Hogyan hatnak a fitoterapeutikumok? A sokféle hatóanyag keverékének hatásmechanizmusa Michael Wink

Átírás

1 Hogyan hatnak a fitoterapeutikumok? A sokféle hatóanyag keverékének hatásmechanizmusa Michael Wink Zeitschrift für Phytotherapie 2005; 26: ÖSSZEFOGLALÁS A fitofarmakonok rendszerint sokkomponensű anyagok, amelyekben a polifenolok és terpenoidok a legfeltűnőbb alkotórészek. Ezeket a beltartalmi anyagokat tekinthetjük széles hatásspektrumú anyagoknak, amelyek a fehérjékkel és a biomembránokkal, mint fontos sejtalkotókkal nem-kovalens kölcsönhatásba léphetnek. Létrejöhetnek azonban kovalens módosulások is a fehérjékben, melyeket mustárolajok, aldehidek, epoxidok, szeszkviterpénlaktonok, allicin, vagy iridoidok váltanak ki, megzavarva a fehérje térszerkezetét és ezzel a hatásmechanizmusát és a más fehérjékkel való kommunikáció képességét (cross talk). Mivel a legtöbb betegséget többszörös fehérjezavar okozza, a fehérjék másodlagos anyagok által kiváltott, nem-szelektív módosulása különös jelentőséggel bír. A fehérjékre és a biomembránokra gyakorolt széles hatásspekrtum megmagyarázza, miért tudnak a fitofarmakonok hatásosak lenni. Kulcsszavak: sokkomponensű anyagok, kovalens és nem-kovalens modifikáció, széles hatásspektrum Sokszor tekintenek a gyógynövényekre és a növényi gyógyszerekre úgy, mint egyszerű placebókra, azonban sok esetben klinikai tanulmányok és tapasztalat bizonyítja a hatásosságot (1, 3, 5, 10, 14, 23). A fitofarmakonok diszkriminációja többek között azért alakult ki, mert a hatásért felelős anyagokat nehéz egyértelműen meghatározni. Ehhez társul gyakran az az elvárás, miszerint egyetlen hatóanyagot keresünk, ám azok a gyógynövények, amelyeket a hagyományos gyógyászat és a fitoterápia már sok-sok éve használ, csaknem mindig másodlagos növényi anyagok komplex keverékét tartalmazzák. Jogosan indulunk ki abból, hogy ezek a másodlagos anyagok tehetők felelőssé egy-egy drog hatásáért. Ez az írás arra tesz kísérletet, hogy a gyógynövények aktív anyagainak hatásmechanizmusát evolúciós és ökológiai szemszögből megvilágítsa. A másodlagos anyagok riasztó és jelzőanyagokként szolgálnak Mindenekelőtt azt a kérdést kell megvitatnunk, egyáltalán miért és milyen céllal termelnek a növények másodlagos anyagcseretermékeket. A növényeknek szükségük van a másodlagos anyagokra, hogy megvédjék magukat a különböző ellenségeiktől, amelyek állandóan körülveszik őket, és amelyeknek állandóan ki vannak téve: növényevőktől, baktériumoktól, gombáktól, vírusoktól és konkurrens növényektől (1. ábra). A másodlagos anyagokat a növények jelzőanyagokként is használják, hogy a megporzókat és a termések terjesztőit odacsalogassák magukhoz; lehetnek UV-védő

2 anyagok és szolgálhatnak N vagy C raktározására (2. ábra). Sok esetben több funkciót is betölt egy-egy másodlagos anyag. Mivel a növényekben többnyire különböző bioaktivitású másodlagos anyagok komplex keveréke fordul elő, a növények aktív anyagok rendkívül széles hatásspektrumú koktéljával rendelkeznek (4, 7, 8, 9, 12, 15, 17, 18). növényevők Na + /K + -ATPáz mikroorganizmusok szívglikozidok biomembránok fluiditása 1.ábra: A növények sokfunkciós másodlagos anyagokat használnak, hogy elriasszák a növényevőket és a mikroorganizmusokat. A gyűszűvirág többek között szívre ható glikozidokat termel, amelyek szelektíven gátolják az állati szervezetek Na + /K + - ATPáz enzimét. Ezenkívül tenzidekként működnek és nem-szelektíven megzavarják minden sejttípus biomembránjának fluiditását; ezáltal rendelkeznek antimikrobiális és citotoxikus hatással is. Másodlagos anyagok funkció UV-védelem N-raktározás 2.