A humán vénák biomechanikai tulajdonságainak in vivo, non-invazív vizsgálata

Átírás

1 A humán vénák biomechanikai tulajdonságainak in vivo, non-invazív vizsgálata Doktori értekezés Dr. Molnár Andrea Ágnes Semmelweis Egyetem Elméleti Orvostudományok Doktori Iskola Témavezető: Dr. Bérczi Viktor egyetemi docens, Ph.D., MTA doktora Hivatalos bírálók: Dr. Fehér Erzsébet, egyetemi tanár, MTA doktora Dr. Bihari Imre, egyetemi docens, Ph.D. Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Sándor Péter, egyetemi tanár, MTA doktora Szigorlati bizottság tagjai: Dr. Meskó Éva, osztályvezető főorvos, Ph.D. Dr. Járai Zoltán, egyetemi docens, Ph.D. Budapest 2008

2 A humán vénák biomechanikai tulajdonságainak in vivo, non-invazív vizsgálata Tartalomjegyzék 1. Rövidítések jegyzéke 4 2. Bevezetés A vénák jelentősége Biomechanikai alapfogalmak Biomechanikai tulajdonságok mérése Humán vénák fiziológiás biomechanikai tulajdonságai Vénás tónus Gravitáció és testhelyzet szerepe Súlytalanság szerepe Lábizompumpa szerepe Thoracoabdominális pumpa szerepe A kor, a nem, a testtömeg és az antropológiai háttér szerepe Humán vénák biomechanikai tulajdonságainak patológiás eltérései Krónikus vénás elégtelenség Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis Vénás stasis Hiperkoagulabilitás Célkitűzések Módszerek Beteganyag Vizsgálati módszerek Biomechanikai tulajdonságok számítása Statisztika 45 2

3 5. Eredmények A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis 46 interna biomechanikai tulajdonságainak változása a nyomás és a testhelyzet függvényében fiatal kontroll csoportban 5.2. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis 47 interna biomechanikai tulajdonságainak változása az idős korcsoportban 5.3. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis 53 interna biomechanikai tulajdonságainak változása egyoldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosist követően fiatal korcsoportban 5.4. A vena femoralis communis, a vena axillaris és a vena jugularis 60 interna biomechanikai tulajdonságainak változása thrombophiliás, alsóvégtagi mélyvénás thrombosist el nem szenvedett fiatal korcsoportban 6. Megbeszélés A testhelyzet és a vénák lokalizációjának szerepe Az életkor szerepe Patológiás folyamatok szerepe Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis szerepe Thrombophilia szerepe Következtetések Összefoglalás Summary Irodalomjegyzék Saját publikációk jegyzéke Köszönetnyilvánítás 100 3

4 1. Rövidítések jegyzéke APS = antifoszfolipid-szindróma C = compliance Ca = kálcium CEAP-beosztás = krónikus vénás elégtelenség nemzetközi beosztása klinikai (C), élettani (E), anatómiai (A) és patofiziológiai (P) szempontok alapján cm = centiméter D = disztenzibilitás E inc = inkrementális elasztikus modulus EPCOT = European Prospective Cohort on Thrombophilia FV Leiden mutáció = Faktor V Leiden mutáció g = gravitáció egysége Hgmm = higanymilliméter K = kálium mm = miliméter MMP = mátrix metalloproteináz MTHFR = methylen-tetrahydrofolát- reduktáz p = szignifikancia szint statisztikai határértéke P = nyomás PAI-1 = plazminogén-aktivátor inhibitorok PC = protein C PDGF = Platelet Derived Growth Factor PEEP = Positive End Expiratory Pressure PS = protein S Q = keresztmetszet r i = belső sugár r o = külső sugár S.E.M. = Standard Error of the Mean TAFI = thrombin aktiválta fibrinolytikus rendszer TE= thromboembólia 4

5 TNFα = Tumor Necrosis Factor-alpha V = térfogat v. fem. com. = vena femoralis communis v. fem. spf. = vena femoralis superfitialis v. jug. interna = vena jugularis interna vs. = versus 5

6 2. Bevezetés 2.1. A vénák jelentősége A szárazföldi élet kialakulásának illetve az ember felegyenesedésének egyik alapfelvétele volt a vénás rendszer adaptív antigravitációs működése, mely sokszintű szabályozás eredménye. A szabályozórendszerek fiziológiás és patológiás jelenségeinek kutatása segítséget nyújthat egyes vénás betegségek illetve kórállapotok patomechanizmusának pontosabb megismerésében. A vénás betegségek nagy gyakorisága miatt, a hatékonyabb kezelés és megelőzés érdekében nélkülözhetetlen a vénák élettani valamint kórélettani viselkedésének alapos ismerete. Magyarországon különös hangsúlyt érdemelnek a vénás betegségek, figyelembe véve az elmúlt évtizedek növekvő mortalitási és morbiditási rátáit, melyek jelentősen meghaladják a környező országok csökkenő tendenciát mutató epidemiológiai adatait (Hetényi 1999). Az alsó végtag vénás megbetegedése felnőtteknél Európában, Észak-Amerikában és Ausztráliában az egyik leggyakoribb népbetegség, míg a természeti népeknél ritkán fordul elő. Mindezek alapján feltételezhető, hogy a vénás betegség is civilizációs betegség. Nem elhanyagolhatók a vénás betegségek miatti közvetlen egészségügyi kiadások valamint a munkakiesésből adódó közvetett anyagi veszteség sem (Hetényi 1999, Pécsvárady 1999). A vénás betegség progresszív jellegéből adódóan, az idő múlásával egyre nagyobb terhelést jelent a társadalom számára, ezért kiemelt jelentőséggel bír a vénás rendszer fiziológiás és patofiziológiás működésének feltárása. Az emberiséget több évszázada foglalkoztatják a vénás betegségek, az utóbbi évszázadban pedig exponenciálisan fokozódó kutatási aktivitás irányul a vénás keringés törvényszerűségeinek feltárására. Föníciai és egyiptomi papirusz-tekercsek már leírják a varicositas fogalmát, Hippocrates pedig mélyrehatóan foglalkozott a vénás stasis és a vénás fekély természetével (Janbon és mtsai 1994). A vénák passzív és aktív működése már a 17. századtól ismert, azonban szabályozásuk csak a legutóbbi évtizedekben vált ismertté, mely tudományos munkásságban munkacsoportunk is jelentős szerepet vállalt. Vizsgáltuk a földi gravitáció szerepét a vénás rendszer adaptív folyamatainak alakításában, a vénák falának többszintű szerkezeti és funkcionális átépülését valamint 6

