VÉNÁK BETEGSÉGEI. Új lehetısségek a vénás thromboembóliák profilaxisában: kis molekulasúlyú heparinok

Átírás

1 1 VÉNÁK BETEGSÉGEI Új lehetısségek a vénás thromboembóliák profilaxisában: kis molekulasúlyú heparinok Írta: DR. SÁNDOR TAMÁS Korszerő izotóp vizsgálómódszerek kimutatták, hogy nagy múőtétek után a 40 évnél idısebb általános sebészeti betegek 30%-ánál alakul ki mélyvénás trombózis (MVT) az alsó végtagon. Ortopéd mőtétek, csípı-, térdízületi beavatkozások után a gyakoriság eléri az 50-70%-ot. Az Egyesült Államokban évente 200 ezer, Angliában 20 ezer, Magyarországon 2 ezer ember hal meg tüdıembóliában (PE) (1, 2). Számolnunk keli ezenkívül az MVT késó'i következményeivel: a post- thrombotikus szindróma, krónikus vénás insufficientia Magyarország egyes vidékein népbetegségnek számít. Rizikófaktorok A profilaxis szempontjából fontos a rizikófaktorok pontos értékelése (1. és 2. táblázat). A gyakorlatban fontosabbak a klinikai, mint a laboratóriumi kockázati tényezık. Az eddigi elemzések azt mutatják, hogy a két legjelentısebb tényezı az életkor, valamint maga a mőtét: az operáció típusa, kiterjedése és idıtartama. Profilaxis standard heparinnal A heparint 1916-ban fedezték fel, elıször az abban az idıben még medikus McLean (3) mutatta ki a májban, innen kapta a nevét Howelltıl, ban (4). Crafford és Jorpes (5) Stockholmban már az 1930-as években használták postoperatív vénás throm- boembóliák megelızésére. A súlyos vérzéses szövıdmények miatt azonban abbahagyták vizsgálataikat. Ma már tudjuk, hogy terápiás, nagy adagokat alkalmaztak. A magyar származású de Takats (6) bizonyította, hogy a heparin a subcutan szövetekbıl is felszívódik, ı vetette fel azt az ötletet, hogy talán kisebb dózis szükséges a megelızéshez, mint a kezeléshez. Az elképzelést Sharnoff (7) fejlesztette tovább, majd Kakkar (8) internacionális multicentrikus vizsgálata bizonyította 1975-ben, hogy a kis dózisú subcutan heparin (Low Dose Heparin, LDH) szignifikánsan csökkenti az MVT és a fatális PE gyakoriságát. Magyarországon az elsı, objektív diagnosztikus módszerrel, radiofibrinogén teszttel kontrollált, randomizált LDH profilaxis vizsgálatokat 1979-ben végezték (9). Lindblad (10) 1988-ban összegezte az LDH thromboprofilaktikus hatását, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik nem részesültek profilaxisban. "Nem ortopédiai" (általános sebészeti, nıgyógyászati, urológiai stb.) betegeken végzett 39 vizsgálat, teljes csípıízületi pótláson (TEP) átesett betegeken végzett 15 vizsgálat, csípıtáji törések (combnyak-, per-, subtrochanter törések) miatt operált betegeken végzett 10 vizsgálat eredményeit elemezte. Az MVT kialakulásának relatív kockázati redukciója LDH profilaxis mellett a vizsgált három betegcsoportban 61%, 59%, illetve 46% volt. Nagyon szerény számítások alapján a heparin profilaxis évente 200 ezer ember életét menti meg (11).

