A stressz, szorongásos zavarok és a depresszió kialakulásának összefüggései a klinikai gyakorlatban

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A stressz, szorongásos zavarok és a depresszió kialakulásának összefüggései a klinikai gyakorlatban"

Elemér Somogyi
5 évvel ezelőtt
Látták:

1 A stressz, szorongásos zavarok és a depresszió kialakulásának összefüggései a klinikai gyakorlatban Bagdy György Semmelweis Egyetem, Gyógyszerhatástani Intézet Ph.D. kurzus

2 A FÖLD LAKOSSÁGÁT TERHELŐ BETEGSÉGEK, SÉRÜLÉSEK (2004 és 2030) WHO, Global Burden of Disease, 2004

3 A genetikai és környezeti tényezők szerepe depresszióban genetikai hajlam korai életesemény provokáló életesemény fokozott hajlam DEPRESSZIÓ

4 Súlyos életesemények (TLE) 12 kérdés, külön az elmúlt két hónap, egy év, vagy régebbi negatív életeseményekről Négy kategória: 1. Haláleset, komoly betegség (1. kérdés) 2. Személyes kapcsolatok (5. kérdés) 3. Anyagi helyzet, munkanélküliség (9, 10. kérdés) 4. Egyéb (12. kérdés)

5 Nagyrészt saját (Newmood) humán mintánkon fogom bemutatni ~ 2500 személy, - Életesemények - Depresszió - Személyiségvonások - Gének stb. A gének szerepe alapján új célfehérjék is azonosíthatóak antidepresszívumok fejlesztésére

6 Célfehérjék, funkciók azonosítása III. emberben, genetikával From bedside to bench to bedside Viszonylag olcsón vizsgálhatunk nagyszámú populációt, amiben megvan a - genetikai variabilitás (széleskörű genotípizálás) - funkcionális variabilitás (funkciók, tünetek, betegség) Összevetjük a kettőt, asszociáció + környezeti hatások!

7 GYAKORI BETEGSÉGEK Komplex betegségek: Öröklődés szerepe jellemző (bár eltérő), környezeti hatások is érvényesülnek Diabetes mellitus Magas vérnyomás Elhízás Szívinfarktus Asthma Szklerózis multiplex Gyulladásos bélbetegségek Myopia Daganatos megbetegedések Skizofrénia Bipoláris zavar Unipoláris depresszió Szorongásos zavarok, pánikbetegség Autizmus Gyakori variánsok? Ritka új mutációk? Környezeti hatások?

8 Gyakori betegség megközelítése A gyakori betegséget okozó variánsok keresése gyakran nem járt sikerrel (az öröklődés arányának csak töredékét sikerült megmagyarázni) Új elképzelések, irányok: 1. A gyakori variánsok közötti kölcsönhatások, interakciók G x G (haplotípus, episztázis) 2. Gén x Környezet interakciók: G x E (eset/kontroll, epigenetika) 3. Öröklődő, a betegségek biológiai alapjaival összefüggő folyamatos fenotípus jellemzők (a pszichiátriában: vonások, temperamentumok) 4. Gyakori betegség (sok különböző) ritka variáns (szekvenálás)

9 A pszichiátriai, szenvedély és neurológiai betegségek jelentette teher az EU-ban Disability Adjusted Life Years Lost (DALY) Total cost ( million) Wittchen et al (ECNP), European Neuropsychopharmacology, 2011

10 SZEROTONIN (5-HT): HO NH 2 TÖRTÉNETE: N H 1932 "Vasotonin" (Bayliss és Ogden) 1933 "Enteramine" (Vialle és Erspamer) 1948 "Serotonin"(Rapport, Green, Page) alcsaládban 15 receptor altípus (13 GPCR + 2 ligandfüggő ioncsatorna) 42 funkció (KIR, GIT, egyedfejlődés, véralvadás) 10 hatástani csoportban >40 gyógyszermolekula

11 A szerotonin (5-HT) receptorok családjának jelátviteli mechanizmusai Alcsalád és altípus 5HT1A 5HT2A(2) 5HT3A 5HT4 5HT5A 5HT6 5HT7 5HT1B(1Db) 5HT2B(2F) 5HT3B 5HT5B 5HT1D(1Da) 5HT2C(1C) 5HT1E 5HT1F Nagycsalád, elsődleges G-fehérje és jelátvitel G proteinkapcsolt G proteinkapcsolt Ligandfüggő ioncsatorna G proteinkapcsolt G proteinkapcsolt G proteinkapcsolt G proteinkapcsolt G i/o 1 G q/11 G s G i/o G s G s AC/PKA, gk + 2, gca 2+ 2 PLC/ Ca 2+ / PKC 5 PLA 2 /AA 4 Na+, K+ csatorna AC/PKA AC/PKA AC/PKA AC/PKA