7 annak szabályozását, továbbá az egyes vénás betegségek preklinikai tulajdonságait és azok patofiziológiai jelentőségét Biomechanikai alapfogalmak Az erek biomechanikai tulajdonságainak jellemzésére különböző paraméterek használatosak. A legegyszerűbb a compliance (kapacitás), mely az egységnyi intraluminális (transzmurális) nyomásnövekedésre jutó lumentérfogat növekedést adja meg (C=ΔV/ΔP). A compliance értelmezhető egy érszakaszra, de akár az egész vénás rendszerre is. Tankönyvi adatok szerint a vénás compliance az artériással összehasonlítva nagy (mintegy 24x-es), de, mint azt látni fogjuk, magas transzmurális nyomás esetén a vénák fala is merev, így compliance-ük kicsi. A compliance csak részben kapcsolatos az érfal rugalmasságával, hiszen nagyobb térfogatú erek ugyanakkora nyomásváltozásra nagyobb térfogatváltozást produkálnak, még akkor is, ha rugalmasságuk csekély. Ezért került bevezetésre a disztenzibilitás fogalma, ahol a compliance-t a kiinduló térfogatra normalizáljuk (D= ΔV/(VΔP)). Ez a paraméter sem jellemzi az érfal anyagának fajlagos elaszticitását, mivel vastagabb falú érnek kisebb lesz a disztenzibilitása akkor is, ha falának anyaga rugalmasabb. E célra adekvát jellemző az elasztikus (Young) modulus, mely tengelyszimmetrikusan hengeres, vékonyfalú ér esetén: E inc = (2r o r 2 2 i /(r o -r 2 i ))*( ΔP/Δ r o ), ahol E inc inkrementális elasztikus modulus, r o a külső sugár, r i a belső sugár, Δ r o pedig a külső sugár változása Δp transzmurális nyomásváltozás hatására lineárisnak tekinthető értéktartományban. Vénák esetében külön problémát jelenthet, ha keresztmetszete a körtől eltér (elliptikus), ami viszonylag gyakori alacsony, 0 Hgmm közeli nyomás esetén (Monos 2004) Biomechanikai tulajdonságok mérése A vénafal biomechanikai tulajdonságainak vizsgálatához in vitro és in vivo valamint invazív és non-invazív módszerek állnak rendelkezésre. In vitro kísérletekben, a vénafalból kivágott csíkokon, gyűrűkön, valamint nyomás alá helyezett cilindrikus szegmentumokon végezhetünk méréseket. A szakirodalom számos méréstípust ismertet. 7

8 Csíkokon és gyűrűkön hossz-feszülés jelleggörbéket lehet felvenni, a hosszat időben különböző mintázatok szerint változtatva (lépcsőzetesen, folyamatosan, szinuszosan, stb.). A fal izomzatának kontraktilitását izometriás vagy izotóniás körülmények között vizsgálhatjuk. A vizsgálat tárgya lehet izolált állati, vagy akár humán véna is (bypass műtétek, eltávolított szervek illetve kadáverek vénái). In vivo állatkísérletes körülmények között a vénát preparálhatjuk közvetlenül videomikroszkópos vizsgálatra, a térfogat, valamint a nyomás kapcsolatát egyes vénás területeken invazív eszközökkel is lehet tanulmányozni. Klinikai körülmények között, a vénák in vivo, non-invazív vizsgálatának legelterjedtebb módszere a plethysmographia és az ultrahang. A plethysmographiás vizsgálatok során a végtagi véráramlás változás okozta térfogatváltozásokat mérjük non-invazív módon. A klinikai gyakorlatban a plethysmographia elsősorban a vénás elégtelenség vizsgálatában terjedt el; a mélyvénás thrombosis diagnosztikájában érzékenysége kisebb, mint az ultrahangos vizsgálaté (Locker és mtsai 2006). A vénák haemodinamikai és biomechanikai vizsgálatakor, a plethysmographia álpozitív eredményt adhat a vénák külső kompressziója esetén, melyet tumor, terhesség vagy szívelégtelenség okozhat (Holmgren és mtsai 1990, Patterson és mtsai 1989). Ép artériás végtagi keringés esetén a végtagi térfogatváltozás a végtag vénás rendszerének térfogatváltozását tükrözi ml/100ml szövet mértékegységben mérve. A vénák és környezetük geometriai, mechanikai valamint hemodinamikai jellemzésére B módú, folyamatos hullámú Doppler és color duplex scan ultrahangos vizsgálati módszereket használhatunk. A B-módú ultrahang vizsgálat a vénás rendszer struktúrájáról valamint a környező képletek és a vénák viszonyáról tájékoztat. A felületes és a mélyvénák valamint a perforáns vénák egyaránt vizsgálhatók. Ha a folyamatos hullámú Doppler-készülék által kibocsátott és az áramló vörösvérsejtekről visszaverődő ultrahangnyaláb frekvenciakülönbsége a hallható tartományba esik, akkor a hangjelenség vagy a megfelelő átalakítás után regisztrált görbe a vénák haemodinamikai tulajdonságairól is informál (Fórizs 1999). Color duplex scan vizsgálatnál az áramlás irányát színek jelzik. A duplex scan vizsgálat során a vénák anatómiai és áramlási viszonyai együtt vizsgálhatók (Harkányi 1999). 8

9 Az ép véna alacsony nyomáson elliptikus (ovális) alakú, fala vékony, lumene echomentes, transzducerrel könnyen komprimálható, Valsalva manőver során tágul, jó felbontású készülék esetén a vénabillentyű is ábrázolódik. Ép vénákban a vénás áramlás légzésszinkron módon fázisos, disztális és lokális kompresszióra gyorsul. Ép vénában Valsalva kísérletre az áramlás megszűnik, reflux esetén ellenkező irányú (1. ábra) (Zierler 2004). 1. ábra. Az ép véna color doppler hosszmetszeti vizsgálati képe (fent) és duplex spektrum felvétele (lent). (Zierler 2004) A color doppler képen látható, hogy két ép vena tibialis posterior (kék) kíséri az arteria tibialis posteriort (piros). A duplex spektrum felvétel az ép vena tibialis posterior légzésszinkron fázisos áramlását mutatja, továbbá lokális manuális kompresszió során a vénás áramlás gyorsulása igazolható. A mélyvénás thrombosis diagnosztikájában a duplex ultrahang az elsődlegesen választandó non-invazív vizsgálati módszer (Zierler 2004). Mélyvénás thrombosis diagnózisát direkt és indirekt ultrahangos jelek alapján állapíthatjuk meg. Akut szakban 9

10 teljes elzáródást okozó thrombus esetén a véna nem komprimálható és áramlás sem detektálható, míg részleges occlusio esetén a véna részben komprimálható és a thrombust körülfolyó perifériás áramlás látható (Cornuz és mtsai 1999, Zierler 2004). Az akutan képződött thrombus echoszegény, melynek az echogenitása idővel növekszik. A vénafal vastagodik, a vénaátmérő növekszik az akut szakban, majd a krónikus szakban az eredeti átmérőhöz viszonyítva zsugorodik. A thrombosis helyszínével szomszédos vénaszakaszokon vizsgálva, indirekt jelek alapján következtethetünk mélyvénás thrombosis jelenlétére az adott vénában: az áramlás légzésszinkron fázikus változása valamint a Valsalva manőver illetve disztális kompresszió alkalmazása során a várt átmérő- és áramlásváltozás megszűnik (2. ábra) (Zierler 2004). Felmérések eredményei alapján, szimptomatikus betegek esetén az ultrahang szenzitivitása a mélyvénás thrombosis diagnosztikájában 89% és 96% között változik, míg specificitása 94% és 99% között alakul, a femoropopliteális szakaszon (Wells és mtsai 1995, Becker és mtsai 1989, Kassai és mtsai 2004). Aszimptomatikus betegeknél a proximális alsóvégtagi mélyvénás thrombosis diagnózisának szenzitivitása alacsonyabbnak (47% és 62% között) bizonyult (Wells és mtsai 1995, Kearon és mtsai 1998). A lábszárvénák területén, az ultrahang szenzitivitása szimptomatikus betegek esetén 73% és 93% közé tehető, míg aszimptomatikus betegeknél kb. 50% (Kearon és mtsai 1998, Gottlieb és mtsai 1999). Aszimptomatikus esetben, az ultrahang csökkent szenzitivitásának hátterében a párhuzamosan elvégzett venographiás vizsgálat számos esetben non-occlusiv, kis kiterjedésű thrombotikus folyamatot talált. Ez esetben a betegség ultrahangos módszerrel való diagnosztizálása lényegesen nehezebb feladat, mivel a non-occlusiv thrombotikus szakaszon is detektálható áramlás valamint a véna részlegesen komprimálható. A non-occlusiv, kis kiterjedésű mélyvénás thrombosis a proximális alsóvégtagi vénaszakasz érintettsége esetén is lehet aszimptomatikus kórlefolyású (Wells és mtsai 1995). A thrombus billentyűroncsoló hatásának következtében illetve az egyéb kóros folyamatok során kialakult billentyűelégtelenséget a vénás reflux idejének mérésével állapíthatjuk meg, mely a femoropopliteális szakaszon 1 másodperc felett, a felszínes vénás rendszerben és a lábszár vénás rendszerében 0,5 másodperc felett, míg a perforátor vénák szakaszán 0,35 másodperc felett egyértelműen kóros (Labropoulos és 10

