. Az új maradékot ugyanilyen pufferben felvettük, és végül ismét homogenizáltuk Dounce homogenizálóban mg/ml szöveti koncentrációban. A membránszuszpenziót (0 l) 3 H- paroxetinnel (NEN, Franciaország, 28,6 Ci/mmol) inkubáltuk 0,1 nm végkoncentrációban, C¹on, 1 ml végsõ térfogatban 2 órán keresztül. A 2 órás inkubáció végén a reakciót Whatman GF/F szûrökön történõ vákuumszûréssel megállítottuk, ahol a szûrõket perccel korábban 0,0% polietiliminoldattal kezeltük (elõzetes hígítás 4 ml jeges pufferoldattal, majd a csõ öblítése 2¹szer 4 ml¹rel). A radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával mértük (Packard, Trikarb 46) szcintillálóanyagként Emulsifier-Safe (Packard) alkalmazásával. A 3 H-paroxetin specifikus kötõdését a teljes kötõdés és a M fluoxetin jelenlétében megmaradó kötõdés különbségeként definiáltuk. Az IC 0 -értékeket úgy határoztuk meg, hogy a gátlás százalékos értékeit grafikusan ábrázoltuk a termékkoncentráció logaritmusa függvényében (6 koncentráció két párhuzamosban) Használt anyagok F27: tételszám ¹CTN3 kulcs P118, F269: tételszám PL¹I-, F2696: tételszám PL¹I-4C Eredmények Az F27 és két enantiomere noradrenalin- és szerotoninfelvételre és a paroxetinkötõdésre gyakorolt hatását egy ábrán mutatjuk be, ahol az ordinátán a gátlás százalékos értékét (%) és az abszcisszán az F27, az F269 vagy az F2696 koncentrációját (M) ábrázoljuk (az adatokat nem mutatjuk be). A két párhuzamosban vizsgált termék minden egyes koncentrációnál a megfelelõ százalékos gátlási értékek négy egymástól független kísérlet eredményeinek az átlagértékei. A három termék IC 0 -értékét ezekbõl a görbékbõl kiindulva határoztuk meg, és a 2. táblázatban mutatjuk be.

11 2. táblázat 3 H-noradrenalin, 3 H-szerotonin felvételének és 3 H- paroxetin-kötõdésnek (binding) gátlása IC 0 (M) Vegyületek Felvétel 3 H-paroxetin-kötõdés (binding) 3 H-noradrenalin 3 H-szerotonin F269 1, 8 4,6 8 6,0 8 F27 3, F Mindhárom vegyület aktív ezekben a farmakológiai vizsgálatokban, de vannak köztük különbségek: a noradrenalinfelvétellel kapcsolatban: Az F269 2¹szer olyan aktív, mint az F27. Az F269 ¹ször olyan aktív, mint az F2696. a szerotoninfelvétellel kapcsolatban: Az F269 3¹szor olyan aktív, mint az F27. Az F269 12¹szer olyan aktív, mint az F2696. a paroxetinkötõdéssel (binding) kapcsolatban: Az F269 2¹szer olyan aktív, mint az F27. Az F269 ¹szer olyan aktív, mint az F2696. Mindhárom vegyület aktív ezekben a farmakológiai kísérletekben, de az (1R,2S)-forma (F2696) és a racemát (F27) kevésbé aktív. A milnaciprán-hidroklorid (1S,2R)-formája (F269) 2 3-szor olyan aktív, mint az F példa: Orális úton beadott racém milnacipránhidroklorid (F27) és (1S,2R) aktív enantiomere (F269) szívfrekvenciára és artériás vérnyomásra gyakorolt összehasonlító aktivitása éber kutyákban 3.1. Bevezetés Ez a vizsgálat azt a célt szolgálja, hogy tanulmányozzuk az F27 és az F269 hatásait a) egyetlen 3 orális úton történõ beadás után a szívfrekvenciára (n=28 kutya) és b) napos ismételt kezelés után orális úton a szisztolés és diasztolés artériás vérnyomásra kutyákban (n=6 kutya). Ezt a vizsgálatot az F27 és az F269 egyforma gyógyászati dózisaival végeztük a szívfrekvencia és a vérnyomási paraméterek távolsági mérését (telemetria) lehetõvé tevõ implantátumokkal (Data Sciences International) rendelkezõ nõstény állatokon. Az állatokat minden vizsgálathoz három kezelési csoportra osztottuk: 1¹es csoport (kontroll) ionmentes vízzel kezelt, 2¹es csoport mg/kg/nap dózisban F27-tel kezelt, 3¹as csoport mg/kg/nap dózisban F269-tel kezelt Módszer Tekintettel az implantátummal egyidejûleg felszerelt állatok kis számára (maximum 8), a használt berendezés regisztrálócsatornáinak számára (8 csatorna) és azért, hogy homogén kezelési csoportokat képezzünk, az átfogó felmérést négy vizsgálatban hajtottuk végre, minden vizsgálatot három szakaszra osztottunk (minden állatot mindhárom termékkel kezeltünk), amelyeket egy mosási periódus és a szondák újrainicializálása ( wash out ) választott el. Maguk a szakaszok két fázisban zajlanak le: egy elsõ fázis, melynek során minden állatot ionmentes vízzel kezelünk, hogy hozzászokjanak a lefogáshoz és a gyomorszondán keresztül végzett orális kezeléshez, egy második fázis, melynek során az állatok megkapják az adott kezelésüket (egyetlen beadás a szívfrekvencia esetén, 894/926/93/936 sorszámú vizsgálatok; ismételt beadás öt napon keresztül az artériás vérnyomás vizsgálatához, 894¹es számú vizsgálat). Az átfogó kísérleti sémát az alábbi táblázatban ismertetjük. 3. táblázat Tudatuknál levõ kutyáknak orálisan beadott racém milnaciprán-hidroklorid (F27) és (1S,2R) aktív enantiomere (F269) hatásai telemetriás vizsgálatának átfogó kísérleti sémája Csoport száma Állatok Szám Azonosító (894¹es vizsgálat) (926¹os vizsgálat) (93¹ös vizsgálat) (936¹os vizsgálat) (894¹es vizsgálat) (926¹os vizsgálat) (93¹ös vizsgálat) (936¹os vizsgálat) (894¹es vizsgálat) (926¹os vizsgálat) (93¹ös vizsgálat) (936¹os vizsgálat) 11