ábra: A másodlagos anyagok legfontosabb funkcióinak áttekintése elriasztás konkurrensek csalogatás növényevők/ ragadozók - rovarok - puhatestűek - gerincesek mikrobák/ vírusok - baktériumok - gombák megporzó rovarok magterjesztő állatok rhizóbiumok különleges esetek A másodlagos anyagok molekuláris célpontokkal kerülnek kapcsolatba Az evolúció során a másodlagos anyagok nagyszámú szerkezeti változata (3. ábra) jött létre (2, 4, 6, 11), melyek hatásmechanizmusa különbözőképpen alakult a legkedvezőbb formába. Mivel a másodlagos anyagoknak biológiai funkciójuk van (herbivorok, mikroorganizmusok elriasztása), rendelkezniük kell igazolható farmakológiai aktivitással is. Hogyan hatnak ezek az anyagok? Míg a farmakológia korábban élő szervezeteken végezte a kísérleteit, ma a molekuláris hatásmechanizmusok vizsgálata került előtérbe. Ha csak kicsit is utánanézünk, arra jutunk, hogy a legtöbb másodlagos anyaghoz releváns hatásmechanizmust fedezünk

3 fel. A 4. és 5. ábrán a bakteriális és állati sejt néhány legfontosabb molekuláris célpontját láthatjuk, melyekkel a másodlagos anyagok kapcsolatot tudnak teremteni. A másodlagos anyagok sokfélesége Nitrogéntartalmúak - alkaloidok(1) nem-proteinogén aminosavak (2) aminok (3) ciánglikozidok (4) glükozinolátok (5) peptidek, polipeptidek 1000 Nitrogéntartalom nélküliek - monoterpének, iridoidok (6) szeszkviterpének (7) diterpének (8) triterpének, szaponinok, szteroidok (9) tetraterpének flavonoidok, cseranyagok (10) poliacetilének, viaszok (11) poliketidek (11) fenilpropanoidok, kumarinok, lignánok ábra: Másodlagos növényi anyagok szerkezetének sokfélesége az ismert anyagok számával

4 Fehérjék - transzporter - enzimek - szerkezeti fehérjék - szabályozó fehérjék - polifenolok - izotiocianátok - aldehidek - SH-reagensek - epoxidok - terpenoidok Sejtfal - penicillin - vankomicin - cefalosporin DNS - replikáció - alkaloidok - transzkripció - rifamicin - giráz - kinolonok Biomembránok - polimixinek - terpenoidok - szaponinok Poliszómák Riboszómák - tetraciklin - sztreptomicin - erithromicin - klóramfenikol Plazmid 4. ábra: Baktériumsejtek molekuláris célpontjai, ahol a másodlagos anyagok támadni tudnak Enzimek Szerkezeti fehérjék Szabályozó fehérjék - polifenolok - izoticianátok - aldehidek - SH-reagensek - epoxidok Aktinfilamentumok - citokalazin B - falloidin - latrunkulin Mikrotubulusok - taxol - kolchicin - vinblasztin - podofillotoxin Biomembrán - szaponinok - terpenoidok Receptorok - alkaloidok Ioncsatornák Jeltranszdukció - alkaloidok - alkaloidok lizoszómák Mitokondrium - HCN Transzporterek - alkaloidok Riboszómák Fehérjebioszintézis - emetin - cikloheximid DNS - replikáció - transzkripció - javítás o PA-ok o cikazin o furanokumarinok o alkaloidok o kamptothecin o epoxidok Golgi készülék - indolizidinalkaloido k 5. ábra: Az állati sejt molekuláris célpontjai