11 mtsai 2003). A vénás elégtelenség súlyosságának megítélésére alkalmasabb ultrahangos paraméternek bizonyult az áramlási csúcssebesség és a retrográd áramló volumennagyság kiszámítása (Vasdekis és mtsai 1989, Valentin és Valentin 1999, Yamaki és mtsai 2000). 2. ábra. B-módú valamint color doppler keresztmetszeti ultrahangos felvétel az arteria tibialis posteriorról valamint a mellett elhelyezkedő két vena tibialis posteriorról (Zierler 2004). A fehér nyíl jelzi a thrombust az egyik vena tibialis posteriorban, mely véna a vizsgálat során nem volt komprimálható. Color doppler vizsgálat alapján a másik vena tibialis posterior átjárható (kék). 11

12 2.4. Humán vénák fiziológiás biomechanikai tulajdonságai Közismert, hogy a vénák fala jóval tágulékonyabb, mint az artériáké. A vénák aktuális disztenzibilitását nagymértékben meghatározza a vénák tónusa, az intraluminális nyomásszint, a véna keresztmetszetének alakja, továbbá az extramurális nyomás és a vénák környező szövetekhez történő mechanikai kapcsolódása (Olsen és Lanne 1998, Buckey és mtsai 1988) Vénás tónus A vénák biomechanikai viselkedését többszintű intrinsic és extrinsic mechanizmus szabályozza. Az intrinsic tényezők passzív és dinamikus elemekből tevődnek össze. A vénafal fő passzív komponensei a kollagén és az elasztin. A simaizomsejtek biztosítják a vénafal biomechanikai szabályozásának dinamikus részét. A nyomás-feszülésre bekövetkező kontrakciós válasz, az intrinsic myogén tónus az artériás Bayliss-effectushoz hasonlóan a vénákban is működik, azonban karakterisztikájuk eltérő. Míg az előbbi az áramlás autoregulációjának, az utóbbi a kapacitás autoregulációjának alapmechanizmusa. A különböző lokalizációjú vénák myogén tónusa eltérő lehet, továbbá jelentős különbség igazolódott a billentyűmentes vénafalszakaszok és a vénabillentyűk magasságában található véna sinusok falának biomechanikai viselkedése között. A véna sinusok fala circumferenciálisan jóval rugalmasabb, mint longitudinálisan. Ez az irányfüggő rugalmasság teszi lehető, hogy a sinus fala könnyebben kiboltosuljon és jól záró szférikus alakot formáljon, ha megtelik vérrel. (Bérczi és mtsai 1992, Monos és mtsai 1995, Szentiványi és mtsai 1997, Hayashi és mtsai 2003). Az extrinsic tényezők sorába a sympathicus alaptónus és az erre rátevődő venomotor reflexek, továbbá hormonális és egyéb humorális mechanizmusok tartoznak. A sympathicus terminálok az adventitia-media határon futnak és ún. varicositásokat képeznek, bizonyos vénákban (pl. a humán vena saphena magnában) a mediába is belépnek. A varicositások területén, mikrovezikulákban noradrenalint tartalmazó granuláció található. Nyugalmi sympathicus efferens aktivitás mellett is szabadul fel 12

13 noradrenalin, amely a vénafal neurális bazális tónusát eredményezi (sympathicus alaptónus). A sympathicus alaptónusra tevődnek rá a sympathicus venomotor reflexhatások. A vénák tónusának alakításában hormonális és lokális humorális illetve metabolikus mechanizmusok is részt vesznek. A lokális mechanizmusok között jelentős szerepe van a vénás endotheliumnak. A vasoconstrictor hatású fiziológiás szubsztrátumok közül kiemelendő az angiotensin II, a catecholaminok, az endothelin-1, thromboxán A 2, míg a vasodilatator hatásúak közül az oestrogén, a progeszteron, a nitrogén-monoxid és a prosztaciklin. A vénák tónusának többszintű szabályozásának eredményeképpen, a vénák fiziológiásan alacsony vénás nyomástartományon belül jelentős disztenzibilitást mutatnak (Sheperd és Vanhoutte 1975), míg magas vénás nyomástartományban disztenzibilitásuk csökken (Monos és mtsai 1989, Bérczi és mtsai 1992). A vénák szabályozásához hasonló munkapont szerinti szabályozást írt le Roach és munkatársa 1957-ben az artériák disztenzibilitására (Roach és Burton 1957). A vénák biomechanikai szabályozórendszereinek fiziológiás alakításában jelentős szerepe van a gravitációs erő változásának (pl. testhelyzet), a vénák környezetükhöz való viszonyának (lábizompumpa, thoracoabdominális pumpa), a nemnek, testmagasságnak, testtömegnek, életkornak és az antropológiai háttérnek Gravitáció és testhelyzet szerepe Már több mint háromszáz évvel ezelőtt Lower (1669) felismerte, hogy álló testhelyzetben a centrális vénás nyomás valamint a vérnyomás fenntartásához nélkülözhetetlen a vénás rendszer aktív működése. Nyugalmi helyzetben a vénás rendszer tartalmazza a teljes vérmennyiség 70%-át (Rowell 1993). A vérvolumen változása esetén a lehetséges adaptáció a vénás rezervoár mozgósításán alapul, ennek egyik meghatározója pedig a perifériás vénás compliance. A perifériás keringő vérvolumen kismértékű változása is már úgy módosítja a centrális töltőnyomást, hogy az a szív pumpafunkciójának jelentős változását eredményezi (Rowell 1993). A vénás nyomás értékét, hasonlóan az artériáséhoz, a jobb pitvar-kamrai határ szintjéhez, azaz a vérnyomásmérés referencia pontjához viszonyítjuk, aminek jó 13