2 2 Módosítások a heparin profilaxisban A heparin profilaxissal kapcsolatban is felmerült néhány probléma: Kényelmetlen és kellemetlen, hogy a betegeknek egy héten át naponta kétszer-háromszor subcutan injekciókat kell adni, esetleg éjszaka is. A vérzés kockázata csekély, de határozottan fennáll. - Baleseti sebészetben, csípıízületi mőtéteknél a hatás nem egyértelmő. Az elmúlt évek során ezért néhányan módosították a rutin LDH profilaxist. Ilyen lehetıségek: 1. Ultra low-dose heparin. Nagy mőtétek után a betegek infúziót kapnak. Negus (12) kimutatta, hogy 1 NE/kg/h folyamatos infúziója hatásos. 2. Adaptált heparin dózis. Leyvgraz (13) bizonyította, hogy ha a heparint úgy adagoljuk, hogy az az aktivált parciális thromboplastin idıt mérsékelten sec-re - megnövelje, csípıízületi mőtéteknél szignifikánsan jobb eredményeket kapunk, mint konvencionális LDH profilaxissal. 3. Ha a heparin dózisát standard módon naponta 2x7500 NE-re növeljük, mellkasi mőtétekre kerülı betegeken a profilaktikus hatás is lényegesen nagyobb lesz (14). 4. A low-dose heparin kombinációja dihidroergotarninnal a vénás trombózist elindító mindkét faktorra hat. A heparin kiküszöböli a mőtét alatt jelentkezı véralvadás-fokozódást, a DHE pedig - 12 óránként 0,5 mg - növeli a vénás tónust, így megelızi a vénás stasist. Ennek a kombinációnak a gyakorlatban kettıs elınye van: 1. csípıízületi mőtéteknél is hatásos; 2. a heparin dózisát csökkenteni lehet, így a vérzés kockázata is kisebb. Ezt erısítette meg saját, 142 nagy hasi mőtétre vonatkozó prospektív, randomizált vizsgálatunk (15). Új lehetıség: kis molekulasúlyú (LMW) heparinok Az 1980-as években új dimenziókat nyitott meg a trombózis-profilaxis területén a kis molekulasúlyú heparinok (Low-Molecular-Weight Heparin, LMWH) bevezetése. A heparin nem egységes, jól meghatározott vegyület, hanem különbözı számú poliszaharid láncok - szulfatált glukozaminoglikánok - keveréke. Az egyes láncok hossza és molekulasúlya változó. A heparin molekulasúlya dalton, átlagos molekulasúlya dalton. Kiderült, hogy megelızésre és kezelésre a standard heparinnál elınyösebbek a kis molekulasúlyú heparinok (LMWH-k), amelyeket a disznó vagy szarvasmarha bél mucosából származó heparinbıl kémiai vagy enzimatikus degradációval, vagy gél filtrációval állítanak elı. Molekulasúlyuk dalton, átlagosan 5000 dalton (3. táblázat). A standard, nem frakcionált heparin egyformán hat a koagulációs kaszkádban kulcsszerepet játszó aktivált X faktorra (antithrombotikus hatás Xa) és

3 3 az aktivált II faktorra, a trom- binra (antikoagulációs hatás Ha). A trombinra gyakorolt antikoagulációs hatás abban nyilvánul meg, hogy a vér alvadási ideje és az aktivált parciális tromboplastin idı (APTT) megnyúlik. Ezzel szemben az LMWH-k lényegesen jobban gátolják az Xa faktort, mint a trombint, ezért minimális hatásuk van a teljes alvadási idıre és az APTT- re. így elméletileg a vérzés kockázata is kisebb (16). Az antikoagulációs hatás ugyanis a poliszaharida lánc hosszától, így molekulasúlyától függ. Minél rövidebb a lánc, annál kisebb a trombin ellenes hatás. A 18 szaharida egységnél rövidebb láncnak, amelynek molekulasúlya 5000 daltonnái kisebb, a gyakorlatban nincs trombinellenes hatása. A 3000 daltonnái kisebb molekulasúlyú heparinokat ( ultra LMWH- k ) azonban, mivel ezek egyedi tulajdonságokat mutatnak, a klinikumban nem alkalmazzák. Az LMWH-k jellemzı tulajdonságait a 4. táblázat mutatja. Elsısorban a vizelettel választódnak ki, a placentán nem vagy alig jutnak át, és az anyatejben sem jelennek