5 Néhány másodlagos anyag az evolúció folyamán nyilvánvalóan evolúciós modellként szerepelt, és abba a helyzetbe jutott, hogy egy állati vagy mikrobiális szervezet, egy molekuláris célpontjával szelektíven létesített kapcsolatot (pl. neuro- és hormonreceptorokkal; riboszómákkal) (6. ábra) (13, 19, 23). A fizosztigmin például szelektíven gátolja az acetilkolinészterázt. Vagy az izoflavonok, mint amilyen a genisztein is, ösztrogénreceptorokhoz kötődnek és ösztrogénhatást váltanak ki (ún. fitoösztrogének). Az ilyen anyagok előnyei a növény számára abban rejlenek, hogy ezek a hatóanyagok az állati ellenségekkel szemben kifejezett hatással bírnak, ugyanakkor a növények számára veszélytelenek, mivel a megfelelő célpont a növényekben nem fordul elő. A szelektivitás azonban bizonyos hátrányt is jelenthet, mivel a növény nem tudja Ligandum-receptor felismerés megválogatni az ellenségeit és a fizosztigmin nem segít, ha egy mikrobiális támadás következik be. 6. ábra: Szelektíven ható másodlagos anyagok, amelyek mint ligandumok, képesek sejtes célpontokat (receptorokat, enzimeket, szerkezeti fehérjéket) modulálni Szelektíven hatékony anyagok Azok a hatóanyagok, amelyek szelektíven hatnak egy sejten belüli célpontra, általában erős hatásúnak számítanak. Sokat közülük tiszta hatóanyagként alkalmaz a gyógyászat, mivel így jobban lehet adagolni. Ide tartozik pl.: ajmalicin, ajmalin, artemizinin, atropin, berberin, bulbokapnin, kamtotecin, kinidin, kinin, cinkonin, cinkonidin, kokain, kodein, koffein, kolchicin, digitoxin és digoxin valamint más szívglikozidok, emetin, efedrin, ergometrin, ergotamin, galantamin, lobelin, morfin, ouabain, papaverin, fizosztigmin, pilokarpin, podofillotoxin és származékai, rezerpin, szkopolamin, szpartein, sztrichnin, taxol, tebain, teobromin, teofillin, tubokurarin, vinblasztin és vinkrisztin valamint származékaik és johimbin. Szélessávú hatás Sok növény (és ezek közé tartozik néhány, amelyet ma a hagyományos gyógyászatban, pl. HKO-ban vagy fitoterápiában alkalmazunk) egyátalán nem rendelkezik erősen ható vagy szelektív hatóanyaggal. Hogyan védekeznek akkor az

6 ellenségeikkel szemben? A növények ezt a feladatot nyilvánvalóan úgy oldották meg az evolúció során, hogy nem egyetlen erős hatású anyagot, hanem hatóanyagkeveréket (többnyire sok anyagból álló keveréket) hoztak létre, amelyek a sejten belüli célpontokat nem szelektíven, hanem inkább szélessávú hatóanyagként támadják. Ezek a hatóanyagkeverékek egyidejűleg irányulnak a sejtek fontos központi szerkezeti elemei ellen, pl. proteinek és biomembránok ellen. Mivel ezek a szerkezeti elemek minden sejtben, az állatitól a baktériumokon keresztül a gombasejtekig, sőt a vírusokig mindenhol előfordulnak, az ilyen anyagkeverékek nemcsak az állati, hanem gyakran a mikrobiális ellenségekkel szemben is hatnak (példák a 4. és 5. ábrán). A szélessávú hatóanyagok kategóriájába esnek pl. mustárolajok, allicin, iridoidok, aldehidek, kinonok, alkamidok, poliének, szeszkviterpén-laktonok gyűrűn kívül elhelyezkedő metiléncsoportokkal, különböző epoxi-vegyületek (amelyek részben csak a testben a metabolízis során keletkeznek), tehát olyan anyagok, amelyek számos fehérjével, a sejt legfontosabb építőanyagaival kovalens kötéseket tudnak létrehozni. A térszerkezet (konformáció) így okozott zavara befolyásolja a fehérje működését (7. ábra; 1. táblázat). 1.táblázat: Másodlagos anyagok kölcsönhatásai ( széles sávú hatás ) fehérjékkel és biomembránokkal A hatás elve Másodlagos anyag Kovalens modifikáció iridoidok, terpének aldehid aldehidcsoportok reakciója funkcióscsoporttal aminocsoportokkal izotiocianátcsoportok reakciója amino- és mustárolajok (izotiocianátok) SH-csoportokkal metiléncsoportok reakciója SH-csoportokkal szeszkviterpén laktonok; fenilpropánok allilszulfidok reakciója SH-csoportokkal allicin epoxidcsoportok reakciója proteinekkel és DNS-sel valepotriátok, metabolikusan aktivált másodlagos anyagok fémionok reakciója