12 3. táblázat (folytatás) Kezelés Azonosító Ionmentes víz F27 F269 Dózis mg/kg mg/kg Út Térfogat.. orális. ml/kg (n=27 a kontrollcsoportban, mivel a 18¹as számú állat szondájának jelét nem regisztráltuk) A különbözõ kezelések szívfrekvenciára gyakorolt hatásait egyetlen beadás után elemeztük a négy vizsgálatban. Az elemzés az alábbi 13 adatgyûjtési idõre vonatkozik: az egyszeri kezelés elõtt, az egyszeri kezelést követõ 6 órában percenként. A különbözõ kezelések artériás vérnyomásra gyakorolt hatásait a 894¹es számú vizsgálatban elemeztük az egyensúlyi állapotban az., a 29. és a 33. napon (a hatásos kezelés utolsó napja mindegyik szakaszban). Az elemzés az alábbi adatgyûjtési idõkre vonatkozik: kezelés elõtt, a kezelést követõ 6 órán át percenként Eredmények Ami a szívfrekvenciát illeti (négy összesített vizsgálat), egy Tukey-próbát végeztünk az egyedi frekvenciaváltozásokon mind a 12 kezelés utáni idõpontra, a kezelés elõtti értékre vonatkoztatva, valamint a szívfrekvencia abszolút értékeire az összes regisztrációs idõpontra. Az alábbi megfigyeléseket tettük az ionmentes vizet kapó kontrollállatokhoz képest: # amikor a statisztikai elemzést a delta értékeken végeztük el (1. ábra): a szívfrekvencia szignifikáns mértékben növekedett az F27 ( mg/kg) egyszeri beadását követõ elsõ fél órától kezdve, és ez a növekedés fennállt a kezelés utáni, óráig (p 0,001 az összes adatgyûjtési idõpontra, kivéve a 0, és, órás idõpontnál p 0,01 és az,0 órás idõpontnál p 0,0 a kezelés után), az F269 beadását követõen a szívfrekvencia növekedése, amely még mindig kisebb, mint az F27 beadása után kapott érték. Ezenkívül ez a különbség az F27 és az F269 hatása között szignifikáns (p<0,0) a beadás után 1 és 4 órával az F269 javára, a szívfrekvencia növekedése, amely rövidebb ideig tart az F269 esetén (1,0 4, óráig), mint az F27 esetében (fennáll a kezelést követõ, óráig). # amikor a statisztikai elemzést a szívfrekvencia abszolút értékeire végeztük el, ugyanez a vizsgálat az alábbiakat igazolja (2. ábra): a szívfrekvencia szignifikáns mértékben növekedett az F27 ( mg/kg) egyszeri beadását követõ elsõ órától kezdve, és ez a növekedés fennállt a kezelés utáni, óráig (p 0,001 az összes adatgyûjtési idõpontra 1,0-tõl 4, óráig, kivéve a 3, órás idõpontnál p 0,01 és p 0,01 az, órás idõpontnál a kezelés után), az F269 beadását követõen a szívfrekvencia növekedése, amely még mindig kisebb, mint az F27 beadása után kapott érték. Ezenkívül ez a különbség az F27 és az F269 hatása között szignifikáns (p<0,0) a beadás után 1 és 4 órával az F269 javára, a szívfrekvencia növekedése, amely rövidebb ideig tart az F269 esetén (1,0 4, óráig), mint az F27 esetében (fennáll a kezelést követõ, óráig) Ami az artériás vérnyomást illeti (egy vizsgálat ismételt beadásokkal), egy átlagos diasztolés artériás vérnyomásértéket (3. ábra és 4. táblázat), valamint egy átlagos szisztolés artériás vérnyomásértéket (4. ábra és. táblázat) számoltunk ki minden kutyára, és az utolsó kezelést követõ 6 órára az öt egymást követõ napon át történõ beadás után. Ezeket a vérnyomás-átlagértékeket ANOVA-val elemeztük, és ha ez lehetséges volt, ezután egy Tukey-próbát végeztünk (az adatokat nem mutatjuk be). Az alábbiakat figyeltük meg: a diasztolés artériás vérnyomás szignifikáns növekedése (p 0,001) F27 ( mg/kg/nap) vagy F269 ( mg/kg/nap) öt egymást követõ napon át történõ ismételt beadását követõen az ionmentes vízzel végzett kezeléshez képest, a diasztolés artériás vérnyomásérték szignifikánsan különbözik (p 0,0) F27 ( mg/kg/nap) ötnapos ismételt kezelését követõen az F269 ( mg/kg/nap) ismételt beadását követõen kapott diasztolés artériás vérnyomás átlagértékétõl, semmiféle szignifikáns hatás nincs a szisztolés artériás vérnyomás esetén; ugyanakkor megjegyezhetjük, hogy a szisztolés artériás vérnyomásértékek F269 ötnapos ismételt beadása után közel állnak az ionmentes vízzel végzett kezelést követõ szisztolés artériás vérnyomásértékekhez. A diasztolés és szisztolés artériás vérnyomás egyedi adatait az alábbi 4., illetve. táblázatban mutatjuk be. 12

13 HU T2 4. táblázat A diasztolés artériás vérnyomás egyedi értékei Diasztolés artériás vérnyomás (PAD Hgmm-ben kifejezve) Egyedi értékek egymást követõ napon végzett ismételt beadást követõen Csoport Kezelés Hordozó F27 ( mg/kg/j) F269 ( mg/kg/j) Állat sorszáma Középérték S.E.M Középérték S.E.M Középérték S.E.M. Idõ kezelés elõtt Idõ kezelés után (óra) 0, , , , , , , , , , , ND , Átlagos PAD kezelés után ND: nem határoztuk meg. 13

14 HU T2. táblázat A szisztolés artériás vérnyomás egyedi értékei Szisztolés artériás vérnyomás (PAS Hgmm-ben kifejezve) Egyedi értékek egymást követõ napon végzett ismételt beadást követõen Csoport Kezelés Hordozó F27 ( mg/kg/j) F269 ( mg/kg/j) Állat sorszáma Középérték S.E.M Középérték S.E.M Középérték S.E.M. Idõ kezelés elõtt Idõ kezelés után (óra) 0, , , , , , , , , , , ND , Átlagos PAS kezelés után

15 3.4. Következtetés A jelenlegi felmérés kísérleti körülményei között, amelyet négy egymást követõ vizsgálatban végeztünk el telemetriás eszközzel ellátott ébren lévõ kutyáknál orális beadással: egyszeri beadással a kontrollcsoporthoz képest (n=28) a szívfrekvencia növekedése határozottan szignifikáns és tartós az F27 esetén mg/kg/nap dózisban; ez statisztikailag és klinikailag kisebb és múlékonyabb az F269 esetén a farmakológiailag ekvivalens mg/kg/nap dózisban, az F269 mg/kg/nap dózisban nem vált ki semmiféle statisztikailag szignifikáns módosulást az átlagos szisztolés artériás vérnyomásban az utolsó kezelést követõ 6 órában egyensúlyi állapotban az napos ismételt kezelést követõen, statisztikailag szignifikáns különbséget igazoltunk az átlagos diasztolés artériás vérnyomásértékeknél az utolsó kezelést követõ 6 órában az egyensúlyi állapotban az napos ismételt beadás után az aktív F269 enantiomer (98±2 Hgmm) és a farmakológiailag ekvivalens dózisú F27 racém között (1±4 Hgmm). Ezek a különbségek világosan igazolják, hogy az F269 aktív enantiomer szív- és érrendszeri szempontból jobban tolerálható. 4. példa: In vitro farmakotoxikogenomikai elõrejelzõ vizsgálat 4.1. Anyagok és módszerek A racém F27 molekula enantiomereit, vagyis az F269 és F2696 vegyületeket, valamint egy referenciaterméket, a klomipramint (a vizsgálatban C218 kódszámmal) az alábbi vizsgálat során értékeltük. A két enantiomert, az F269¹öt és az F2696¹ot elõször is egy elõzetes citotoxicitási vizsgálatban (MTT-teszt) értékeltük primer patkány hepatocitákon, hogy kiválasszuk azt a három koncentrációt, amelyet a végsõ vizsgálatban használunk. Miután a primer patkány hepatocitákat kultúrában kezeltük, az RNS¹t kivontuk olyan módon, hogy jelzett komplementer DNS-szondákat generáljunk, amelyeket ezután egy 682 sejtstresszre specifikus alternatív splice fragmenst tartalmazó membránon hibridizálunk. A toxicitási indexet mindegyik vizsgált vegyületnél úgy kaptuk meg, hogy összehasonlítottuk a kezelt sejtek hibridizációs profilját a nem kezelt sejtekével A vizsgálat alapja és célja A Safe-Hit egy érzékeny, robusztus, megbízható, gyors és biztos farmakotoxikogenomikai elõrejelzõ vizsgálat, amely lehetõvé teszi, hogy vegyületeket hasonlítsunk össze és osztályozzunk a toxikus potenciáljuk optimalizált felmérése alapján. A Safe-Hit egy olyan, az EXONHIT tulajdonában lévõ technológiát (DATAS : Differential Analysis of Transcripts with Alternative Splicing) használ, amely lehetõvé teszi egy adott biológiai állapotból eredõ splicing események izolálását, és következésképpen klónozását egy kontrollállapottal összehasonlítva. Ez lehetõvé teszi a biológiai állapot függvényében különbözõen expresszált mrns-izoformák izolálását. A Safe-Hit lehetõvé teszi egy kémiai sorozat molekuláinak osztályozását a toxicitási indexük alapján, amelyet az alábbi alaplépések szerint határozunk meg (szisztematikusan minden termékre két párhuzamos mérésként végezzük el): sejtvonalakat kezelünk a különféle termékekkel három koncentrációban, amelyeket egy elõzetes sejttoxikológiai vizsgálatban (MTT-teszt) határozunk meg: egy referenciakoncentrációban, amely megfelel a 80%¹os sejt életképességi mutatónak, egy ennél ¹szer nagyobb koncentrációban ha ez lehetséges és egy ¹szer kisebb koncentrációban, a totál RNS és a megfelelõ radiojelzett cdnsszondák elkészítése, a cdns-szondák hibridizálása: Safe-Hit macroarray, amely 682 egymástól független klónt tartalmaz, amelyek megfelelnek a WTp3 túlzott expressziójával indukált splicing módosulatainak (p3 a legáltalánosabb mediátora a sejtstressznek, és ezt választották ennek a módszernek a kidolgozásához), adatgyûjtés és a toxicitási index meghatározása Sejtek A vizsgálathoz (elõzetes citotoxicitási MTTteszt és fõ teszt) használt sejtek fagyasztással konzervált, Sprague Dawley-patkány-hepatociták elsõdleges tenyészete (tételszám Hep 180 és Hep Biopredic), standard körülmények között tenyésztve Tenyésztõközeg kiolvasztási közeg: Leibovitz közeg glutamax 1¹gyel, amelyhez 0 NE/ml penicillint, 0 g/ml sztreptomicint és 0,6 M glükózt adtunk (tételszám MIL 2009 Biopredic), oltóközeg: Williams E közeg glutamax 1¹gyel, 0 NE/ml penicillinnel, 0 g/ml sztreptomicinnel, 4 g/ml szarvasmarha-inzulinnal és térfogat% magzati borjúszérummal kiegészítve (tételszám MIL 200 Biopredic), inkubálási közeg: Williams E közeg glutamax 1¹gyel, 0 NE/ml penicillinnel, 0 g/ml sztreptomicinnel, 4 g/ml szarvasmarha-inzulinnal és 0 M hidrokortizon-hemiszukcináttal kiegészítve (tételszám MIL Biopredic) Tenyésztési körülmények 37 C, CO 2 -atmoszféra (%), relatív páratartalom (9%).