meg. Protamin-szulfáttal a minimális antikoaguláns hatás közömbösíthetı. Mivel az LMWH-kat elég naponta egyszer adagolni, ambuláns betegeken is alkalmazhatók. Hátrányuk, hogy az egyes gyári készítmények egymással nem helyettesíthetık. Egységek: ICU, IU A nem frakcionált heparin hatékonyságát elsısorban a teljes alvadásra kifejtett hatása révén mérik. Az LMWH-k antikoaguláns aktivitása túl alacsony az európai és amerikai gyógyszerkönyvekben szereplı jelenlegi heparin assay-k számára. Mivel az LMWH-k fı hatása az Xa faktor gátlása, az in vitro hatékonyságot az anti- Xa aktivitás (A Xa) mérése alapján vizsgálják. A mérési technikák érzékenysége különbözı, ennek következtében az eredmények is különbözık. Ezért a használt módszert meg kell nevezni. Jelenleg kétfajta egységet használnak (ICU és IU). A párizsi Choay Intézet egy nagyon szelektív és szenzitív koagulometriás módszert választott, és a jelenleg használt enzim-egységet "Choay Intézeti Egység"-nek (A Xa ICU) nevezik. A Fraxiparinbıl például a 0,3 ml-es egyszer használatos fecskendıben 7500 A Xa ICU van. A WHO újabban egy standardot javasolt az LMWH-k összehasonlítása érdekében. 1 ICU = 0,41 IU (Internacionális Egység). A Fraxiparinbıl 7500 A Xa ICU = 3075 A Xa IU. Klinikai vizsgálatok Eddig 29 általános sebészeti és urológiai betegen végzett vizsgálat, valamint 14 ortopédiai betegen végzett vizsgálat, továbbá 2 metaanalízis támasztotta alá, hogy az MVT profilaxisában az LMW heparinok helyettesíthetik a standard, nem frakcionált hepa- rint (17, 18, 19, 20). A 29 általános sebészeti vizsgálatból négyben (21, 22, 23, 24), a 14 ortopédiai vizsgálat közül háromban (25, 26, 27) az LMWH profilaxisban részesült betegeken az MVT frekvenciája szignifikánsan ( p < 0,05) alacsonyabb volt, mint az LDH-val kezeiteken. A többi vizsgálat során az LMWH és az LDH csoportban egyformán jó throm- boprofilaktikus hatást észleltek. Ezidáig egyetlen megfelelı nagyságú, placebóval kontrollált vizsgálatot végeztek, amelyben a kis molekulasúlyú heparin fatális tüdıembólia elleni védıhatását tanulmányozták (28). Ebben a multicentrikus, 19 olasz klinikán végzett, kettıs vak, randomizált vizsgálatban mind a komplex thromboembóliás mortalitás, mind az

4 4 általános mortalitás szignifikánsan alacsonyabb volt az LMWH csoportban, mint a pla- cebo csoportban. Biztonság Az elsı vizsgálatok arra utaltak, hogy a gyakorlatban nem válnak be az LMWH-hoz főzött remények: a vérzéses szövıdmények száma legalább olyan mértékő volt, mint a nem frakcionált heparin profilaxisban részesült betegeken. Retrospektíve azonban kiderült, hogy - amint ezt a mért magas antifaktor Xa aktivitás értékek mutatták - a korai vizsgálatoknál alkalmazott dózis túl nagy volt. Levine és Hirsh (29) kimutatták, hogy ésszerő a plazma antifaktor Xa koncentrációját 0,1 és 0,2 E/ml között tartani: ez jó profilaktikus hatást biztosít, ugyanakkor a vérzés felléptét is akadályozza. Egy nemrégiben 4000 angol betegen végzett, multicentrikus, randomizált, kettıs vak, komparatív vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a súlyos vérzéses szövıdmények száma szignifikánsan kevesebb volt az LMWH. mint az LDH csoportban. Ugyancsak szignifikánsan kevesebb sebhaematoma alakult ki az LMWH- val kezelt betegeken (30). Az irodalmi adatok, valamint a legtöbb aneszteziológus magatartása arra utal, hogy az LMWH-t epiduralis/spinalis anesztéziánál is lehet adni. Több mint 9000 betegen alkalmazott regionális anesztézia során neurológiai szövıdményt nem észleltek, inlraspinalis haematoma nem alakult ki (17, 