14 közelítéssel az angulus Ludovici magassága felel meg. A jobb pitvar átlagos középnyomása nyugalomban kb. 0-3 Hgmm, melyet centrális vénás nyomásnak nevezünk. A perifériás vénás nyomás kb Hgmm vízszintes testhelyzetben. Álló testhelyzetben a hidrosztatikus nyomás a jobb pitvar magasságától lefelé számítva centiméterenként 0,8 Hgmm-t emelkedik. Így megszakítatlan véroszlop esetén a boka magasságában a hidrosztatikus nyomás felnőtteknél kb Hgmm lesz mind a felszínes, mind a mélyvénás rendszerben. Ez a nyomás hozzáadódik a szív munkája révén képzett és az artériás nyomásból még fennmaradó, un. dinamikus vénás nyomáshoz (15 Hgmm). Így statikus álló testhelyzetben a lábszár vénás rendszerében, a boka magasságában akár Hgmm-es nyomás is kialakulhat (Monos 2004). A vénák tágulékonyságából adódóan, élettani kompenzációs mechanizmusok működésének hiánya esetén, az ember álló testhelyzetben elvérezne saját vénáiba. Az alsó végtagi orthostatikus vénás vértorlódás megfelelő kompenzációk nélkül azonnal olyan jelentős artériás vérnyomás csökkenést eredményezne, mely az agy vérellátásának elégtelensége következtében 5-10 másodpercen belül eszméletvesztéshez vezetne. A vénák kontrakciós tulajdonságai valamint a vénás keringést kisegítő egyéb adaptív antigravitációs mechanizmusok működése együttesen teszik lehetővé azt, hogy életünk több mint a felét állva illetve ülve tölthessük el (Monos 2004). Az adaptív antigravitációs mechanizmusok egy része a vénafal kontrakciós állapotán keresztül a vénás kapacitást befolyásolja, melynek két formáját különböztethetjük meg. Az akut adaptív mechanizmusok a testhelyzet változtatásakor azonnal működésbe lépnek (például felálláskor és lefekvéskor). A gravitációs terhelés tartós változása esetén (rendszeres statikus álló vagy ülő testhelyzetben végzett munka, űrutazás, űrkiképzés, tartós ágynyugalom) az orthostatikus reflexek is változnak. Kísérletes bizonyítékok mutatják, hogy hosszantartó orthostatikus testhelyzetben krónikus, hosszútávú adaptív antigravitációs mechanizmusok aktiválódnak, melyek a vénafal strukturális és funkcionális átépülését eredményezik, különösen az alsó végtagi vénás rendszerben. Az akut antigravitációs válaszokért a gyorsan aktiválódó kompenzációs mechanizmusok felelősek. Ilyenek a nyomás által indukált myogén autoreguláció, a sympathicus idegrendszeri valamint a hormonális és humorális mechanizmusok. A sympathicus idegrendszer mechanizmusai közül jelentőségében kiemelkedik a 14

15 venomotoros reflex (Duggan és mtsai 1953), a carotis sinusból és az aortaívből kiinduló baroreflex valamint a vestibulo-sympathicus reflex (Yates és Kerman 1998). A hormonális mechanizmusok dominálóan a stressz-hormonokat (catecholaminok, angiotensin II, aldosteron, vasopressin) foglalják magukba (Monos és mtsai 1989). Egészséges egyének orthostatikus terhelésekor, közvetlenül a testhelyzet megváltoztatását követően, az akut adaptív antigravitációs mechanizmusok ép működése mellett is, a vénás volumen egy részének alsó testfélben történő felhalmozódása azonnal megindul. Az orthostatikus terhelés típusától függően (aktív felállás illetve passzív fej-fel tilt), ½-1 liternyi vér áramlik a rekesz alatti régiókba már az első tíz másodpercben (Sjostrand 1952). Ez a térfogatnövekedés a testhelyzetváltoztatástól számított 3-5. percben ér véget (Wolthuis és mtsai 1975). Felálláskor, a mozgósított vénás vér kb. 80 %-a a comb vénás rendszerébe vándorol (Ludbrook 1966), míg a maradék 20% elsősorban az alszár és a lábfej vénás rendszerébe (Buckey és mtsai 1988). Az abdominális valamint kismedencei vénákba áramló vér mennyisége elhanyagolható (Wolthuis és mtsai 1975, Sjostrand 1952). A lábszár és a lábfej vénáiban stagnáló vér főleg az artériás oldalról beáramló vér felhalmozódásából származik. Ezzel szemben a comb, a gluteális tájék, a medence és a hasüreg vénáiban felhalmozódó vér nagy része ténylegesen is a vénás reflux eredménye (Wolthuis és mtsai 1975, Ludbrook 1966). Hosszantartó orthostatikus terhelés hatására krónikus, hosszútávú adaptív antigravitációs mechanizmusok aktiválódnak, különösképpen a végtagi vénás rendszerekben, melyek a vénafal strukturális és funkcionális remodelingjéhez vezetnek. E mechanizmusok vizsgálata részben in vitro és in vivo körülmények között, fej-fel tilt helyzetű patkány- és kutyamodellen, részben pedig in vitro humán érmintákon történt. Tartós fej-fel tilt-helyzetű kísérleti patkányban, az alsó végtag (hátsó végtag) krónikusan magasabb vénás nyomásából származó fokozott feszülés a vénafal strukturális remodelingjéhez vezet, mely változatlan falvastagság mellett kialakuló vénaátmérő növekedésben (Monos és mtsai 1989, Lóránt és mtsai 2003, Hayashi és mtsai 2003) és a vénák elágazódási szögeinek csökkenésében nyilvánul meg (Lóránt és mtsai 2003). Mivel a hosszútávú adaptív antigravitációs mechanizmusok által indukált strukturális remodeling az akut antigravitációs mechanizmusban résztvevő elemeket is 15

16 érinti, ezek természetesen egyúttal jelentős funkcionális remodeling-gel is járnak. A strukturális remodeling által érintett simaizomréteg egyben a myogén reaktivitás változását is mutatja. Patkánykísérletek során, hosszútávú fej-fel tilt helyzetben a vénafal myogén reaktivitása jelentősen fokozódott (Szentiványi és mtsai 1997, Monos és mtsai 2003). Humán vizsgálatok igazolták, hogy az ember testhelyzetéből adódóan, a földi gravitációs térben krónikusan nagyobb nyomástartománynak kitett humán vena saphena magna myogén reaktivitása lényegesen nagyobb, mint a humán vena cephalicának vagy a fiziológiás testtartásban élő patkányok végtagi vénáinak myogén reaktivitása (Bérczi és mtsai 1992, Monos és mtsai 1995, Szentiványi és mtsai 1997). A krónikusan magas nyomásoknak kitett humán vena saphena magna nagy myogén reaktivitásáért (funkcionális remodeling) a filogenetikusan kialakult remodeling lehet a felelős, melynek fontos komponense a myogén reaktivitást hangoló, a vaszkuláris simaizomsejtek plazmamembránjában található Ca 2+ - és feszültség-függő K + -csatornák megjelenése (Bérczi és mtsai 1992, Monos és mtsai 2003). A gravitációs terhelés krónikus változásai által kiváltott remodeling nemcsak a vénák simaizomrétegét érinti, hanem a vénafalat beidegző sympathicus rendszer is remodelálódik. Fej-fel tilt patkánykísérletek során az adventitiális sympathicus terminálok illetve a synapticus vezikulák száma, valamint a simaizomsejtek membránpotenciáljának neurális komponense növekedett (Monos és mtsai 1989). További kísérletek igazolták, hogy hosszantartó orthostatikus stressz mellett, a magasabb nyomásnak kitett alsóvégtagi vénák endotheliumában a vasoconstrictor hatású endothelin és a növekedési faktor (PDGF) tartalmú szekretoros vezikulák száma csökkent (Raffai és mtsai 2005), míg a felsővégtagi vénákban illetve az artériás oldalon, ahol e vezikulák száma eleve sokkal kisebb, nem változott. Feltételezhető, hogy az orthostatikus stressz-helyzethez történő adaptáció részeként, az alsóvégtagi vénák endotheliumában fokozódik a vezikulák tartalmának turnoverje és ürülése. Az ily módon szekretált mediátorok (PDGF, endothelin) a vénák kapacitását csökkentve szintén támogatják az orthostatikus toleranciát (Raffai és mtsai 2005). Az ember antigravitációs (orthostatikus) válaszképességét az akut és hosszútávú mechanizmusok dinamikus együttműködése határozza meg. A collapsus klinikai képében megnyilvánuló orthostatikus intolerancia az adaptív, kompenzatorikus 16