proteinekkel kinonok, naftokinonok Nemkovalens kapcsolatok ionos kötések fenolok, cseranyagok, savak, bázisok hidrogénhidak fenolok, cseranyagok, antrakinonok Van der Waals- és hidrofób kölcsönhatások lipofil másodlagos anyagok (ide értve a terpéneket is) A biomembrán fluiditásának megzavarása terpenoidok, szaponinok hidrofób/amfifil kölcsönhatások Számos és ezáltal kooperatívan ható, nem-kovalens kötés, oxigénhidak és ionos kötések kialakulása (pl. fenolos hidroxilcsoportok a polifenolokban, flavonoidokban, cseranyagokban, antrakinonokban, és fenilpropánokban) a fehérjemolekulák konformáció-változásához vezethet (8. ábra, 1. táblázat) (13, 23). Egyetlen OHcsoport kevésbé jelentős, több fenolos OH-csoport együttműködése ezzel szemben hatékony. Ezt a hatást egy cipzárhoz hasonlíthatnánk: ha csak rövid része kapcsolódik össze, könnyen kioldható. Ha azonban nagyobb hosszúságban teljesen össze van zárva, az egyes fogak kooperatívan hatnak és a kapcsolat stabil lesz. A fehérjék szerkezetét belülről tartják össze hidrofób kapcsolatok. Ezért lipofil terpének

7 berakódása a fehérje hidrofób belsejébe éppenolyan erősen befolyásolja a proteinkonformációt. Konformációváltozások 7.ábra: Másodlagos anyagok okozta kovalens fehérjemodifikáció (A= aktiválódás az emberi testben) hidrogénhíd ionkötés Konformációváltozások 8.ábra: Másodlagos anyagok okozta nemkovalens fehérjemodifikáció hidrogénhidakkal, ionos kötésekkel és hidrofób kölcsönhatásokkal. A fenolos hidroxilcsoportok fiziológiás körülmények között fenolátokat alakítanak ki, amelyek ionos és hidrogénkötéseket alakíthatnak ki. Mivel a polifenolok több OH-csoportot tartalmaznak, kooperatív hatás alakul ki. Egy következő központi cél a sejt biomembránja (baktériumoké és gombáké is), amelyet számos lipofil ill. amfipatikus anyag (pl. szaponinok és más terpének) könnyen és tartósan megzavarhat (9. ábra; 1. táblázat). Az ilyen anyagok nagyon nehezen oldódnak vízben és ezért a sejt vizes közegében, spontán módon a lipofil biomembránba rakódnak és ezáltal a fluiditásukat és sűrűségüket befolyásolják. A membránokkal kapcsolatba lépő másodlagos anyagok számos membránprotein (ioncsatornák, receptorok és transzporterek) működését is megzavarják, amelyek megfelelő konformációja a membránlipidekkel való kapcsolattól függ. A lipofil anyag a membránlipidek és a proteinek lipofil része közé ékelődik, így a szoros kapcsolat a membránprotein és a foszfolipid és koleszterin között meglazul. A membránfehérjék

8 működését ezenfelül zavarhatják a polifenolok vagy más funkciós csoportok kovalens és nem-kovalens modifikációi is (7. ábra). 9.ábra: Lipofil másodlagos anyagok kölcsönhatásai biomembránokkal és membránproteinekkel Néhány másodlagos anyag, amely a proteineket támadhatja, kapcsolatba kerülhet a DNS-sel és RNSsel is (22). Hírhedtek a pirrolizidinalkaloidok, az arisztolochiasav, a ptakilozid, a cikazin, a szaffrol vagy a furanokumarinok, melyek a nukleinsavakban kovalens változásokat hozhatnak létre és mutációkhoz, fejlődési rendellenességekhez és rákhoz vezethetnek. Lipofil és sík szerkezetű másodlagos anyagok, mint a berberin, sanguinarin, emetin, antrakinon vagy furanokumarin a bázisrétegek közé kerülhetnek (úgynevezett interkaláló vegyületek). Az interkaláció frame-shift-mutációhoz vezethet, azzal a lehetséges következménnyel, hogy a fehérje nem lesz működőképes. Ez a folyamat bizonyos körülmények között gyógynövényeknél is előfordulhat; ezért érdemes az ilyen mellékhatásokat