31). Perspektívák Ami a trombózis-profilaxis mai perspektíváit illeti, világviszonylatban a kis dózisú, nem frakcionált heparin az uralkodó módszer. Svédországban dextránt használnak a leggyakrabban. Európa kórházaiban, Németországban, Svájcban, Ausztriában, Franciaországban, Angliában, a Benelux államokban egyre inkább elıretörnek az LMW-heparinok. Az USÁ-ban 1993-ban engedélyezte a nagyon szigorú Food and Drug Administration az elsı LMWH thromboprofilaktikus alkalmazását. Költség és hatás Divat manapság a különbözı profilaktikus módszerek költségeinek hatásukkal való összehasonlítása (32, 33). Ezek bonyolult, komplex számítások, de ha a rutin profilaxis, vagy a postoperativ szőrıvizsgálatot követı korai kezelés költségeit hasonlítjuk össze azzal a lehetıséggel, hogy egyáltalán nem alkalmazunk profilaxist - kiderül, hogy gazdasági szempontból a legjobb és legolcsóbb a profilaxis alternatívája. Az LMWH profilaxis gazdaságosságát elemezve kiderült, hogy a leggyakoribb kockázati tényezık mellett elért thromboprofilaktikus hatás lényegesen felülmúlja a gyógyszerelés költségeit. Messze a legrosszabb és legdrágább az az álláspont, ha nem alkalmazunk trombózis-profilaxist. Profilaxis nélkül ugyanis 1000 nagy mőtétre kerülı beteg közül 10-en meghalnak masszív tüdıembóliában, és megközelítıen 100 ezer dollárba kerül azoknak a betegeknek a kezelése, akiknél MVT lépett, fel, vagy nem halálos tüdıembólia alakult ki. A trombózis-profilaxis ezért nemcsak életet ment, de pénzt is spórol.

5 5 Irodalom 1. Hirsh, J., Genton, E., Hull, R.,: Venous Thromboembolism, Grune and Stratton, New York-London-Paris 1-4 (1981). 2. Sas G.: A thromboembóliák elleni korszerő küzdelem stratégiája. Orv. Hetil., 119: (1978). 3. McLean, J.: The thromboplastic action of cephalin. Am. J. Physiol., 41: (1916). 4. Howell, W. H. Holt, E.: Two new factors in blood coagulation - heparin and prothrombin. Am. J. Physiol. 47: (1918). 5. Crafoord, C., Jorpes, E.: Heparin as a prophylaxis against thrombosis. JA- MA, 116: (1941). 6. De Takats, G.: Anticoagulants in surgery. JAMA, 142: (1950). 7. Sharnoff, J. G.. Kass, H., Mistica, B. A.: A plan of heparinisation of the surgical patient to prevent postoperative thromboembolism. Surg. Gynecol. Obstet., 115: (1962). 8. Kakkar, V. V., Corrigan, T. P., Fos sard, D. P. et al: Prevention of fatal pulmonary embolism by low doses of heparin. An international multicenter trial. Lancet 2: (1975). 9. Sándor T.: A postoperativ thromboembóliás szövıdmények megelızése kis dózisú subcutan heparinnal. In: Az orvostudomány aktuális problémái. Szerk.: Káldor A., Gergely J., Kulka F., Medicina, Budapest. 38: (1980). 10. Lindblad, B.: Prophylaxis of postoperative thromboembolism with low-dose heparin alone or in combination with dihydroergotamine. Acta Chir. Scand., SuppL 543: (1988). 11. Kakkar, V. V.: Impact of low molecular weight heparin on healthcare services. In: Recent Advances in Antithrombotic Therapy. Eds.: Tur- pie, A. G. G" Büller. H. R" Adis International, Chester, pp (1994). 12. Negus, D., Friedgood, A., Cox, S..J., Peel, A. L. G.: Ultra low-dose intravenous heparin in the prevention of postoperative deep vein thrombosis. Lancet, 1: (1980). 13. Leyvraz, P. E.. Richárd,.J., Bachmann, F. et al.: Adjusted versus fixed-dose subcutaneous heparin in the prevention of deep vein thrombosis after total hip replacement. N. Engl. J. Med., 309: (1983). 14. Cade, J. F., Clegg, E. A., Westlake, C. W.: Prophylaxis of venous thrombosis after major thoracic surgery. Aust. N. Z. J. Surg., 53: (1983).