17 mechanizmusok elégtelenségének következménye, például hosszantartó ágynyugalom vagy űrrepülés (földi gravitációs hatás tartós hiánya) után Súlytalanság szerepe A reális súlytalanság rövid valamint hosszútávú kardiovaszkuláris hatásai űrutazás során vizsgálhatók. A súlytalanságot megközelítő állapotot mikrogravitációnak nevezzük (0,1g). Ehhez hasonló állapot a földi gravitációs térben az alsó testfél vénáira vonatkozóan fej-le tilt testhelyzetben érhető el. Fej-le tilt helyzetben e vénák még üresebbek is, mint űrutazás során, ugyanis érvényesül a lábtól a fej irányába ható gravitáció. Ennek segítségével könnyebben legyőzhető az intraabdominális pangásból származó vénás nyomás is. Ennek hiányában az űrutazás során mind a vena jugularis, mind a vena femoralis kapacitása jelentősen megnő (kb. 40%-al), míg tartós fej-le tilt helyzetben a véna femoralis kapacitásváltozása elhanyagolható (Arbeille és mtsai 2001). Tartós súlytalanságban valamint tartós mikrogravitációban alsóvégtagi izomatrophiát illetve a disztális vaszkuláris- és ideghálózat leépülését figyelték meg, mely csökkenti az alsó végtag vaszkuláris rezisztenciáját (mind artériás, mind vénás), ezáltal növelve a vénás compliance-t (Buckey és mtsai 1988, Arbeille és mtsai 1992, Convertino és mtsai 1989). Mindez rövid ideig tartó mikrogravitációs hatásra nem alakul ki, feltehetően az izomatrophia hiánya miatt (Thornton és mtsa 1987). A tartós súlytalanság következtében kialakuló keringési zavar azonban nem szűkíthető le a vénás rendszer zavaraira, annak ellenére, hogy e kórképben a vénás rendellenességek játsszák a központi szerepet. A súlytalansággal a szív kamráinak csökkent lökettérfogata is társul, ami az orthostatikus stressz során adaptációs zavarokhoz vezethet. Ennek egyik okaként, patkánykísérletek tapasztalatai alapján, a megnövekedett vénás compliance-t nevezték meg. Ez ugyanis orthostasis során csökkent töltőnyomást eredményez (Dunbar és mtsai 2001). Egy japán munkacsoport szerint súlytalanságban a perifériás vénák collabálnak, és a térfogati redisztribúció következtében a centrális vénás kompartmentben a nyomás megnő. Világűrben tartózkodás során a homeosztatikus mechanizmusok a testfolyadék volumenének csökkenését hozzák létre. A földre való visszatéréskor a perifériás vénák ismét 17

18 kitágulnak, így a centrális vénás nyomás lecsökken. Ennek megelőzésére, az űrutazás végén alsó végtagi gumiharisnya viseletét javasolja ez a munkacsoport (Tyberg és Hamilton 1996) Lábizompumpa szerepe Lábszárizom kontrakciók esetén, az izmok nyomást gyakorolnak a mélyvénákra és kiürítik a bennük lévő vért. A billentyűk jelenléte miatt a vér csak egy irányba, azaz a szív felé tud folyni. Amikor az izomzat elernyed, a proximálisan elhelyezkedő vénabillentyű záródik és a hidrosztatikus oszlopot a kiürült, alacsony nyomású vénaszakasz szakítja meg. Ép perforáns billentyűzet esetén, ilyenkor a lábszár felszínes vénáiból a mélyvénás rendszer irányába is áramlik a vér a nyomásgrádiensnek megfelelően. Ezáltal a lábszár felszínes vénás rendszerében jelentősen csökken a nyomás ( Hgmm-ről kb Hgmm-re), míg a comb vénás rendszerében nincs szignifikáns intravénás nyomásváltozás (3. ábra). Az irodalomban a comb és boka között, álló testhelyzetben, periodikus lábszárizom kontrakcióra kialakuló nyomáskülönbséget ambulatorikus vagy terheléses nyomásgrádiensnek nevezik (Eberhardt és Raffetto 2005, Recek 2006). A lábszárizomzat felszínes vénás rendszerében, a terheléses nyomáskülönbség a lábszárizommunka végétől számítva kb másodperc alatt egyenlítődik ki illetve emelkedik a kiinduló érték közelébe (3. ábra). Vénás billentyűelégtelenség fennállásakor az ambulatorikus nyomásgrádiens hiányakor vénás hipertóniáról beszélünk (Kügler és mtsai 2001, Eberhardt és Raffetto 2005). 18

19 3. ábra. Az ambulatorikus vénás nyomás mérése (Eberhardt és Raffetto2005). (A) Normális vénás nyomás. Nyugalmi állapotban a vénás nyomás Hgmm. Lábizompumpa működésekor a vénás nyomás Hgmm-re csökken, lábizompumpa működésének végeztével a vénás visszatelődési idő >20 s. (B) Kóros vénás nyomás mélyvénás billentyűelégtelenséggel. Lábizompumpa működésekor a vénás nyomás csökkenése kisebb valamint a vénás visszatelődési idő csökken (< 20s) Thoracoabdominális pumpa szerepe A hasűri- és mellűri vénákban a gravitációs hatás leküzdéséhez a légzőmozgások nyújtanak segítséget, melyet thoracoabdominális pumpaeffectusnak nevezünk. Belégzés alatt a mellkas kitágul és a rekesz lesüllyed, ezáltal a mellűri nyomás csökken, az intraabdominális nyomás pedig nő (Monos 2004). A mellüreg és a hasüreg között fokozódó nyomásfő következtében a véráram sebessége a thoracális vénaszakaszon 19

20 fokozódik. A megnövekedett intraabdominális nyomás átmenetileg gátolja a vér áramlását az alsó végtag felől a has irányába. Kilégzés során a növekvő intrathoracális nyomás következtében csökken a szívbe történő vénás visszaáramlás, következésképpen az alsó végtag vénáinak átmérője növekszik. A zárt glottis mellett végzett erőltetett kilégzést Valsalva manővernek nevezzük, melyet Antonio Maria Valsalva írt le 1704-ben (Valsalva 1704). Valsalva manőver hatására az intrathoracális nyomás jelentősen megnő. A mellkas Valsalva-nyomása gyorsan áttevődik a szisztémás nagy vénákra akadályozva azokban az áramlást, és ezáltal a vénás visszaáramlást. Valsalva-manőver során, az ingázó vérmennyiség nagysága elsősorban a vénás bazális tónus valamint a vénás compliance függvénye (Monos 2004). A vénás visszaáramlás csökkenésének következménye a pulzustérfogat valamint az artériás vérnyomás csökkenése. A Valsalva manőver kardiovaszkuláris hatását az intrathoracális nyomás valamint az autonóm idegrendszeri reflexek határozzák meg (Hamilton és mtsai 1944, Korner és mtsai 1976). A Valsalva-manőver keringési hatásai négy szakaszra oszthatók fel (4. ábra) (Hamilton és mtsai 1936 és 1944, Freeman 2006). Az első szakaszban a mellkasi nyomás hirtelen megemelkedik, mely áttevődik az artériákra (a vénákra nem). Az intrathoracálisan elhelyezkedő artériák transzmurális nyomása csökken, az extrathoracálisan elhelyezkedő artériáké pedig nő, így egyes baroreceptorok a normálisnál jobban megfeszülnek, mások kevésbé, ezért a szívfrekvencia és az arteriolás ellenállás változásai nagyon kicsik. A második szakaszban a mellkasi nyomás megakadályozza a vénás visszaáramlást, és így a perifériás vénás nyomás nő. (hosszan tartó megterhelés esetén a mellkas bejáratánál lévő billentyűk elégtelenül működnek és a vér retrográd áramlik kifelé a mellkasból). E fázisban mindkét kamra a tartályok terhére ürít, ilyenkor a kamra telődési nyomása csökken, és ennek következtében a pulzustérfogat csökken. A szívürítés és az artériás középnyomás a reflexes úton kialakult tachycardia és vasoconstrictio miatt nem csökken. A harmadik szakasz a relaxációs szakasz, amikor az egyén egy mélyet lélegzik. A vénákban felgyűlt vér betódul a mellkasba, a perifériás vénás nyomás csökken és a jobb kamra pulzustérfogata nagymértékben megnő. A pulmonális vénás kapacitás a mély belégzés hatására megnő, így a bal kamrai telődés és a pulzustérfogat csökken. A bal kamra ürítése csökken, melyet a vérnyomásesés jelez. A baroreceptorok ingerületbe kerülnek, így a 20