is vizsgálni. Másodlagos anyagok tárolása és elhelyezkedése a növényben A növények gyakran olyan szervekben tárolják nagyobb koncentrációban a védelmükre szolgáló anyagokat, amelyek a túlélés szempontjából fontosak (pl. virág, termés, mag, hagyma). Nyilvánvalóan ez biztosan az egyik alapja annak, hogy ezeket a szerveket gyakran használják gyógyászati célra. A tárolóhelyet a növény stratégiai szempontból választja ki, ami azt jelenti, hogy azok a szövetek, amelyek elsősorban ki vannak téve támadásnak, gyakran nagyobb mennyiségű másodlagos anyagot tartalmaznak, mint a beljebb elhelyezkedők. Gondoljunk csak a mustárolajglikozidokra a retek héjában vagy a terpénekre a narancshéjban. A hatóanyagok, különösen azok, amelyek molekuláris célpontokat támadhatnak a növényben, sok esetben magának a növénynek is veszélyesek. A vízben oldódó anyagok ezért sokszor vakuólumokban tárolódnak, ahol az anyagcserét kevéssé befolyásolják. A lipofil anyagokat sokszor találjuk a tejnedvben, gyantában, a kutikulában vagy holt raktározó sejtekben (17). Egy sor másodlagos anyag csak akkor képződik újonnan (az úgynevezett fitoalexinek), amikor a növényt egy gomba fertőzi meg, vagy egy növényevő megsérti (4, 15, 17, 18, 23). Egy további lehetőség, hogy a hatóanyagot inaktív előanyagokként ( prodrugs ) tárolja a növény, amelyek szükség esetén aktiválódnak (pl. egy cukor- vagy savmaradék beta-glükozidáz vagy észteráz által végzett lehasításával a növény sérülésekor vagy csak már az állatban) (2.

9 táblázat). Ez a jelenség a fitoterápiában is fontos, mert egy helytelenül előállított vagy tárolt kivonat, amely nem tartalmaz semennyi aktív anyagot vagy csak inaktív előanyagokat tartalmaz, hatástalan lehet (20). Ha lassan szárítjuk a növényt (sérüléssel vagy anélkül), akkor az előanyagok az enzimatikus folyamat során aktiválódnak. Az ebből nyert kivonat tartalmazza az aktív hatóanyagokat, amennyiben azok nem reagálnak idő előtt más kivonatkomponensekkel. Ha gyorsan, magas hőmérsékleten szárítjuk a növényeket, az enzimek inaktiválódnak, és az ilyen anyagból nyert kivonat csak az előanyagokat tartalmazza. Ha az előanyagok a testben aktiválódnak (pl. a bélben vagy a májban), akkor szintén rendelkezésre állnak. Pl. a fűzfakéregben lévő szalicinből a bélben a mikroorganizmusok szalicilalkoholt hasítanak le, ami felszívódás után a májban aktív szalicilsavvá alakul át. Mivel a szalicilsav a gyomor és a bél nyálkahártyáját károsítaná, ebben az esetben hasznos a drogot úgy kezelni, hogy csak az előanyag kerüljön a kivonatba. 2.táblázat: Másodlagos anyagok, amelyek inaktív előanyagként vannak jelen a növényekben Előanyag Aktív vegyület Aktivizálás mechanizmusa ciánglikozid HCN és aldehid béta-glükozidáz mustárolajglikozid mustárolaj mirozináz ranunkulin protoanemonin béta-glükozidáz flavonoid-glikozid szabad flavonoid béta-glükozidáz antrakinon glikozid szabad antron béta-glükozidáz metil-szalicilát szalicilsav észteráz szalicin szalicilalkohol, szalicilsav béta-glükozidáz bidezmozidikus szaponinok monodezmozid. szaponinok béta-glükozidáz, (észteráz) kumaroil-glikozid kumarin béta-glükozidáz arbutin-glikozid arbutin béta-glükozidáz iridoid-glikozidok iridodial béta-glükozidáz Szélessávú hatóanyagok jelentősége a fitoterápiában A fehérjék a legfontosabb molekuláris művek vagy gépek a testünkben, nagyszámú funkciót látnak el (3. táblázat). A fejlődés és az anyagcsere csak akkor működik, ha a fehérjék a megfelelő időpontban, kielégítő