A Salk-oltás tesztelése

Átírás

1 A Salk-oltás tesztelése Statisztikai ellenőrzés és hallgatólagos tudás Gólem BME Filozófia és Tudománytörtényet Tanszék

2 Egyesült Államok, április 12. A Salk vakcina működik! A polio vakcina 'Biztonságos, hatékony és hatásos' A polio-t legyőztük

3 Michigani Egyetem, Rackham Auditorium, április 12. A Poliomyelitis Vakcina Értékelő Központ sajtótájékoztatóján, Dr. Thomas Francis Jr., az Epidemiológiai Tanszék vezetője, a Központ igazgatója bejelenti, hogy A Salk-vakcina 90%-ban hatásos a gyermekbénulás megelőzésében

4 A Salk-féle poliomyelitis vakcina tesztelése 1954-ben A valaha végzett legnagyobb ellenőrzött egészségügyi kísérlet A tesztelésbe gyermeket vontak be Az oltásban önkéntes, iskolai alkalmazott és egészségügyi alkalmazott vett részt A közvetlen költség több mint $

5 A poliomyelitis (járványos gyermekbénulás) Egy rettegett betegség a 20. században A félelem oka elsősorban nem a halálozás (az 5-9 éves gyermekek közötti halálozás mindössze 6%-ért volt felelős), sokkal inkább az, hogy Elsősorban gyermekeket érint Megjelenése teljesen kiszámíthatatlan, semmilyen tisztasági óvintézkedés nem hatásos Tartós, gyógyíthatatlan bénulást okoz

6 A betegség kutatása F. D. Roosevelt A kutatás 1938-ban vett nagy lendületet, amikor Franklin D. Roosevelt, az Egyesült Államok 32. elnöke megalapította a Gyermekparalízis Nemzeti Alapítványt Roosevelt maga is a betegség áldozata volt ben, 39 évesen megbetegedett, és deréktól lefelé teljesen megbénult

7 A betegség kutatása a Tízcentesek menete A kutatáshoz szükséges pénz nagy része adományokból gyűlt össze

8 A polio kutatása az '50-es évek előtt A polio elleni kutatás azon a megfigyelésen alapult, hogy a vírus széles körben megtalálható a betegségen átesettekben, de a vírushordozók nem betegszenek meg újra Vagyis a poliomyelitis fertőzés más vírusokhoz hasonlóan természetes immunitást hagy maga után

9 A vakcinák típusai Az immunitás mesterséges létrehozásának két útja ismert: A) Egy kevésbé veszélyes, rokon vírussal való fertőzés B) Legyengített vagy megölt vírussal való fertőzés

10 A rokon vírussal fertőzés módszere Példa: feketehimlő A feketehimlőnek van egy rokon vírusa, a tehénhimlő A tehénhimlő emberben általában nem okoz komoly tüneteket, viszont a fertőzés hatására a feketehimlő elleni védettség alakul ki Ki és mikor fedezte fel? A feketehimlő vírusa nagyon lassan változik, az oltás hatására gyakorlatilag eltűnt ban az Egészségügyi Világszervezet feketehimlő-mentesnek nyilvánította a világot. A rokon vírussal fertőzés veszélye, hogy néhány esetben súlyos tüneteket okoz, de ez a kockázat általában elhanyagolható az eredeti vírussal való megfertőződés lehetséges következményeivel szemben

11 A legyengített/megölt vírussal fertőzés módszere Példa: influenza Az influenza esetében, mint közismert, a rokon vírusokkal fertőzés módszere nem ad elegendő védelmet Minden egyes influenza-vírustörzs ellen külön vakcinát kell kifejleszteni Az influenza-oltás formaldehiddel kezelt vírusokat tartalmaz, amelyek már nem okoznak fertőzést, de még képesek elindítani az immunitás kialakulását A megölt vírussal kezelés veszélye, hogy néhány esetben túl gyenge az immunrendszer válaszának kiváltásához, vagyis nem hoz létre védettséget.