21 szívfrekvencia, valamint a perifériás ellenállás reflexes úton megnő. A negyedik szakasz során a jobb kamra hirtelen feltölti a tüdővénákat, és nőni kezd a bal kamra ürítése. Mivel a perifériás ellenállás és a pulzusszám nagy, az artériás nyomás emelkedik, melyet követően a baroreceptorok és a Starling törvény a kiindulási állapotba állítja vissza a keringést (Hamilton és mtsai 1936 és 1944). 4. ábra. Valsalva manőver hatása a kardiovaszkuláris autonóm funkcióra: az EKG RR intervallumának (RRi), a szisztolás vérnyomásértéknek valamint az izom sympathicus aktivitásának (MSNA) változása. A Valsalva manőver szakaszai számokkal (1, 2, 3, 4) vannak jelölve (Freeman 2006). 21

22 A kor, a nem, a testtömeg, a testmagasság és az antropológiai háttér szerepe A vénák biomechanikai tulajdonságait befolyásolja az egyén kora, neme, testmagassága, testsúlya és etnikuma (Fronek és mtsai 2001, Kügler és mtsai 2001). A vénás compliance életkorral összefüggő változást mutat (Fu és mtsai 2002, Hernandez és Franke 2004, Monahan és mtsai 2001). Monahan és munkacsoportja 40%-al alacsonyabb vénás compliance-t igazolt idős korcsoportban (átlagéletkor 65 ± 1év) a fiatal korcsoporttal (átlagéletkor 28 ± 1 év) történő összehasonlításkor. A kor előrehaladtával bekövetkező vénafal strukturális változások, mint például a falvastagodás és a kollagén-elasztin arány változása, csökkentik a vénás compliance-t (Monahan és mtsai 2001). E mechanizmusok mellett idős korcsoportban csökken a baroreflex szenzitivitása az oxidatív stressz ill. az érfal merevsége miatt, továbbá a csökkent kolinerg válaszkészség következtében (Monahan és mtsai 2007). További vizsgálataikban a rendszeres testmozgás szerepét vizsgálták idős (átlagéletkor 63 ± 2év) és fiatal (átlagéletkor 27 ± 1év) korcsoportban (Monahan és mtsai 2001). A rendszeres testedzést végző két korcsoport összehasonlításakor az idős korcsoport vénás compliance-e csak 20%-al volt alacsonyabb a fiatal korcsoporthoz képest (Monahan és mtsai 2001). Kügler és munkacsoportja fiatal (átlagéletkor 25,6 ± 3,1 év) egészséges egyének lábizompumpa funkcióját illetve a lábszár vénás rendszerének nyugalmi vénás nyomását vizsgálta az antropometriai paraméterek (testtömeg, testmagasság, lábszár körfogat) valamint a nem függvényében (Kügler és mtsai 2001). Vizsgálati eredményeik alapján, a nagyobb testtömeggel, testmagassággal illetve lábszár körfogattal rendelkező egyének nyugalmi vénás nyomása a lábszár vénás rendszerében valamint a vénás nyomás csökkenésének mértéke lábszárizom működés során nagyobb volt a kisebb testtömeggel, testmagassággal valamint lábszár körfogattal rendelkező egyének eredményeihez viszonyítva. A nemek összehasonlításakor a nők nyugalmi vénás nyomása a lábszár vénáiban kisebb volt, ugyanakkor a lábizompumpa működésében nem volt különbség. A nők kisebb nyugalmi vénás nyomását a nők kisebb antropometriai paramétereivel magyarázták (Kügler és mtsai 2001). Fronek és 22

23 munkacsoportjának vizsgálatai pozitív korrelációt igazoltak a vena femoralis communis és a testsúly valamint testmagasság között (Fronek és mtsai 2001). Az etnikai csoportok összehasonlításakor az ázsiai és spanyol csoportban mérték a legkisebb vénaátmérőket. Valsalva tesztre az afroamerikai csoportban találták a legnagyobb, illetve az ázsiai csoportban a legkisebb vénás áramlásnövekedést (Fronek és mtsai 2001) Humán vénák biomechanikai tulajdonságainak patológiás eltérései Krónikus vénás elégtelenség Nemzetközi tanulmányok (Framingham Heart Study valamint az Edinburgh Vein Study) eredményei alapján, a krónikus vénás elégtelenség a felnőtt lakosság 5-30%-át érinti, nők körében 2-3-szor gyakrabban fordul elő, mint a férfiaknál (Eberhardt és Raffetto 2005, Evans és mtsai 1999). A krónikus vénás elégtelenség rizikótényezői közé tartozik a kor, a nem, az obezitás, a pozitív családi anamnézis, a terhesség, a phlebitis, a korábbi lábsérülés valamint az életmóddal összefüggésbe hozható hajlamosító tényezők, mint például az álló vagy ülő foglalkozás (Lacroix és mtsai 2003, Scott és mtsai 1995, Jawien 2003). A krónikus vénás elégtelenség enyhe formái csupán esztétikai problémát jelentenek; azonban előrehaladottabb esetekben lábszárfekély alakulhat ki annak súlyos szövődményeivel, melynek az egyén szenvedése valamint az egészségügy terhelésén kívül, jelentős társadalmi illetve gazdasági következményei vannak (Eberhardt és Raffetto 2005) (5. ábra). Az alsóvégtagi krónikus vénás elégtelenség klinikai beosztására a nemzetközi CEAP-klasszifikációt használjuk, mely a klinikai tünetek (C), etiológia (E), anatómia (A) és patofiziológia (P) figyelembevételével történik (Eklöf és mtsai 2004, Eberhardt és Raffetto 2005) (1. táblázat). Az alsóvégtagi vénás rendszer fasciához viszonyított anatómiai helyzete alapján megkülönböztetünk epifascialis, perforans és subfascialis vénás elégtelenséget. A klinikumban az egyes típusok kombináltan is előfordulhatnak, a perforans elégtelenség izolált előfordulása irodalmi ritkaságnak számít, általában subfascialis vénás elégtelenséghez társul. Klinikai szempontból, a krónikus vénás 23