mennyiségben a megfelelő helyen rendelkezésre állnak, más fehérjékkel kapcsolatot képesek kialakítani (a biológusok ezt nevezik cross-talk -nak). Döntő előfeltétel ehhez, hogy a megfelelő konformációban legyenek. Sok egészségügyi probléma és betegség adódik fehérjék egyensúlyának kibillenéséből vagy fehérje-fehérje, fehérje-dns kölcsönhatások zavarából. Ezeket a károsodásokat végső soron vissza lehet vezetni a proteint kódoló gének mutációira, a hozzá tartozó kontrollgének megváltozására, sérülésekre vagy bakteriális, gomba-, parazita- vagy vírusinfekcióra. Ebbe a kategóriába tartozik az immunrendszer támadása is a test saját alkotórészekre. Mint már korábban szó volt róla, minden egyes sejt működésében különös fontosságú a biomembránok és a membránproteinek

10 integritása. A proteinek és a biomembránok, mint molekuláris célpontok ezért központi jelentőségűek a gyógyszerek szempontjából. 3.táblázat: Példák fehérjékre és a fehérjék funkcióira Fehérjeosztály enzimek hemoglobin receptorok szabályozó proteinek transzkripciós faktorok antitestek hormonok, jelátvivő anyagok szerkezeti fehérjék citoszkeleton motoros proteinek Funkció az anabolikus és katabolikus reakciófolyamatoklegfontosabb katalizátorai O2- és CO2-szállítás; poláris molekulák szállítása a biomembránon keresztül külső és belső jelek felismerésének eszközei fehérje-fehérje kölcsönhatáson alapuló jeltranszdukció génműködés szabályozása antigénstruktúrák felismerése távol ható anyagok molekulán felüli egységek szerkezeti rendezése sejten belüli molekuláris hálózat felépítése, ami az alak és a működés szempontjából is fontos izomösszehúzódás A gyógynövények használatát a fitoterápiában ezzel a háttérrel kell szemlélnünk. A fitoterápia növényei hatóanyagkeverékeket tartalmaznak, amelyek olyan különböző sejtes elemeket támadnak (4-9. ábra), amelyek betegségek vagy egészségügyi problémák esetén is relevánsak. Azokat a hatóanyagokat, amelyek szelektíven receptorokra, enzimekre vagy ionpumpákra hatnak, már régóta ismerjük, és ma is használjuk tiszta hatóanyagként a gyógyászatban (pl. a szívglikozidokat, alkaloidokat) (16, 19, 23). A 320 gyógynövénymonográfia közül, amelyek a világ legfontosabb gyógynövényeit leírják (23), csak 9% tartalmaz erős hatású szelektív hatóanyagot. Ezzel szemben áll a gyógynövények 91%-a, amelyek hatóanyagai inkább a nem-szelektív ill. szélessávú hatóanyag kategóriába sorolható. Ezek a gyógynövények sokhatóanyagú keverékek, amelyek tartalmaznak mind terpéneket, mind polifenolokat. A 4. táblázat a gyógynövények szélessávú hatással rendelkező beltartalmi anyagainak előfordulási gyakoriságát mutatja be. A flavonoidok, kumarinok, furanokumarinok, cseranyagok, mono- és szeszkviterpének, szteroidok, triterpének és szaponinok a gyógynövényekben leggyakrabban előforduló beltartalmi anyagok. Míg az alkaloidok a legnagyobb csoportja a másodlagos anyagoknak (1. ábra), a fitoterápia kategóriájában csak kevéssé fordulnak elő. Ennek oka az erős hatás; sokat közülük tiszta hatóanyagként használ a gyógyászat. A fitoterápia hatásosságát sokszor kérdőjelezik meg, mert gyakran lehetetlen a megfigyelt hatásokat egyetlen hatóanyaggal összefüggésbe hozni. Mivel a modern medicina a meghatározott hatású és meghatározott céltárgyú monokomponensű anyagokat részesíti előnyben, a fitoterápiát a maga sokkomponensű anyagaival gyakran kinevetik és a placebo kategóriába sorolják. Segít ezen az evolúciós és ökológikus látásmód, amit a bevezetőben felvázoltunk?