16 Tenyésztési eljárás Beoltás sûrûsége Sejttoxicitási teszt Fõ vizsgálat A kezelés napján beoltott sejtek sejt/lyuk (96 lyukú lemez) 1, millió sejt/ mm lemez A közeg térfogata 0,1 ml 3 ml Citotoxicitási teszt Ez a citotoxicitási teszt (MTT-teszt) az élõ sejteket detektálja egy kolorimetriás reakció segítségével, amely kimutatja a mitokondriumok aktivitását magában foglaló sejtlégzés sértetlenségét. A vízben oldódó MTT (3¹[4,-dimetil-tiazol-2¹il]-2,-difenil-tetrazóliumbromid) az élõ sejtek egy mitokondriális enzimjének hatására hasadással átalakul oldhatatlan lila színû formazánná. A formazánt egy szerves oldószerben oldjuk, és a kapott oldat spektrofotometriásan mérhetõ. A mért abszorbancia arányos a túlélõ sejtek számával. A sejteket 16 órán át hozzuk érintkezésbe a vizsgálandó vegyülettel különbözõ koncentrációban (0 1 0 és 0 M). Ezután az expozíciós fázis után egy MTT-oldatot (0, mg/ml a primer hepatociták inkubálási közegében) adunk hozzá 3 órán át. A formazánkristályok oldása után a soklyukú lemezeket egy spektrofotométerrel leolvassuk 00 nm¹en, a sejtek százalékos életképességi mutatójának meghatározása céljából Fõ farmakotoxikogenomikai vizsgálat A fõ vizsgálatot két párhuzamosban végezzük el, beoltott tenyészetekbõl kiindulva, amelyeket minden terméknek kitettünk azért, hogy növeljük a vizsgálatok közötti következetességet és validáljuk a kapott eredményeket Sejtek beoltása és kezelés A sejteket beoltjuk és 16 órán át tenyésztjük minden termékkel három koncentrációban, amelyeket az elõzetes MTT-tesztbõl kiindulva választottunk meg; két kontrollt (nem kezelt sejtek, csak oldószer) adunk hozzá a sorozathoz A totál RNS kivonása és mennyiségi meghatározás Kezelés után az RNS¹t az alábbiak szerint vonjuk ki és elemezzük: a sejteket centrifugálással összegyûjtjük, a kivonást felhasználásra kész fenol reagenssel (Trizol tételszám és Invitrogen) a gyártó utasításai szerint végezzük, az RNS oldása vízben; az RNS mennyiségi meghatározása spektrofotometriával (optikai sûrûség mérése 2, 280 és 0 nm¹en), az RNS minõségének ellenõrzése Agilenttel cdns-szondák elõállítása A cdns-szondákat radioaktív inverz transzkripcióval állítjuk elõ (alfa datp 33 P Amersham). A radioaktív cdns mennyiségi meghatározását (Instant Imager Packard) a szondák aktivitásának igazolása céljából elvégezzük Hibridizálás Safe-Hit membránon A 682 DATAS klónt (alternatív splice motívumok) két párhuzamosban az elõre kivágott nejlonból készült Safe-Hit membránokra (Q¹BIOgene) visszük fel egy Q¹Pix berendezés segítségével (GENETIX). A DNSszondákat egy éjszakán át hibridizáljuk a membránokon, majd ez utóbbiakat mossuk A cdns-szondák készítése mátrix: g totál RNS (minden kezelési sorozathoz és minden koncentrációhoz), primer: 0 ng oligo-dtv oligonukleotid, az 1. és a 2. hibridizáláshoz patkányokban (tételszám 12.00, Invitrogen), fõ keverék: l First Strand x Premier puffer (tételszám Invitrogen) 1 l dctp+dgtp+dttp mm (tételszám 11 Invitrogen) 1 M ATP 1 M (tételszám 11 Invitrogen) l ditiotreitol (DTT) 0,1 M (tételszám 1339 Invitrogen) 1 l RNase Out U (tételszám Invitrogen) l 33 P ATP Ci/mmol mci/ l (tételszám B0239 Amersham) 4 l Superscript II (tételszám Invitrogen) 1 l glikogén (tételszám Invitrogen) eljárás: az RNS¹t és az oligo-dtv¹t 70 C¹on percig inkubáljuk, majd jégre helyezzük. Hozzáadunk 27 l MasterMixet, majd 43 C¹on 1 órán át, majd 0 C¹on percig inkubáljuk. Hozzáadunk l vizet, majd l 0 mm EDTA¹t, majd 4 l N NaOH¹ot. percig 6 C¹on inkubáljuk, majd jégre helyezzük. Mennyiségi meghatározás: Instant Imager, Packard: 1 l reakcióelegy, hozzáadunk 8 l ecetsavat, 0 l izopropanolt és 1 l glikogént ( g/ l). C¹on percig inkubáljuk, 4 C¹on percig fordulat/percen centrifugáljuk. Újraszuszpendáljuk 0 l vízben. Mennyiségi meghatározás: Instant Imager, Packard: 1 l reakcióelegy. Közegek és pufferek Alapoldatok: 1. mosópuffer: X SSC (Invitrogen) 2X SSC 0X Denhardt-féle oldat 0% (w/v) Dextrán-szulfát (ICN) % SDS (v/v) (Quantum biotech.) mg/ml lazacsperma-dns (Q¹Biogene) 16