12 A polio kutatása 1. A század első felében több kísérlet történt polio-vakcina előállítására, de mindegyik sikertelen volt A vakcinák okozta halálesetek és bénulások miatt a közvélemény rendkívül bizalmatlan volt minden újabb oltással szemben Az sem volt ismert, hogy egyáltalán hány vírustörzs létezik, pedig ez elengedhetetlen egy megbízható vakcina készítéséhez Az '50-es években Jonas Salk a fertőzés nyomán kialakuló immunitást kihasználva majmokon végzett kísérletek segítségével megállapította, hogy a polionak pontosan 3 törzse van

13 A polio kutatása 2. A vírustörzsek azonosítása közben szerzett tapasztalataira építve 1954-re Salk előállított egy legyengített/megölt vírussal működő vakcinát A polio-vakcinával szemben a szakmai és a laikus közvélemény is szkeptikus volt a korábbi sikertelen kísérletek miatt Nyilvánvaló volt, hogy a forgalmazás előtt statisztikai tesztelésre van szükség

14 A Salk-oltás statisztikai tesztelése

15 A Salk-oltás statisztikai tesztelése - mintanagyság Nyilvánvaló volt, hogy nagy mintára van szükség, de pontosan mekkorára? A megbetegedés gyakorisága nagyon kicsi, gyerekből kb. 50 kapja el A gyakoriság évről évre erősen ingadozik A vakcina biztosan nem 100%-os, vagyis a beoltottak között is lesz polio megbetegedés, csak kevesebb mint a be nem oltottak között A polio gyakorisága az Egyesült Államokban között

16 A Salk-oltás statisztikai tesztelése - mintanagyság A mintanagyságnak tehát elég nagynak kell lennie ahhoz, hogy az egyébként is kisszámú megbetegedés számában a vakcina hatáse elkülöníthető legyen az évről-évre való ingadozástól A különbség kiemelésének szokásos eszköze, hogy a beoltott, ún. tesztcsoport mellett, és egy be nem oltott, ún. kontrollcsoportot is kialakítanak Tegyük fel, hogy a teszt- és a kontrollcsoportban is fő van, és az oltás 50%-ban hatásos Ekkor a kontrollcsoportban 5 megbetegedés lesz, a beoltott csoportban 2-3 Ilyen kis eltérés könnyen adódhat az éves ingadozásból, vagy más, nem ellenőrzött hatásból A vakcina hatásosságának teszteléséhez nagy méretű, legalább gyereket érintő vizsgálat szükséges A végső kísérleti tervben 1.8 millió gyerek szerepelt, és gyereket oltottak be

17 A Salk-oltás statisztikai tesztelése - mintavétel A teszt- és a kontrollcsoport kiválasztásának számtalan módszere létezik. A szakemberek megosztottak voltak abban, hogy melyiket kell alkalmazni Döntően két típus merült fel: A) A megfigyelt kontroll módszere B) A véletlen kontroll módszere

18 A megfigyelt kontroll módszere Ebben a típusú tesztelésben a csoportosítás alapja az iskolai osztály. A vizsgálatban osztályosok vesznek részt Az 1. és a 3. osztály alkotják a megfigyelt kontrollcsoportot, 2. osztályosok önkéntesei pedig a tesztcsoportot E módszer mellett szól, hogy a 3 osztályban nagyjából egyforma a betegség gyakorisága

19 A megfigyelt kontroll módszere Ez a módszer statisztikai szempontból problémás A statisztikai tesztelés megbízhatósága azon alapul, hogy a teszt- és a kontrollcsoport elvileg csak a beoltottságban különbözik. A valós mintákban ez sosem teljesül. Tény, hogy az oltásra önként jelentkező szülők magasabb iskolai végzettségűek és jövedelműek, vagyis tipikusan jobb higiénés körülmények között élnek, mint azok, akik nem jelentkeznek önkéntesnek A polio esetében ez eltorzítaná a mintavételt. A kontrollcsoportban 2-3-szor alacsonyabb lenne a megbetegedés valószínűsége, mint a tesztcsoportban. Emiatt kisebb lenne a csoportok közötti különbség, vagyis a vakcina hatásosságának statisztikai mértéke nem mutatná a vakcina tényleges hatását

20 A véletlen kontroll módszere Ebben a típusú tesztelésben csak a beoltásra vállalkozó önkéntesek vesznek részt, nincsenek 'csak megfigyelt' esetek A tesztalanyokat véletlenszerűen rakják a teszt- és kontrollcsoportba A kontrollcsoport placebót, sós vizet kap, ami ugyanúgy néz ki, mint a vakcina. A tesztalanyok emiatt nem tudják, hogy valódi vakcinát vagy placebót kaptak Ugyanakkor sem az oltást, sem a diagnosztizálást végző orvos nem tudja, hogy ki milyen oltást kapott Emiatt nevezik ezt kettős vak próbának