24 elégtelenség kialakulásában kiemelt szerepe van a saphenofemoralis junctionak, mely az epifascialis és subfascialis vénás rendszer egyik összeköttetése (Caggiati és mtsai 2005). A krónikus vénás elégtelenség etiológiai szempontból lehet veleszületett, elsődleges illetve másodlagos eltérés következménye. Az elsődleges eltérés pontos patogenezise ismeretlen. Az elsődleges epifascialis elégtelenség (varicositas) kialakulását illetően az irodalomban több hipotézis is született, melyeknek két főbb iránya van. Az egyik irányvonal a vénabillentyűelégtelenséget illetve a vénás hipertóniát tekinti a primer varicositas kialakulásának meghatározó okaként (Moore és mtsai 1951, Sándor 2004). A vénabillentyűt alkotó strukturális elemek genetikai eltérése lehet felelős a billentyű elégtelen működéséért, mely haemodinamikai szempontból kedvezőtlen biomechanikát, majd vénás hipertóniát illetve makroszkóposan is manifeszt tüneteket eredményez (pl. varicositas). Egy másik patogenetikai mechanizmus lehetséges szerepét támasztották alá Cotton valamint Rose vizsgálatai. Ép billentyűk alatti vénaszakaszokon is megfigyelhető volt vénadilatáció illetve varicositas (Cotton és mtsai 1961, Rose és Ahmed 1986), melynek hátterében a vénafal primer gyengesége tekinthető (Svejcar és mtsai 1963, 1964, Zsoter és mtsai 1967, Jurukova és Milenkov 1982, Psaila és Melhuish 1989, Clarke és mtsai 1989, Maurel és mtsai 1990). Venturi vizsgálatai alapján a vénafal lokális strukturális eltérései nem mutattak összefüggést a vénabillentyű funkciójával illetve a billentyűelégtelenség kialakulásának helyszínével (Venturi és mtsai 1996). Ugyanakkor a vénadilatáció kedvezőtlenül befolyásolhatja a billentyű működését, kóros vénás reflux alakulhat ki az idő függvényében. A vénabillentyűk elégtelen működése circulus vitiosusként a vénás nyomás további növekedéséhez illetve a folyamat dinamikus progressziójához vezet (Sansilvestri-Morel és mtsai 2001, Badier- Commander és mtsai 2001). 24

25 5. ábra. Manifeszt krónikus vénás elégtelenség. A: varicosus epifascialis vénák; B: lipodermatosclerosis, bőrpigmentáció, oedema; C: vénás fekély. (Eberhardt és Raffetto 2005) 1. táblázat. Krónikus vénás elégtelenség CEAP-beosztása Klinikai (C) Etiológia (E) Anatómia (A) Patofiziológia (P) 0= nincs veleszületett epifascialis Reflux 1= teleangiectasia elsődleges subfascialis Obstrukció 2= varicosus véna másodlagos perforator Mindkettő 3= oedema 4= lipodermatosclerosis 5= gyógyult fekély 6= aktív fekély 25

26 A szekunder epifascialis elégtelenség többnyire mélyvénás thrombosist követően kialakult subfascialis elégtelenséghez társul. Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis következtében kialakult subfascialis billentyűelégtelenség a perforans vénák közvetítésével szekunder epifascialis vénás elégtelenséget, azaz komplex, többrendszerű vénás elégtelenséget alakít ki. A krónikus vénás elégtelenséget, valamint annak hátterében feltételezhető patológiás vénafal adaptációt, illetve strukturális és funkcionális remodeling mechanizmusát számos kutató vizsgálta. A vénás hipertónia kialakulása az előbbiekben leírt mindkét primer varicositas-elmélet kulcslépése. A krónikusan magas vénás nyomás stasist tart fenn, mely lokálisan hipoxiás állapothoz vezet. A hipoxia aktiválja a gyulladásos kaszkádot, mely a felszabaduló faktorok által, a vénafal strukturális és funkcionális átépülésében játszik fontos szerepet (Sándor 2004, Takase és mtsai 2004). Fiziológiás körülmények között a vénák több kollagént (47%) tartalmaznak, mint elasztint (7%) (Svejcar és mtsai 1962, 1963). Egészséges vénákban az elaszticitásért felelős III típusú kollagén dominál. A vénás hipertónia által indukált gyulladásos folyamat következménye a merevebb I típusú kollagén szintézisének túlsúlya, továbbá a III típusú kollagén valamint a laminin és az elasztin mennyiségének csökkenése (Sansilvestri-Morel és mtsai 2001, 2005, 2007; Venturi és mtsai 1996). Az I típusú kollagén, rigid tulajdonsága mellett, a simaizomsejtek szeparációja révén is csökkenti a vénák rugalmasságát (Travers JP és mtsai 1996). A III típusú kollagéntartalom csökkenésének hátterében az extracelluláris mátrixban történő fokozottabb lebontás feltételezhető. A III típusú kollagén szerkezete, transzkripciója, transzlációja, transzportja illetve szekréciója nem szenved károsodást (Sansilvestri-Morel és mtsai 2005). A kollagén lebontását a gyulladásos faktorok által aktiválódó mátrix metalloproteinázok (MMP) végzik (Sansilvestri-Morel és mtsai 2005, Pascarella és mtsai 2005). A gyulladásos folyamat részeként a vénafal simaizomsejtjei is aktiválódnak, melynek eredményeképp nagyobb mértékben termelnek MMP-t. Az MMP család több mint 20 tagból áll, melyeknek szubsztrátja eltér egymástól. Varicositas esetén az MMP2 ill. MMP3 típusok fokozott expresszióját igazolták, melyek a III típusú kollagén illetve az elasztin degradációját eredményezik, az I típusú kollagén lebontását nem érintik (Sansilvestri-Morel és mtsai 2005, 2007). 26

27 A vénás hipertónia a nagyerek mellett a mikrocirkulációra is kihat (Sándor 2004). A mikrocirkuláció károsodása vezet a vénás elégtelenségre jellemző bőrjelenségek kialakulásához: oedema, atrophiás bőr, bőrpigmentáció, lipodermatosclerosis illetve vénás fekély (5. ábra). A nyomás által indukált, hosszútávú adaptív mechanizmus révén kialakult vénafal szöveti átépülés megváltozott biomechanikai viselkedést eredményez. Ez utóbbi circulus vitiosusként, az adaptív folyamat (remodeling) fenntartásában illetve további változásában játszik szerepet Alsóvégtagi mélyvénás thrombosis A mélyvénás thrombosis valamint annak szövődményeként kialakult tüdőembólia és postthrombotikus szindróma vezető helyet foglal el a morbiditási és mortalitási statisztikákban (Cohen és mtsai 2007, Anderson és Spencer 2003). A mélyvénás thrombosis súlyossági fokától függően lehet tünetmentes, klinikai megjelenése gyakran okoz diagnosztikus nehézséget (Scurr és mtsai 2001). A diagnosztizált mélyvénás thrombosisok többsége az alsó végtagon jelentkezik, melyeknek kiindulási pontja a proximális illetve a disztális vénaszakasz egyaránt lehet. A proximális vénathrombosisok baloldalon gyakrabban fordulnak elő, míg a kétoldali megjelenés ritkább. A bal oldali alsóvégtagi mélyvénás thrombosis magasabb rátája dominálóan a jobb arteria iliaca communis és a bal vena iliaca communis kereszteződéséből adódó véna leszorításnak köszönhető (Váczi 1999). A mélyvénás thrombosis korai szövődménye a tüdőembólia és a phlegmasia coerulea dolens, míg a postthrombotikus szindróma késői szövődményként jelentkezik (Váczi 1999). Postthrombotikus szindróma kb %-ban jelentkezik mélyvénás thrombosist követően, kialakulása és súlyossága a mélyvénás thrombosis kiterjedésének és kezelésének függvénye (Franzeck és mtsai 1996, Haenen és mtsai 2002). Mélyvénás thrombosis akut szakában a vénák tágabbak, majd a krónikus szakban az egészséges vénákhoz képest kisebb átmérőt illetve compliance-t mutatnak (Hertzberg és mtsai 1997, Tullis és mtsai 1997). Mélyvénás thrombosis során, mind az akut szakban, mind a krónikus szakban kialakulhat vénabillentyűelégtelenség (Markel és mtsai 1992). 27