17 Elõhibridizációs puffer: 6X SSC X Denhardt-féle oldat % Dextrán-szulfát 0,% SDS H 2 O Hibridizációs puffer: X SSC X Denhardt-féle oldat 0,1% SDS H 2 O 2. mosópuffer: 2X SSC 0,1% SDS 3. mosópuffer: 0,X SSC 0,1% SDS 4. mosópuffer: 1X SSC 0,1% SDS Elõhibridizáció A hibridizációs csövekbe bemérünk ml elõhibridizációs puffert, hozzáadunk 0 g/ml végsõ koncentrációnak megfelelõ térfogatú lazacsperma-dns¹t, a membránokat X SSC-vel átitatjuk, a membránt a hibridizációs csõbe tesszük és 2 órán át 6 C¹on elõhibridizáljuk. Hibridizáció Az elõhibridizációs puffert eltávolítjuk, és ml X SCC-vel öblítjük, az X SSC¹t eltávolítjuk, ml puffer+lazacsperma-dns-sel helyettesítjük, az RT¹szondákat percig 9 C¹on denaturáljuk, majd jégre helyezzük 1 percig, rekonstitúció céljából centrifugáljuk, majd a csõben a denaturált RT¹szondák megfelelõ térfogatát visszanyerjük ( cpm/ml), egy éjszakán át C¹on inkubáljuk. Mosás A membránokat ml 1¹es mosópufferrel öblítjük, a puffert eltávolítjuk és 0 ml 2¹es mosópufferrel helyettesítjük, percig C¹on inkubáljuk, majd eltávolítjuk, és a 4¹es pufferrel mosva helyettesítjük, percig C¹on inkubáljuk, majd az utolsó mosófolyadékot leöntjük, a membránokat kivesszük a csövekbõl, kazettákra helyezzük, és 3 órán át végezzük az adatgyûjtést Adatgyûjtés és képelemzés A membránokat 3 órára egy ernyõre (FX Imaging ScreenK Bio-rad) helyezzük. Ezután a filmet egy Personal Molacular Imager FX (Bio-rad) alkalmazásával leolvassuk. A képelemzést Safe-Hit Reader szoftver (COSE) alkalmazásával végezzük el Toxicitási index számítása Az összes adatot egy automatikus számítási programba visszük át, amely normalizálja a különbözõ membránokat, és kiszámol egy toxicitási indexet, amely egyenlõ az egy adott koncentrációban adott vegyület által upregulált és downregulált gének számának összegével, egy nem kezelt kontrollal kapott eredményekhez képest. Ezután összehasonlítjuk a két Safe-Hit elemzés eredményét, és ezeket kombináljuk, hogy a különbözõ vizsgált vegyületek toxicitási potenciálját meghatározzuk. A toxicitási index számításában szerepel két olyan paraméter, amely a felhasználó által módosítható: a háttérérték (Backsround Threshold, BT) elsimítja a gyenge jeleket, amelyek közel vannak a háttérzajhoz és nem rendelhetõk hozzá szignifikáns génexpresszióhoz. Ez határozza meg tehát a detektálás küszöbét; az indukciós tényezõ (IF), amelyet a kontrollmintákhoz képest a klónok up¹ vagy downreguláltnak nyilvánításához szükséges szorzótényezõként határozunk meg. Ennek a paraméternek az értéke általában 2 vagy 2 alatti ahhoz, hogy releváns eredményeket kapjunk. Az IF érték fokozatos növekedése kiválasztja azokat a klónokat, amelyek egyre erõsebben up¹ vagy downreguláltak. A toxicitási index számításának eljárását úgy fejlesztettük ki, hogy összehasonlítottuk a referenciaprofilokat (R: nem kezelt sejtek) egy kísérleti (E) profillal, és az alábbi lépéseket követi (lásd. ábra az eljárás sematikus szemléltetéséhez): minden kapott értéket átalakítunk logaritmusértékekké, minden párhuzamos vizsgálatnál kiszámítjuk a log értékek középértékét (M ir és M ie ), az M ir M ie értékekkel létrehozunk egy mátrixot minden jelre (=D i ), az egyes M ie értékeket normalizáljuk úgy, hogy az M ie -bõl kivonjuk a 14 proximális D i érték mediánját (=NM ie ), a normalizált értékeket összehasonlítjuk a referenciaértékekkel (C i =NM ie M ir ), C i (=F i )¹t exponenciálisan transzformáljuk, az F i értéket összehasonlítjuk a felhasználó által választott indukciós faktorral: ha az F 1 >IF, akkor a gént upreguláltnak tekintjük, ha 1/IF<F 1 <IF, akkor a gén módosulás nélkül expresszálódik, ha F i <1/IF, akkor a gént downreguláltnak tekintjük Az MTT-teszt eredményei Ezeket a teszteket három párhuzamosban végeztük el 16 órán át exponált primer patkány hepatocitákon. A C218 jelzésû klomipramin 0 M-nál jelentõs toxicitást mutat, mivel sejtek 16 órán át történõ exponálása után egyáltalán nem figyelhetõ meg életképesség. Viszont M-nál semmilyen toxicitást nem figyeltünk meg. 0 M-nál az életképességi mutató 80%-nál nagyobb, ami teljesen összeegyeztethetõ egy farmakotoxikogenomikai vizsgálattal. Az F269 és F2696 egyáltalán nem mutat citotoxicitást ebben a tesztben, még 0 M koncentrációban sem. A farmakotoxikogenomikai meghatározások végrehajtásához ugyanannak a vegyületnek három koncentrációját használjuk: azt a koncentrációt, amely lehetõvé teszi 80%¹os életképességi mutató elérését (C), valamint a (C)x-nek és a (C)/-nek megfelelõ koncentrációkat. 17

18 Azért, hogy az elvégzett vizsgálatban összehasonlítsuk az F269 és F2696 jelet szolgáltató képességét, ugyanazokat a koncentrációkat használtuk mindegyiknél: 1 M, M és 0 M. Klomipramin esetén 1 M, M és0 M koncentrációkat használtunk. Lásd a 6a., 6b. és 6c. ábrát. 4.3 Primer patkány hepatocitákra kapott eredmények A toxicitási indexet (IT) a fentiekben ismertetett módon meghatároztuk. Ezekben az indexekben csak azokat a klónokat vettük számításba, amelyeket a két független kísérletben a kontrollokhoz képest moduláltnak találtunk, és csak azokat a klónokat vettük számításba, amelyeknek a jele 2¹szer akkora, mint a háttérérték (BT). Két különbözõ elemzést hajtottunk végre két szintkülönbséget (indukciós faktor IF) véve a nem kezelt kontrollhoz képest: a nem kezelt kontrollhoz képest legalább 1,7-szeres. Ez az 1,7-szeres faktor jelenti azt a legkisebb értéket, amely lehetõvé teszi, hogy ne kapjunk indexet a két nem kezelt kontroll összehasonlítása során, a nem kezelt kontrollhoz képest legalább 2¹szeres. Ez a 2¹szeres faktor lehetõvé teszi a legrobusztusabb jelek figyelembevételét A nem kezelt kontrollhoz képest 1,7¹es indukciós tényezõ (6. táblázat) 6. táblázat Up- és downregulált klónok primer patkány hepatocitákkal (indukciós faktor=1,7-szeres) 18