21 A véletlen kontroll módszere Ezzel a módszerrel etikai problémák adódnak Az önkéntesek nem tudják, hogy védelmet jelentő oltást, vagy csak placebót kaptak A diagnózist készítő orvos nem rendelkezik azzal az információval, hogy beoltották-e a beteget Jonas Salk szerint a placebós kettős vak minta 'szép' módszer, amitől az epidemiológus elájul örömében, de emberi szempontból hátborzongató Végül mindkét módszert alkalmazták

22 Az eredmények Véletlen kontroll mintanagyság Előfordulási arány ( főre) Teszt Kontroll Kimaradt és 3. osztály, kontroll osztály, kimaradt 44 Megfigyelt kontroll 2.osztály, teszt Forrás: Thomas Francis, Jr., An evaluation of the 1954 Poliomyelitis vaccine trials - summary report. American Journal of Public Health 45 (1955) pp. 163

23 Az eredmények értékelése A teszt és az oltásból kimaradt csoport esetén a megbetegedés gyakorisága gyakorlatilag egybeesett. Tehát a két statisztikai sokaság valóban hasonlóan működik. A két különböző mintavételből származó eredmények összehasonlíthatók. Véletlen kontroll mintanagyság Előfordulási arány ( főre) Teszt Kontroll Kimaradt osztály, teszt és 3. osztály, kontroll osztály, kimaradt Megfigyelt kontroll

24 Az eredmények értékelése A megfigyelt kontroll módszere valóban torzított: sokkal kisebbnek mutatta a vakcina hatásosságát Csak a megfigyelt kontroll eredményei alapján lehetetlen lenne szétválasztani a társadalmi-jövedelmi helyzettel magyarázható tényezőket a vakcina hatásától Véletlen kontroll mintanagyság Előfordulási arány ( főre) Teszt Kontroll Kimaradt osztály, teszt és 3. osztály, kontroll osztály, kimaradt Megfigyelt kontroll

25 Az oltási kampány kezdete A tesztelés meggyőzően alátámasztotta a Salk-vakcina hatásosságát. A sajtókonferencia nyomán az egész országban óriási kereslet támadt A vakcinát hivatalosan engedélyezték, a gyártásra 5 cég kapott engedélyt A cégek természetesen előre készültek erre, és forgalmazni kezdték a meglévő készleteket, de ezek néhány napon belül elfogytak Megindult a vakcina tömeges gyártása

26 A Cutter-incidens Április 25-én,13 nappal az országos bejelentés után a frissen oltottak között bénulásos eseteket regisztráltak Kiderült, hogy a fertőzések nagy részét a Cutter Laboratories által ellátott területekről jelentették Április 27-én a Tisztifőorvos elrendelte a Cutter-vakcinák visszahívását Május 8-én mindenhol leállították az oltást Június 23-án az Amerikai Közegészségügyi Szolgálat közölte, hogy a beoltott gyerekek között 149 fertőzöttet diagnosztizáltak, köztük 6 halálesetet

27 A Cutter-incidens A Cutter incidens nyomán az oltás iránti kereslet meredeken visszesett A nyomozás nem tudta meghatározni, hogy pontosan mi okozta a Cutter vakcinák fertőzöttségét Találtak olyan körülményt, amely az előállítás során formaldehides kezelés hatástalanságát okozhatta Mivel a még fertőző vírusokat és a kész, elölt vírust tartalmazó vakcinákat egy teremben tárolták, az is lehetséges, hogy az előbbiek újra megfertőzték az utóbbiakat A nyomozás nem állapította meg sem az érvényes egészségügyi és sem az előállítási szabályok megszegését. Pontosan mit kell volna szigorúbban szabályozni?

28 A Salk-vakcina működik! - Salk nélkülözhetetlen Salk valóban jól működő vakcinát készített, de nem tartotta számon a gyártás minden feltételét Saját kutatói tapasztalata éppen úgy része volt a vakcina működésének, mint az egyetemen tanult és rendszerezett orvosibiológiai tudása

29 A Salk-vakcina működik - A hallgatólagos tudás Azokon a területeken, ahol nem vagyunk szakértők, a tudásunk nagy részét sohasem mondjuk ki vagy írjuk le, és nehezen is tudnánk megfogalmazni. A gyakorlatban képesek vagyunk csinálni, de nem tudjuk, elmondani hogyan és miért Részlet a Nagymama szilvásgombóc receptjéből: Kell bele egy kis liszt is, fiam. De mennyi Nagymama? Egy marékkal, nem tudom pontosan. Amikor úgy összeáll...