11 Hatóanyagcsoport Gyakoriság (%) flavonoidok 23 monoterpének 16 triterpének, szteroidok, 16 szaponinok cseranyagok 12 alkaloidok 7 szeszkviterpének 7 iridoidglikozidok 5 poliszacharidok 5 keserű/csípős anyagok 3 antrakinonok 2 telítetlen zsírsavak 2 arbutin, naftokinonok 1 mustárolajok, allicin 1 4.táblázat: A fitoterápiában alkalmazott gyógynövények leggyakoribb hatóanyagainak előfordulási gyakorisága Hogyan hatnak a fitofarmakonok? A modern medicina arra tesz kísérletet, hogy szelektív hatóanyagokat (citosztatikumokat, enzim- és receptormodulátorokat) fejlesszen ki a megzavart molekuláris célpontokkal szemben. A humán genomot éppen csak megfejtették és sok génfunkció még mindig ismeretlen, a molekuláris medicina racionális szemléletével még szintén csak a kezdeteknél tart (21). A fertőzéseket kb. 50 éve fertőzések ellen ható szerekkel kezelik, azaz olyan hatóanyagokkal, amelyek a mikroorganizmusok vagy vírusok molekuláris célpontjaival kerülnek kölcsönhatásba. Különösen fontos az immunrendszer aktiválása (pl. oltások), amely képes a fertőzött sejteket, betolakodó mikroorganizmusokat vagy megváltozott tulajdonságú sejteket (új felületi antigéneket) kikapcsolni. Speciális proteinmodulálók a fehérje aktív centrumát vagy ligandumkötő helyeit támadják, míg a nem-szelektív hatóanyagok mindenhol támadnak, ahol a fehérjéhez hozzá tudnak férni. Ahogy már többször említettük, a proteinek megfelelő konformációja a működésükhöz vagy a fehérje-fehérje kölcsönhatáshoz döntő jelentőségű. A proteinhatóanyagok, amelyeknek fehérjéket általánosan ki kellene iktatniuk, a proteinkonformáció megzavarását célozzák. Ezt azáltal tudják elérni, hogy kovalens és nem-kovalens kötéseket hoznak létre a fehérje külső részén (nemkompetitív gátlás). A másodlagos anyagok sokfunkciójú tulajdonságait használjuk ki a fitoterápiában, ha lehetséges, ismert és ismeretlen, túlműködő vagy rosszul programozott proteinek megfékezésére. Ha a gyógyszer koncentrációját elég magasra választottuk, és a felszívódás megtörtént, nagy a valószínűsége, hogy a fehérjét megtalálja és a konformációját befolyásolni tudja. A szélessávú hatóanyagokkal meg tudjuk találni a sokszoros fehérjecélpontokat akkor is, ha még csak nem is ismerjük őket. Megfelelően gyakran tartalmaznak a hagyományos gyógynövények különböző terpén és polifenol hatóanyagokat (4. táblázat), amelyek fehérjékkel és membránfehérjékkel nemszelektív kölcsönhatásba kerülhetnek (6-9. ábra); a szerkezeti sokféleség itt inkább