19 Az alábbi toxicitási indexeket kaptuk: F269 Toxicitási index 1 M 0 M 0 0 M 17 F2696 Toxicitási index 1 M 2 M 0 M 22 C218 Toxicitási index 1 M 9 M 0 M 28 Az alábbi sort állíthatjuk tehát fel a legmérgezõbbtõl a kevésbé toxikus felé: C218 (klomipramin)>f2696>>>f269. A jelen vizsgálatban a C218 kódszámú referenciamolekula, a klomipramin, az azonosítók ( signature ) számának növekedését mutatja a vizsgált koncentrációkkal kapcsolatban: rendre 9, és 28 azonosító az 1,, illetve 0 M koncentrációknál (az elõzetes citotoxicitási teszt által meghatározott maximális koncentráció). Teljesen logikusan az összes azonosító, amely elõfordult a kis és közepes koncentrációknál, megtalálható a nagyobb koncentrációknál is. 1 és M koncentrációkban az F269 a jelen vizsgálatban tesztelt 682 lehetséges stresszazonosító ( stress signature ) egyikét sem váltja ki. A legnagyobb, 0 M koncentrációban csak kettõ azonosító detektálható, melyek közül az egyik közös a C218- éval, de a jelentése ismeretlen. Az F2696 az azonosítók számának növekedését mutatja a vizsgált koncentrációkkal összefüggésben: rendre 2,, illetve 22 azonosító az 1,, illetve 0 M koncentrációknál. A kis és közepes koncentrációknál elõforduló azonosítók mindegyike megtalálható a nagyobb koncentrációknál. A 22 azonosító egyike sem közös az F269-tel. Viszont a kis és közepes koncentrációknál megjelenõ azonosítók (, szerepel, amelybõl már 2 megjelenik a kis koncentrációnál) közül mind az szerepel a között a 9 azonosító között, amelyet a klomipraminnal detektáltunk már az alacsony, 1 M dózistól kezdve. A 0 M¹os nagy koncentrációban az F azonosítójából tíz található meg a klomipramin 0 M-nál detektált 28 azonosító között. Kvalitatív szempontból ki kell emelni az F2696 és a klomipramin mitokondriális transzkriptumokra gyakorolt hatását, nevezetesen a Cox1 és a citokróm b szintjén. Ezek az azonosítók nem jelentkeznek az F269-tel (G0/G09/I01 pozíciók) A nem kezelt állapothoz képest 2¹es indukciós faktor (7. táblázat) 7. táblázat Up- és downregulált klónok primer patkány hepatocitákkal (indukciós faktor=2-szeres) 19

20 7. táblázat (folytatás) Az alábbi indexeket kaptuk: F269 Toxicitási index Mindez az F269 aktív enantiomer jobb toxikogenomikai profilját igazolja ebben a kísérleti modellben, és a biztonsági koefficiens sokkal jobb, mint az F2696¹ra. 1 M 0 M 0 0 M 0 C218 Toxicitási index 1 M 8 M 13 0 M 16 F2696 Toxicitási index 1 M 0 M 0 M 16 Ezek alapján a paraméterek alapján az alábbi rangsort állíthatjuk fel a legtoxikusabbtól a kevésbé toxikus felé: C218 (klomipramin)>f2696>>>>>f269. A kétszeres tényezõvel fokozottan vagy kevésbé expresszált klónokat figyelembe véve az F269 nem indukál semmilyen azonosítót még 0 M koncentrációnál sem. A koncentráció hatása az azonosítók megjelenésére azzal igazolható, hogy az 1 M koncentrációban az F2696¹ra kapott gyenge azonosítók, amelyek az elõzõ, 1,7¹es indukciós faktorral végzett analízisben jelen voltak, eltûnnek. Kvalitatív szempontból az F2696 és a klomipramin hatása a Cox1¹re és a citokróm b¹re egyaránt igazolt (G0/G09/I01 pozíciók). Az F27 farmakológiai aktív enantiomere, az F269, szignifikáns hatástól mentes ebben a tesztben, amikor a klomipramint használjuk pozitív kontroll referenciatermékként. Viszont az F27 inaktív enantiomere, az F2696 mennyiségi és minõségi szempontból a klomipraminéhoz hasonló azonosító profilt mutat, és nem mutat egyetlen közös azonosítót sem az F269-tel Következtetés Az F27 enantiomerein, az F269 és az F2696 molekulákon (, 0 és 0 M koncentrációban) és a C218¹on (klomipramin, 1, és 0 M koncentrációban) végrehajtott farmakotoxikogenomikai vizsgálatok patkány hepatociták primer tenyészetébõl kiindulva lehetõvé tették koncentrációfüggõ stresszazonosítók és toxicitási indexek meghatározását. Ezek a vizsgálatok igazolják a farmakotoxikogenomikai vizsgálatnak azt a képességét, hogy fölfedik a stresszazonosítókat a kezelési körülmények között (koncentrációk, kezelési idõ), amelyek nem váltanak ki semmiféle toxicitást egy klasszikus életképességi tesztben, mint amilyen az MTT-teszt. Ebbõl a vizsgálatból több jelentõs tény derül ki: ebben a primer patkány hepatocita modellben csak az F269, vagyis az F27 farmakológiailag aktív enantiomere az, amely nem vált ki szignifikáns toxicitási indexet; az F2696, az F27 inaktív enantiomere, és a klomipramin, amely a referenciapszichotróp, jelentõs toxicitási indexet mutatnak, amelyeket közös vagy egymáshoz nagyon közeli stresszazonosítók alkotnak. Ebben a rendszerben a klomipramin, vagyis a pozitív referenciamolekula az a termék, amely a legtöbb stresszazonosítót váltja ki, és jelentõs indexeket kapunk már a legkisebb koncentrációtól kezdve. Ezzel kapcsolatban érdekes megemlíteni, hogy a klomipramin képes bizonyos számú nemkívánatos hatást kiváltani az embernél, mint amilyen a szapora szívverés, a felálláskor jelentkezõ alacsony vérnyomás, vezetési vagy ritmuszavarok és kivételes esetekben a hepatitis. A klomipramin véletlen túladagolása esetén megfigyelhetünk többek között ájulást, hematológiai zavarokat és súlyos szív- és érrendszeri tüneteket. Anélkül, hogy egy fiziopatológiai mechanizmus meglétét elõre vetítenénk, érdekes megjegyezni, hogy

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000070T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 80947 (22) A bejelentés napja: 2006.

Részletesebben

Antidepresszív szerek a gyakorlatban

Antidepresszív szerek a gyakorlatban Antidepresszív szerek a gyakorlatban Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet A depresszió kiújulásának valószínűsége a korábbi epizódok számának függvényében Korábbi epizódok száma

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I)

(11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (I) !HU000004888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 770962 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1/33 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Resolor 1 mg-os filmtabletta 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg prukaloprid filmtablettánként (prukaloprid-szukcinát formájában).

Részletesebben

FUSION VITAL ÉLETMÓD ELEMZÉS

FUSION VITAL ÉLETMÓD ELEMZÉS FUSION VITAL ÉLETMÓD ELEMZÉS STRESSZ ÉS FELTÖLTŐDÉS - ÁTTEKINTÉS 1 (2) Mérési információk: Életkor (év) 41 Nyugalmi pulzusszám 66 Testmagasság (cm) 170 Maximális pulzusszám 183 Testsúly (kg) 82 Body Mass

Részletesebben

III. melléklet. Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások

III. melléklet. Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások III. melléklet Az Alkalmazási előírás és a Betegtájékoztató vonatkozó fejezeteiben szükséges módosítások Megjegyzés: Ezen alkalmazási előírás, betegtájékoztató és cimkeszöveg a referál eljárás eredményeként

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A Kockázatkezelési Terv Összefoglalója

A Kockázatkezelési Terv Összefoglalója 1 A Kockázatkezelési Terv Összefoglalója Hatóanyag/hatóanyagcsoport paracetamol ATC N02BE01 Érintett készítmény(ek) Magyarországon Paracetamol Teva 10 mg/ml oldatos infúzió (MAH: Teva Gyógyszergyár Zrt.,

Részletesebben

Antikoagulánsok a toxikológus szemszögéből. Zacher Gábor

Antikoagulánsok a toxikológus szemszögéből. Zacher Gábor Antikoagulánsok a toxikológus szemszögéből Zacher Gábor A mázli faktor Az ellátott mérgezett betegek kb. 5%-nál szerepel olyan ágens, mely a véralvadási kaszkádra hatással lehet Szerencsére azonban az

Részletesebben

A sürgősségi ellátás pszichiátriát érintő vonatkozásai II. Definitív pszichiátriai tünetekkel fellépő belgyógyászati kórképek

A sürgősségi ellátás pszichiátriát érintő vonatkozásai II. Definitív pszichiátriai tünetekkel fellépő belgyógyászati kórképek A sürgősségi ellátás pszichiátriát érintő vonatkozásai II. Definitív pszichiátriai tünetekkel fellépő belgyógyászati kórképek Dr. Pikó Károly Szabolcs-Szatmár-Bereg Megyei Önkormányzat Jósa András Kórháza