30 A Salk-vakcina működik - A hallgatólagos tudás Azokon a területeken, ahol szakértők vagyunk, a szakkifejezések és tételek segítségével tudásunk jelentős részét meg tudjuk fogalmazni, és meg tudjuk magyarázni. Szaktudásunk egy része azonban mindig a gyakorlottságunkból származik. A gyakorlati ismereteinkről be tudunk számolni, de megtanulni és másoknak megtanítani csak közvetlenül a gyakorlat révén vagyunk képesek Például sokan tudunk biciklizni, de senki nem tanulta meg saját gyakorlat nélkül, pusztán mások elmondása alapján

31 A Salk-vakcina működik! Úgy tűnik, hogy a tesztelés bizonyította, hogy a Salk vakcina biztonságos, a Cutter oltás áldozatainak azonban nyilván nem ez a véleményük Bizonyos tényezők kimaradtak a tesztelésből A statisztikai tesztelést az tette szükségessé, hogy a körülmények függvényében a vakcina nem minden esetben működik. Ez egyúttal azt is jelenti, hogy a fertőzés és az oltás körülményeit nem sikerült tökéletesen kontrollálni

32 A Salk-vakcina működik! Ha az oltást minden részletre kiterjedően megismételnénk, akkor az ugyanilyen sikeres lenne. De minden részletet nem akarunk és nem is tudunk megismételni. Azt kellene tudnunk, hogy melyek a lényeges feltételek és melyek a lényegtelenek A tesztelési környezet mindig különbözik a valós helyzettől, és mindig előfordulhat, hogy a teszt és a valós helyzet éppen a működés szempontjából döntő tényezőben különbözik

33 A Salk-vakcina működik! Általában van elképzelésünk arról, hogy mely tényezők számítanak, de épp ennek tesztelésére használunk statisztikai teszteket A statisztika azonban csak a már felismert és figyelembe vett tényezők fontosságáról tud állításokat tenni Arra a kérdésre, hogy minden lényeges tényezőt figyelembe vettünk-e a statisztikai tesztelés sosem képes választ adni

34 A Salk-oltás hatása A következő években az elért oltottságnak köszönhetően a gyermekbénulásos esetek száma lényegesen csökkent Regisztrált polio esetek az Egyesült Államokban között 19 4

35 A polio-t legyőztük! 1961-ben engedélyezték a másik típusú módszerrel készült, élő, rokon vírust tartalmazó Sabin-cseppeket Ez a Föld olyan területein bizonyult hatásosnak, ahol a megbetegedések aránya nagyon magas, és emiatt az emberek gyakran érintkeznek a vírussal Ma az IPV-t (a Salk-oltás utódját) és az OPV-t (a Sabin csepp mai változatát) egyaránt biztonságosnak tekintik, és a körülményeket mérlegelve alkalmazzák Ma mindössze 4 ország esetében beszélnek helyi eredetű járványról, ezek Pakisztán, Afganisztán, Nigéria és India 1988-ban kb esetet regisztráltak a világon ben kevesebb mint at

36 Polio a Salk oltás után Kiderült, hogy miért nem voltak polio-járványok a 20. század előtt, és miért a fejlett országokban és a magasabb jövedelmű társadalmi osztályokban gyakoribb a fertőzés? A fertőzés hatására a szervezet elkezdi az ellenanyag, az antitestek termelését. Közben a fertőzés folyamatosan terjed az idegrendszer felé. Ha a vírus ér előbb oda, akkor elpusztítja az idegsejteket, és ezzel gyógyíthatatlan, nagyon lassan regenerálódó bénulást okoz. Ha a szervezet védekező mechanizmusai gyorsabbak, akkor az antitestek a vérben maradnak, és a későbbiekben is képesek azonosítani a vírust, és kivédeni egy újabb támadást Rosszabb rossz higiénés viszonyok között, tipikusan a szegény országokban szinte minden csecsemő szinte azonnal megfertőződik, de a csecsemőkorban meglévő, az édesanyától származó immunitás segítségével átesik a betegségen, és immunitást szerez

37 A polio ma

38 Update: a polio ma ben Kínából, ahol 4 éve nem fordult elő bennszülött járvány, újabb fertőzéseket regisztráltak