12 előny, mint hátrány, ha lehetséges, hogy a komplex és sokszoros célpontot megtámadják. A membránfluiditás zavara Néhány gyógynövényt hagyományosan különböző fertőzéses megbetegedéseknél használnak. Ezek másodlagos anyagok keverékei, amelyek fehérjéket, membránfehérjéket és biomembránokat támadnak, nem-szelektíven hatnak baktériumok, gombák és vírusok ellen. Ez érvényes az izotiocianátokra, allicinre, szaponinokra éppenúgy, mint különböző polifenolokra, és mono- és szeszkviterpénekre (1. táblázat). A már tárgyalt fehérjék elleni hatás mellett nagy jelentőségű a biomembránok áteresztőképességére és fluiditására kifejtett hatásuk. A szaponinok pl. úgy hatnak, mint detergensek, ami azt jelenti, hogy a lipofil molekularészükkel a lipofil membránba hatolnak és a hidrofil cukorrésszel a sejt felszínén rögzülnek. Ezzel megzavarják a membránfluiditást, a membrán felszakad és lyukak képződnek, amelyeken keresztül a sejttartalom kifolyhat. Ez a működési mód nem szelektív és egyformán érinti a baktérium-, gomba- és állati sejteket. Ez a hatás többnyire enyhébb, mint az antibiotikumoké és a citosztatikumoké; de hat az antibiotikumrezisztens csírák ellen is, ami különösen fontos lehet az antibiotikumrezisztencia jövőbeli növekedése esetén. A növényi hatóanyagok a test szabályozó rendszerével is kölcsönhatásba kerülhetnek. Ismert tény, hogy az izoflavonoidok az ösztrogénreceptorokhoz kötődhetnek és fitoösztrogén hatást válthatnak ki. Sok gyulladáscsökkentő és adaptogén hatású gyógynövény tartalmaz szteroidokat és triterpéneket; azt feltételezhetjük, hogy ezek az anyagok kortikoszteroidokhoz való szerkezeti hasonlóságuk alapján képesek kortokoidokhoz hasonló hatás kifejtésére. Sokféle anyag keveréke, mint lehetőség Többször találkoztunk azzal a jelenséggel, hogy egy gyógynövény drogjának kivonata elveszíti hatását, ha kémiai összetevőire frakcionálják. Ez arra utal, hogy a sokféle anyag keverékében a különböző komponensek között kooperativitás alakul ki. Ha egyszerre támadnak fehérjéket és biomembránokat, az antimikrobiális hatás biztosan erősebb, mintha csak egyetlen célpontot támadnának. Ez teljesen hihető. Az egyes egyedi komponensek hatása általában csekély, de a sokféle egyedi hatás addíciója mérhető összhatást alakít ki. A hagyományos kínai orvoslás rendszere, miszerint nemcsak egy drog sokféle komponensét használják, hanem több drogot kombinálnak, innen nézve más megvilágításba kerül. Nincs tisztázva az a kérdés, hogy a kooperativitás csak addiktív-e vagy szinergikus is; itt jelentős hiánypótló kutatásra van még szükség. Bizonyosan van értelme az erősen szelektív hatással rendelkező gyógynövényeket nem sokkomponensű anyagokként, hanem izolált monokészítményekként alkalmazni, még akkor is, ha ezzel már nem tekinthetjük fitoterapeutikumoknak és egy másfajta engedélyezési eljárásnak kell alávetnünk őket. Másfelől, azokat a gyógynövényeket, amelyek széles sávú hatással rendelkeznek, továbbra is sokkomponensű anyagokként kellene alkalmaznunk. Mivel a biológiai hozzáférhetőség jelentős szerepet játszik, igen nagy jelentősége van a megfelelő adagolásnak. Az egyes

13 hatóanyagkomponensek és keverékek felszívódásának és a metabolízisének kérdései különleges kihívást jelentenek, amelyet érdemes lesz legyőzni.