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Daedalon 50 mg tabletta. dimenhidrinát

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Daedalon 50 mg tabletta. dimenhidrinát BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Daedalon 50 mg tabletta dimenhidrinát Olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Ez a gyógyszer

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai

Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai Dózis-válasz görbe A dózis válasz kapcsolat ábrázolása a legáltalánosabb módja annak, hogy bemutassunk eredményeket a tudományban vagy a klinikai gyakorlatban. Például egy kísérletben növekvő mennyiségű

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők használata a kisállatpraxisban Pre-,és posztoperatív fájdalomcsillapítás

Nem-szteroid gyulladáscsökkentők használata a kisállatpraxisban Pre-,és posztoperatív fájdalomcsillapítás Nem-szteroid gyulladáscsökkentők használata a kisállatpraxisban Pre-,és posztoperatív fájdalomcsillapítás dr.márton Kinga társállat-egészségügyi szakmai vezető Alpha-Vet Állategészségügyi Kft. Nem-szteroid

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Daedalon 50 mg tabletta. dimenhidrinát

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Daedalon 50 mg tabletta. dimenhidrinát BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Daedalon 50 mg tabletta dimenhidrinát Olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Ez a gyógyszer

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 564 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000064T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 64 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 704342 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77829 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Szorongás, szorongásos zavarok, szomatoform zavarok. Hidasi Zoltán

Szorongás, szorongásos zavarok, szomatoform zavarok. Hidasi Zoltán Szorongás, szorongásos zavarok, szomatoform zavarok Hidasi Zoltán Szorongás Meghatározás Fiziológiás szorongás Tünetek Szorongásos zavarok Terápia Fogászati vonatkozások Félelem v. szorongás Szorongás:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007384T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 384 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 757801 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

Alsó és felső részén fehér, átlátszatlan, 4-es méretű, kemény zselatin kapszula, amely 155 mg fehér színű, szagtalan port tartalmaz.

Alsó és felső részén fehér, átlátszatlan, 4-es méretű, kemény zselatin kapszula, amely 155 mg fehér színű, szagtalan port tartalmaz. 1. A GYÓGYSZER NEVE Tramalgic 50 mg kemény kapszula 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 50 mg tramadol-hidroklorid kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA

Részletesebben

Affektív zavarok - hangulatzavarok. Hidasi Zoltán

Affektív zavarok - hangulatzavarok. Hidasi Zoltán Affektív zavarok - hangulatzavarok Hidasi Zoltán Alapfogalmak Érzelem (emóció) Indulat (affektus) Hangulat (-thymia) Közérzet (-phoria) Hangulatzavarok Szindrómák Klasszifikáció Epidemiológia Diagnózis

Részletesebben

PARENTERÁLIS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. Parenteralia

PARENTERÁLIS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. Parenteralia Parenterális gyógyszerkészítmények Ph. Hg. VIII. Ph.Eur. 8.0. - 1 01/2014:0520 PARENTERÁLIS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Parenteralia E cikkely követelményeit nem feltétlenül kell alkalmazni a humán vérkészítményekre,

Részletesebben

VeyFo. VeyFo Jungtier - Oral Mulgat

VeyFo. VeyFo Jungtier - Oral Mulgat VeyFo VeyFo Jungtier - Oral Mulgat Különleges táplálási igényeket kielégítő/diétás/ kiegészítő takarmány borjak, malacok, bárányok, kecskegidák és kutyák részére Használati utasítás Trimetox 240 oldat

Részletesebben

C. melléklet. (nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerkészítményekre vonatkozó módosítás)

C. melléklet. (nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerkészítményekre vonatkozó módosítás) C. melléklet (nemzeti szinten engedélyezett gyógyszerkészítményekre vonatkozó módosítás) I. MELLÉKLET TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY(EK) FELTÉTELEIT ÉRINTŐ VÁLTOZTATÁSOK INDOKLÁSA

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A01C 7/04 (2006.01) !HU000003213T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 213 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 005442 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN

MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN I. MELLÉKLET MEGNEVEZÉS, GYÓGYSZERFORMA, GYÓGYSZER HATÁSERŐSSÉG, ALKALMAZÁSI MÓD, A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY KÉRELMEZŐI ÉS JOGOSULTJAI A TAGÁLLAMOKBAN Tagállam Forgalomba hozatali engedély jogosultja

Részletesebben

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner

Biológiai egyenértékűség és vizsgálata. Dr. Lakner Géza. members.iif.hu/lakner Biológiai egyenértékűség és vizsgálata Dr. Lakner Géza members.iif.hu/lakner Originalitás, generikum Originalitás, innovatív gyógyszerkészítmény = első ízben kifejlesztett, új hatóanyagból előállított

Részletesebben

vérnyomásmérés Premium-minőség az Ön egészségéért. www.boso.co.hu

vérnyomásmérés Premium-minőség az Ön egészségéért. www.boso.co.hu vérnyomásmérés Premium-minőség az Ön egészségéért. www.boso.co.hu Erre kell figyelni vérnyomásmérésnél. Vérnyomásméréshez üljön kényelmesen. Támassza meg a hátát és a karját. Lábait ne keresztezze. Tegye

Részletesebben

ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI

ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI ÁLLATOK KLINIKAI VIZSGÁLATAI ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Állatokon végzett tanulmányok A CV247 két kutatásban képezte vizsgálat

Részletesebben

Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások

Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások Gyógyszer-élelmiszer kölcsönhatások Dietetikus MSc. képzés Dr. Horváth Péter Semmelweis Egyetem Gyógyszerészi Kémiai Intézet TEMATIKA Bevezetés Alapfogalmak Gyógyszerhatás kialakulása Gyógyszerek tulajdonságait

Részletesebben

A szív- és érrendszeri megbetegedések

A szív- és érrendszeri megbetegedések A szív- és érrendszeri megbetegedések A szív- és érrendszeri betegségek mind a megbetegedések számát, mind a halálozást tekintve vezető helyet foglalnak el a fejlett ipari országokbanköztük hazánkban is.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Gyógyszeres kezelések

Gyógyszeres kezelések Gyógyszeres kezelések Az osteogenesis imperfecta gyógyszeres kezelésében számos szert kipróbáltak az elmúlt évtizedekben, de átütő eredménnyel egyik se szolgált. A fluorid kezelés alkalmazása osteogenesis

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A CIRKULIN VALERIÁNA KOMLÓVAL MITE/FORTE BEVONT TABLETTA, ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ?

BETEGTÁJÉKOZTATÓ 1. MILYEN TÍPUSÚ GYÓGYSZER A CIRKULIN VALERIÁNA KOMLÓVAL MITE/FORTE BEVONT TABLETTA, ÉS MILYEN BETEGSÉGEK ESETÉN ALKALMAZHATÓ? BETEGTÁJÉKOZTATÓ Cirkulin Valeriana komlóval 80 mg/20 mg mite bevont tabletta Cirkulin Valeriana komlóval 160 mg/40 mg forte bevont tabletta macskagyökér száraz kivonata és komlótoboz száraz kivonata Olvassa

Részletesebben

III. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS A BETEGTÁJÉKOZTATÓ VONATKOZÓ PONTJAI

III. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS A BETEGTÁJÉKOZTATÓ VONATKOZÓ PONTJAI III. MELLÉKLET AZ ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS ÉS A BETEGTÁJÉKOZTATÓ VONATKOZÓ PONTJAI Megjegyzés: Ezek az alkalmazási előírásnak és a betegtájékoztatónak a bizottsági határozat idején érvényes módosításai. A bizottsági

Részletesebben

Az elhízás, a bulimia, az anorexia. Az elhízás

Az elhízás, a bulimia, az anorexia. Az elhízás Az elhízás, a bulimia, az anorexia Az elhízás Elhízás vagy túlsúlyosság elhízás a testsúly a kívánatosnál 20%-kal nagyobb túlsúlyosság a magasabb testsúly megoszlik az izmok, csontok, zsír és víz tömege