28 Az akut thrombusképződés akut vénás hipertóniát okoz, mely vénadilatációt eredményez és közreműködhet a billentyűelégtelenség kialakulásában. A billentyűelégtelenség domináló kórokaként azonban a thrombus direkt illetve indirekt billentyűroncsoló hatása feltételezhető (Tullis és mtsai 1997). A mélyvénás thrombosis akut szakában a thrombus direkt módon károsítja a billentyűt. A thrombus indirekt károsító hatását Markel és Caps munkacsoportja mutatta ki. A mélyvénás thrombosis krónikus szakában, a thrombosis helyétől távolabbi szakaszon is megjelent billentyűelégtelenség (Markel és mtsai 1992, Caps és mtsai 1995). A thrombus mérete és az inkompetens vénabillentyűk száma között egyenes arányosság volt kimutatható (van Ramshorst és mtsai 1994). Az akut mélyvénás thrombosis folyamata egyben gyulladásos folyamat is, mely a többi szerv aszeptikus gyulladásához hasonlóan, a gyulladásos paraméterek átmeneti megemelkedésével járnak (Reiter és mtsai 2003). Feltételezhető, hogy a krónikus szakban kialakult billentyűelégtelenség patogenezisében jelentős szerepe van a thrombus által indukált gyulladásos adaptív folyamatnak, mely a vénafal és billentyűlemezek remodelingje (fibrotikus átalakulása) által, vénás hipertóniához illetve billentyűelégtelenséghez vezet. A varicosus vénák esetén végbemenő remodelinghez hasonlóan, a mélyvénás thrombosist követő fibrotikus vénafal átalakulás során is csökken a III típusú kollagén és az elasztin mennyisége (Wakefield és Henke 2005). A thrombusképződést elősegítő tényezőket Virchow írta le a 19. században (Anderson és Spencer 2003). A Virchowi triász elemei a lokális endothelsérülés, a vénás stasis és a hiperkoagulabilitás (Anderson és Spencer 2003). A mélyvénás thrombosis patogenezisében az utóbbi két faktor szerepe emelkedik ki, de nem elhanyagolható az endothelsérülés jelentősége sem. A hiperkoagulabilitás kialakulásában megkülönböztetünk genetikai és szerzett tényezőket, illetve egyes szerzők kevert rizikócsoportot is elkülönítettek (Franco és Reitsma 2001). Az ismert rizikótényezők mellett, jelentős azon faktorok száma, melyeknek szerepét a thrombotikus folyamat patogenezisében jelenleg is kutatják. 28

29 Vénás stasis A vénás visszafolyást nehezítő körülmények vénás stasist okozva növelik a thrombosis rizikóját: vénák tartós statikai igénybevétele (tartós ülés illetve állás), külső kompresszió (tumor), vénás tónus csökkenése. Vénás stasis kialakulásában rheológiai tényezők is részt vesznek: tartós immobilitás során jelentősen nő a láb vénáiban a fibrinogén koncentrációja (hosszú repülőút, haemiplegia) (Váczi 1999). További érdekes megfigyelés a fibrinolytikus aktivitás változása a vénás rendszer különböző szegmentumai között (Monos 2004). Legkisebb a fibrinolytikus aktivitás a musculus soleus sinusaiban. A popliteális és femorális vénák endotheliumában szignifikánsan magasabb volt a plazminogén koncentráció. A musculus soleus sinusaihoz hasonló módon a vénabillentyűtasakokban is alacsony volt a fibrinolytikus aktivitás, melynek hátterében a billentyűsinusok eltérő áramlási viszonyai feltételezhetők (Monos 2004). A billentyű sinusokban valamint a billentyű nyílászáródás ciklusa alatt végzett haemodinamikai mérések igazolták, hogy a sinusok olyan zónák, ahol az áramlás szétválik és örvénylővé alakul át (Lurie és mtsai 2003) (6. ábra). A dilatált sinus pulzálva ürül ki, ami lehetővé teszi a billentyű aljának reoxigenizációját. A véna lumenének áramlási viszonyaihoz képest a sinusokban relatív stasis alakulhat ki. Ennek következtében, a keringő véralkotóelemek sinusokban való tartozkódási ideje megnő, csökken a fibrinolytikus aktivitás, továbbá a kialakult anoxiával együttesen a gyulladásos és alvadási rendszer aktivációját váltják ki thrombosisos folyamatot indukálva. Mindezen körülmények magyarázhatják a mélyvénás thrombosis billentyűtasakból való gyakori kiindulópontját. Sevitt elektromikroszkópos vizsgálatai kimutatták, hogy mélyvénás thrombosis klinikai képe nélkül is, a billentyűtasakok alján mikrothrombusok alakulhatnak ki (Sevitt 1974). 29

30 6. ábra: Vénabillentyűtasakok áramlási viszonyai. A vénabillentyűk szintjén az áramlás szétválik és a billentyűtasakon belül örvénylővé alakul (Lurie és mtsai 2003) Hiperkoagulabilitás A thrombophilia fokozott thrombosis-készséget jelent, akár a thrombogenesis folyamatos vagy időszakosan stimulált volta, akár a természetes antikoaguláns mechanizmus valamely zavara okozza azt. Az ismert rizikófaktorok öröklött valamint szerzett formája mellett egyes szerzők kevert csoportba tartozó eltéréseket is megkülönböztetnek (2. táblázat). Az ismert genetikai eltérések különböző mértékű thrombosis kockázatot képeznek (3. táblázat), továbbá populációs előfordulási gyakoriságuk is földrajzi eltéréseket mutatnak. A nagyobb thrombosis kockázattal járó genetikai defektusok ritkábbak, ugyanakkor a kis kockázatú thrombophiliák megjelenése gyakoribb. Nagy thrombosis kockázatú genetikai csoportba sorolható az antithrombin III-, a protein C- és protein S-deficiencia, melyek fiatalabb életkorban is thrombotikus folyamathoz vezethetnek, továbbá a visszatérő thrombosisok fő tényezői. A kis thrombosis kockázatú genetikai csoportot az aktivált protein C deficiencia (FV Leiden mutáció) és a prothrombin mutáció alkotja (Franco és mtsai 1998). Kiemelendő, hogy Magyarországon az aktivált protein C rezisztencia (FV Leiden mutáció) és a prothrombin A mutáció a leggyakoribb ismert genetikai rizikófaktor. Az előbbi hazai populációs aránya kb. 6-8%-ra becsülhető, az utóbbi előfordulása kb. 2-5% (Tordai és mtsai 1997, Balogh és mtsai 1999). A kevert rizikócsoportba tartozó faktorok kialakulásáért genetikai és szerzett, környezeti tényezők is felelősek. Ebbe a csoportba tartozik a hyperhomocysteinaemia, 30