6 6 15. Sándor T., László E., Magyary F. et al.: Prophylaxis of postoperative thromboembolism with heparin- dihydroergotamine combination. Phlebology 1: (1986). 16. Holmer, E., Soderberg, K., Bergqvist, D., Lindahl, U.: Heparin and its low molecular weight derivates: anticoagulant and antithrombotic properties. Haemostasis, 16: Suppl. 2, Bergquist, D.: Review of Clinical Trials of Low Molecular Weight Heparins. Eur. J. Surg., 158: (1992). 18. Bergqvist, D., Lindblad, B., Mcitzsch, T.: Glycosaminoglycans in prophylaxis against venous thrombosis. In: Heparin and Related Polysacharides. Eds.: Lane, D. A., Björk, I., Lindahl, U., Plénum Press, New York - London, pp (1992). 19. Nurmohamed, M. T., Rosendaal, F. T., Büller, H. L. et al.: Low molecularweight heparin versus standard heparin in general and orthopaedic surgery: a meta analysis. Lancet, 340: (1992). 20. Leizorovicz, A., Haugh, M. C.: Metaanalysis of clinical trials of low molecular weight heparin in surgical patients. In: Recent Advances in Antithrombotic Therapy. Eds.: Tuipie, A. G. G" Büller, H. R., Adis International, Chester, pp (1994). 21. Kakkar, V. V., Murray, W../. G.: Ef- ficacy and safety of low molecular weight heparin (CY 216) in preven- ting postoperative venous thromboembolism: a cooperative study. Br. J. Surg., 72: (1985). 22. European Fraxiparin Study (EFS) Group: Comparison of a low molecular weight heparin and unfractionated heparin for the prevention of deep vein thrombosis in patients un- dergoing abdominal surgery. Br. J. Surg., 75: (1988). 23. Bergqvist, D., Mcitzsch, 71, Burmark, U. S. et al: Low molecular weight heparin given the evening before surgery compared with conventional lowdose heparin in prevention of thrombosis. Br..1. Surg., 75: (1988). 24. Verardi, S., Casciani, C. U., Nicora, E. et al: A multicentre trial study of LMWheparin effectiveness in pre- venting postsurgical thrombosis. Int. Angio., 7: (1988). 25. Planes, A., Vochelle, N., Matas, F. et al: Prevention of postoperative venous thrombosis: a randomized trial comparing unfractionated heparin with low molecular weight heparin in patients undergoing totál hip replacement. Thromb. Haemost., 60: (1988). 26. Eriksson, B. I., Eriksson, E., Wadevik, H. et al: Comparison of low molecular weight heparin and unfractionated heparin in prophylaxis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in totál hip replacement. Thromb. Haemost., 69: 470 (1989).

7 7 27. Monreal, M., Lafoz, E., Navarro, A. et al: A prospective double-blind trial of low molecular weight heparin once daily compared with a conventional low-dose heparin three times daily to prevent pulmonary embolism and venous thrombosis in patients with hip fractures. J. of Trauma, 29: (1989). 28. Pezzuoli, G., Neri Serneri, G. G., Settembrini, P. et al: Prophylaxis of Fatal Pulmonary Embolism in General Surgery Using Low-Molecular- Weight Heparin CY 216: A Multicentre, Double Blind. Randomized. Conrolled Clinical Trial versos Pla- cebo (STEP). Int. Surg., 74: (1989). 29. Levine, N. M., Hirsh,.J.: An overview of clinical trials of low molecular weight heparin fractions. Acta Chir. Scand., Suppl. 543: (1988). 30. Kakkar, V. V., Cohen, A. T., Edrnon son, R. A. et al: Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venous thromboembolism after major abdominal surgery. Lancet, 341: (1993). 31. Mcitzsch, T., Bergqvist, D.: Low-Molecular-Weight Heparins for Prevention of Venous Thromboembolism Following Lumbar Régiónál Anaesthesie. In: Low- Molecular-Weight Heparins in Prophylaxis and Therapy of Thromboembolic Diseases. Ed. Bournameaux, H., Marcel Dekker, Inc. New York-Basel-Hongkong, pp (1994). 32. Bergqvist, D., Jenclteg, S., Lindgren, B. et al: The economic of generál thromboembolic prophylaxis. World J. Surg., 12: (1988). 33. Landefeld, C. S., Hanus, P.: Economic Burden of Venous Thromboembolism. In: Prevention of Venous Thromboembolism. Ed.: Goldhaber, S. Z., Marcel Dekker Inc., New York-Basel-Hongkong, pp (1993). Dr. Sándor Tamás SOTE Oktató Kórház, Sebészeti O. Budapest, Kútvölgyi út 4. Érbetegségek: 1995/ oldal