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Adapalén alkalmazása bõrgyógyászati rendellenességek kezelésére !HU000007801T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 801 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 712109 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára. Aspirin 500 mg tabletta acetilszalicilsav

Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára. Aspirin 500 mg tabletta acetilszalicilsav Betegtájékoztató: Információk a felhasználó számára Aspirin 500 mg tabletta acetilszalicilsav Mielőtt elkezdi szedni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára

Részletesebben

Az Arteriográfról mindenkinek, nem csak orvosoknak

Az Arteriográfról mindenkinek, nem csak orvosoknak Az Arteriográfról mindenkinek, nem csak orvosoknak Kíváncsi, mit takar az "artériás stiffness" kifejezés? Tudni szeretné, miért érdemes mérni az artériáinak életkorát? Foglalkoztatja az egészsége, és többet

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Cetirizin-EP 10 mg filmtabletta cetirizin-dihidroklorid

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Cetirizin-EP 10 mg filmtabletta cetirizin-dihidroklorid BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Cetirizin-EP 10 mg filmtabletta cetirizin-dihidroklorid Mielott elkezdené alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót.

Részletesebben

ELHÍZÁS KONZULTÁCIÓS KÉRDŐÍV

ELHÍZÁS KONZULTÁCIÓS KÉRDŐÍV ELHÍZÁS KONZULTÁCIÓS KÉRDŐÍV Kedves páciensem, kérem, válaszoljon részletesen minden kérdésre, mielőtt a tanácsadást elkezdenénk. Eljövetelének motivációja: barátok, ismerősök ajánlása önálló kezdeményezés

Részletesebben

Dr. Szamosi Tamás egyetemi magántanár 2015/16 tanév

Dr. Szamosi Tamás egyetemi magántanár 2015/16 tanév Dr. Szamosi Tamás egyetemi magántanár 2015/16 tanév A FERTŐZŐ BETEGSÉGEK MEGELŐZÉSE A KÜLÖNBÖZŐ SZERVRENDSZEREK BETEGSÉGEINEK MEGELŐZÉSE BALESET MEGELŐZÉS, MÉRGEZÉSEK MEGELŐZÉSE A GYERMEK ÉS SERDÜLŐKORBAN

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Antidepresszív szerek a gyakorlatban. Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet

Antidepresszív szerek a gyakorlatban. Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet Antidepresszív szerek a gyakorlatban Dr. Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet MÁNIA KEVERT EPIZÓD HIPOMÁNIA NORMÁL HANGULAT DEPRESSZIÓ A depresszió kiújulásának valószínűsége a korábbi

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007635T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 635 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 823526 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007892T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 892 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 73133 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Vérnyomásmérés, elektrokardiográfia. A testhelyzet, a légzés, a munkavégzés hatása a keringési rendszerre. A mérési adatok elemzése és értékelése

Vérnyomásmérés, elektrokardiográfia. A testhelyzet, a légzés, a munkavégzés hatása a keringési rendszerre. A mérési adatok elemzése és értékelése Vérnyomásmérés, elektrokardiográfia A testhelyzet, a légzés, a munkavégzés hatása a keringési rendszerre. A mérési adatok elemzése és értékelése Pszichológia BA gyakorlat A mérést és kiértékelést végezték:............

Részletesebben

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót!

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK

Részletesebben

Fehér kapszula, felső részén fekete OGT 918, alsó részén fekete 100 jelzéssel.

Fehér kapszula, felső részén fekete OGT 918, alsó részén fekete 100 jelzéssel. 1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE Zavesca 100 mg kemény kapszula. 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg miglusztát kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. 3. GYÓGYSZERFORMA Kemény

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Quamatel Mini 10 mg filmtabletta famotidin

BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA. Quamatel Mini 10 mg filmtabletta famotidin BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Quamatel Mini 10 mg filmtabletta famotidin Olvassa el figyelmesen az alábbi betegtájékoztatót, mely az Ön számára fontos információkat tartalmaz. Ez

Részletesebben

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS

I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS I. MELLÉKLET ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 1 1. A GYÓGYSZER NEVE Mixtard 30 40 nemzetközi egység/ml szuszpenziós injekció 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 injekciós üveg 10 ml-t tartalmaz, ami 400 NE-gel egyenértékű.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000099T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 099 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 76424 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008114T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 114 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Alkalmazási előírás. 4.2 Adagolás és alkalmazás. 4.3 Ellenjavallatok

Alkalmazási előírás. 4.2 Adagolás és alkalmazás. 4.3 Ellenjavallatok A Strattera (atomoxetine) hatásai a vérnyomásra és a szívfrekvenciára a forgalomba hozatali engedély jogosultja (MAH) által végzett klinikai vizsgálat adatainak felülvizsgálata alapján. Végleges SPC és

Részletesebben

Végbélben alkalmazott/rektális gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur.5.5. - 1 VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK.

Végbélben alkalmazott/rektális gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur.5.5. - 1 VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK. gyógyszerkészítmények Ph.Hg.VIII- Ph.Eur.5.5. - 1 VÉGBÉLBEN ALKALMAZOTT (REKTÁLIS) GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEK Rectalia 07/2006:1145 A rektális gyógyszerkészítményeket szisztémás vagy helyi hatás elérésére,

Részletesebben

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások

Megtekinthetővé vált szabadalmi leírások ( 11 ) 227.096 ( 54 ) Eljárás és elrendezés töltési szint mérésére ( 11 ) 227.097 ( 54 ) Mágneses kezelőegység folyékony és légnemű anyagokhoz ( 11 ) 227.098 ( 54 ) Biológiai sejtek azonosítására és számlálására

Részletesebben

Convenia 80 mg/ml por és oldószer injekciós oldathoz kutya és macska számára

Convenia 80 mg/ml por és oldószer injekciós oldathoz kutya és macska számára . AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY NEVE Convenia 0 mg/ml por és oldószer injekciós oldathoz kutya és macska számára. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy ampulla liofilizált por tartalma: Hatóanyag: 5 mg

Részletesebben

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában

Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Új terápiás lehetőségek (receptorok) a kardiológiában Édes István Kardiológiai Intézet, Debreceni Egyetem Kardiomiociták Ca 2+ anyagcseréje és új terápiás receptorok 2. 1. 3. 6. 6. 7. 4. 5. 8. 9. Ca

Részletesebben

I. sz. MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA

I. sz. MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA I. sz. MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA 1 1. AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY MEGNEVEZÉSE MASIVET 50 mg-os filmbevonatú tabletta kutyák számára MASIVET 150 mg-os filmbevonatú tabletta kutyák

Részletesebben

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform

Részletesebben

40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban).

40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban). 1. A GYÓGYSZER NEVE Zovirax 40 mg/ml belsőleges szuszpenzió 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 40,0 mg aciklovir 1 ml szuszpenzióban (200,0 mg aciklovir 5 ml 1 adag szuszpenzióban). Ismert hatású segédanyagok:

Részletesebben

4.4 Különleges figyelmeztetések minden célállat fajra vonatkozóan

4.4 Különleges figyelmeztetések minden célállat fajra vonatkozóan 1. AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY NEVE Flexicam 5 mg/ml oldatos injekció kutyáknak és macskáknak 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Egy ml tartalmaz Hatóanyag: 5 mg meloxicam Segédanyagok: 150 mg vízmentes

Részletesebben

GYERMEKGYÓGYÁSZAT Perioperatív fájdalomcsillapítás

GYERMEKGYÓGYÁSZAT Perioperatív fájdalomcsillapítás Perioperatív fájdalomcsillapítás Csecsemõ- és Gyermekgyógyászati Szakmai Kollégium Az irányelvet összeállította: dr. Németh Éva A mûtéti fájdalom minden beavatkozás után törvényszerûen jelentkezik. Ezért

Részletesebben

Vezető betegségek Magyarországon. Szív-érrendszeri betegségek és magasvérnyomás Civilizációs ártalmak?

Vezető betegségek Magyarországon. Szív-érrendszeri betegségek és magasvérnyomás Civilizációs ártalmak? Vezető betegségek Magyarországon Szív-érrendszeri betegségek és magasvérnyomás Civilizációs ártalmak? Megválaszolandó Kérdések Melyek azok a betegségek amelyek a ranglistát vezetik? Mennyire vagyunk felelősek

Részletesebben

6 mg szumatriptán (8,4 mg szumatriptán-szukcinát formájában) izotóniás oldatban, előretöltött injekciós patronban (0,5 ml).

6 mg szumatriptán (8,4 mg szumatriptán-szukcinát formájában) izotóniás oldatban, előretöltött injekciós patronban (0,5 ml). 1. A GYÓGYSZER NEVE Imigran oldatos injekció + autoinjektor 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 6 mg szumatriptán (8,4 mg szumatriptán-szukcinát formájában) izotóniás oldatban, előretöltött injekciós

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008612T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 612 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76412 (22) A bejelentés

Részletesebben

TÁMOP-6.1.2/LHH/11-B-2012-0002 A MAGAS VÉRNYOMÁS ÉS RIZIKÓFAKTORAI

TÁMOP-6.1.2/LHH/11-B-2012-0002 A MAGAS VÉRNYOMÁS ÉS RIZIKÓFAKTORAI TÁMOP-6.1.2/LHH/11-B-2012-0002 A MAGAS VÉRNYOMÁS ÉS RIZIKÓFAKTORAI Az erekben keringő vér nyomást fejt ki az erek falára: ez a vérnyomás. Szabályozásában részt vesz a szív, az erek, az agy, a vesék és

Részletesebben

A 0 64 éves férfiak és nők cerebrovascularis betegségek okozta halálozásának relatív kockázata Magyarországon az EU 15

A 0 64 éves férfiak és nők cerebrovascularis betegségek okozta halálozásának relatív kockázata Magyarországon az EU 15 A hipertónia, mint kiemelt kardiovaszkuláris rizikófaktor befolyásoló tényezőinek és ellátásának vizsgálata az alapellátásban Dr. Sándor János, Szabó Edit, Vincze Ferenc Debreceni Egyetem OEC Megelőző

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 160 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B62D 53/08 (2006.01) 2. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 160 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B62D 53/08 (2006.01) 2. ábra !HU000003160T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 160 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 450081 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 210 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 210 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003210T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 210 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 290762 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

Tudományos következtetések

Tudományos következtetések II. melléklet Tudományos következtetések, a forgalomba hozatali engedélyek visszavonásának illetve a forgalomba hozatali engedélyek feltételeit érintő változásnak az indoklása, valamint a PRAC ajánlásaitól

Részletesebben

III. melléklet. Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó fejezeteit érintő módosítások

III. melléklet. Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó fejezeteit érintő módosítások III. melléklet Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató vonatkozó fejezeteit érintő módosítások Megjegyzés: Az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató módosításait értelemszerűen a referencia-tagállammal

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK, TOVÁBBÁ AMENNYIBEN ETTŐL ELTÉR, A GYÁRTÁSI TÉTELEK FELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS-GYÁRTÓ NEVE ÉS CÍME

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK, TOVÁBBÁ AMENNYIBEN ETTŐL ELTÉR, A GYÁRTÁSI TÉTELEK FELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS-GYÁRTÓ NEVE ÉS CÍME HASZNÁLATI UTASÍTÁS 1. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJÁNAK, TOVÁBBÁ AMENNYIBEN ETTŐL ELTÉR, A GYÁRTÁSI TÉTELEK FELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS-GYÁRTÓ NEVE ÉS CÍME A forgalomba hozatali engedély jogosultja:

Részletesebben

PGF Veyx. PGF Veyx 0,0875 mg/ml injekció szarvasmarháknak és sertéseknek A.U.V. Tervezett idejű ivarzás és ovuláció kiváltása

PGF Veyx. PGF Veyx 0,0875 mg/ml injekció szarvasmarháknak és sertéseknek A.U.V. Tervezett idejű ivarzás és ovuláció kiváltása PGF Veyx PGF Veyx 0,0875 mg/ml injekció szarvasmarháknak és sertéseknek A.U.V Tervezett idejű ivarzás és ovuláció kiváltása Vetélés kiváltása a vemhesség 150. napjáig Az ellés megindítása PGF Veyx 0,0875

Részletesebben

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót!

FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! FIGYELEM!!! Az alábbi dokumentum csak tájékoztató jellegű, minden esetben olvassa el a termék dobozában található tájékoztatót! Hova filmtabletta BETEGTÁJÉKOZTATÓ: INFORMÁCIÓK A FELHASZNÁLÓ SZÁMÁRA Hova

Részletesebben

MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA

MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA MELLÉKLET AZ EMEA ÁLTAL BETERJESZTETT TUDOMÁNYOS KÖVETKEZTETÉSEK ÉS AZ ELUTASÍTÁS INDOKLÁSA AZ IMPULSOR TUDOMÁNYOS ÉRTÉKELÉSÉNEK ÁTFOGÓ ÖSSZEGZÉSE Az Impulsor milnakiprant tartalmaz; amely a szerotonin-noradrenalin

Részletesebben

I.sz MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA

I.sz MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA I.sz MELLÉKLET A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA 1 1. AZ ÁLLATGYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY NEVE Rheumocam1,5 mg/ml orális szuszpenzió kutyáknak 2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml Rheumocam 1,5

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA. 3. Gyógyszerforma Oldat méhek gyógykezelésére. Halványbarna oldat.

A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA. 3. Gyógyszerforma Oldat méhek gyógykezelésére. Halványbarna oldat. A KÉSZÍTMÉNY JELLEMZŐINEK ÖSSZEFOGLALÓJA 1. Az állatgyógyászati készítmény megnevezése Varidol 125mg/ml oldat méhek gyógykezelésére 2. Minőségi és mennyiségi összetétel Hatóanyag: Amitráz 125mg/ml A segédanyagok

Részletesebben

III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai

III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai III. Melléklet az alkalmazási előírás és a betegtájékoztató azonos módosításai Megjegyzés: Ezek az alkalmazási előírásnak és a betegtájékoztatónak a bizottsági határozat idején érvényes módosításai. A

Részletesebben

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék

A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben. Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék A PET szerepe a gyógyszerfejlesztésben Berecz Roland DE KK Pszichiátriai Tanszék Gyógyszerfejlesztés Felfedezés gyógyszertár : 10-15 év Kb. 1 millárd USD/gyógyszer (beleszámolva a sikertelen fejlesztéseket)

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 329 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 329 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008329T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 329 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 847799 (22) A bejelentés

Részletesebben

Maprelin. Maprelin 75µg/ml oldat injekciós sertések számára A.U.V. Biotechnikai felhasználásra, csoportok vagy állományok kezelésére.

Maprelin. Maprelin 75µg/ml oldat injekciós sertések számára A.U.V. Biotechnikai felhasználásra, csoportok vagy állományok kezelésére. Maprelin Maprelin 75µg/ml oldat injekciós sertések számára A.U.V Biotechnikai felhasználásra, csoportok vagy állományok kezelésére. Maprelin 75 μg/ml 1.A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOOSULTJÁNAK, TOVÁBBÁ

Részletesebben

Az illegális és legális szerek okozta kockázat felismerését,viselkedési függőségek megelőzését célzó programok

Az illegális és legális szerek okozta kockázat felismerését,viselkedési függőségek megelőzését célzó programok Hunyadi János Evangélikus Óvoda és Általános Iskola pályázata az innovatív iskolák fejlesztése című konstrukcióra TÁMOP-3.1.4-12/2-2012-0821 Az illegális és legális szerek okozta kockázat felismerését,viselkedési

Részletesebben