12 KIR funkciók (5-HT): NH 2 alvás-ébrenlét napszaki ritmusok kognitív funciók hangulat, érzelem szexuális aktivitás agresszivitás szorongás étvágy, táplálékfelvétel fájdalom testhőmérséklet vérnyomás hormonháztartás migrén epilepszia HO Embrionális fejlődés, növekedés, érés, differenciálódás, morfogenezis: máj, tüdő, lép, endokrin szervek, agy stb. Véralvadás Gasztrointesztinális funkciók N H

Szerotonin transzporter (5-HTT) 5-HT reuptake: szinaptikus és extraszinaptikus 5-HT koncentráció 5-HT turnover SLC6A4: 17q11.

13 Szerotonin transzporter (5-HTT) 5-HT reuptake: szinaptikus és extraszinaptikus 5-HT koncentráció 5-HT turnover SLC6A4: 17q HTTLPR rövid (S)+ hosszú (L) allél, 44 bp Funkcionális: génexpresszió! krónikus gátlása: antidepresszáns szorongásos zavarok kezelése

14 5-HT 5-HTTLPR S hordozók Negatív életesemények Gonda et al. J Aff Dis 2005; 48/60; Gonda et al. J Aff Dis 2006; 54/97 Gonda et al. Psych Res 2007; 36/46; Lazáry et al. Biol Psychiatry 2008; 46/60 Gonda et al. Eur Arch Psych Clin Neurosci 2009; 52/67 Fokozott SZORONGÁS DEPRESSZIÓ

15 A depresszió valószínűsége a közelmúlt életeseményeinek függvényében (Newmood) Juhasz et al 2015

16 A Súlyos Életesemények (TLE) hatása a Zung (ZSDS) depressziós pontszámra az 5- HTTLPR függvényében (Lazáry et al., 2008)

17 Az 5-HTTLPR módosító hatása a közelmúlt életesemények depressziót kiváltó hatására n=2350 TLE p= HTTLPR p= HTTLPR x RLE p=0.033 (Juhasz et al., 2015)

18 A depresszió valószínűségének aránya a két genotípusban a közelmúlt életesemények függvényében (SS/LL) Posterior distribution Lifetime depression - 5-HTTLPR (SS vs LL) 1 0,8 low RLE 0,6 0,4 0,2 medium RLE high RLE 0 0,7 1 1,3 1,6 1,9 2,2 2,5 Bayesian Odds Ratio

19 Posterior distribution A depressziós tünetek aránya a két genotípusban a közelmúlt életesemények függvényében (SS/LL) BSI depression score - 5-HTTLPR (SS vs LL) 1 0,8 low RLE 0,6 0,4 0,2 medium RLE high RLE 0 0,7 1 1,3 1,6 1,9 2,2 2,5 Bayesian Odds Ratio

20 Az 5-HTTLPR relevanciája stresszel interakcióban a depresszió kialakulására (két közelmúlt életesemény szerint különböző kitettségű csoportban) (Juhasz et al, PNAS 2014)

21 5-HT 5-HTTLPR S hordozók Negatív életesemények Gonda et al. J Aff Dis 2005; Gonda et al. J Aff Dis 2006; Gonda et al. Psych Res 2007; Lazáry et al. Biol Psychiatry 2008; Gonda et al. Eur Arch Psych Clin Neurosci 2009; Juhasz et al. Plos One 2015 Fokozott SZORONGÁS DEPRESSZIÓ

22 5-HTTLPR s allél és a neuroticizmus összefüggése A Neuroticizmus személyiségvonás általános hajlam Érzelmi labilitásra Negatív érzelmi állapotok, valamint szorongás, depresszió, düh, bűntudat, ellenségesség megtapasztalására és szomatizációra (McCrae and Costa, 1996; Costa and McCrae, 2005 Stressz esetén kevésbé sikeres pszichés adaptációra és megküzdésre A neuroticizmus vonás számos komponenst foglal magában A Neuroticizmus 40-50%-ban örökletes, és a major depresszió és a Neuroticizmus genetikai kockázata 55%-ban átfedést mutat (Kendler & Gardner, 1998)

23 BSI szorongás pontszám BSI: Brief Symptom Inventory TLE p= HTTLPR p= HTTLPR x RLE p=0.581 (Juhasz et al., 2015)

24 Posterior distribution A szorongásos tünetek aránya a két genotípusban a közelmúlt életesemények függvényében (SS/LL) BSI anxiety score - 5-HTTLPR (SS vs LL) 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 0,7 1 1,3 1,6 1,9 2,2 2,5 Bayesian Odds Ratio low RLE medium RLE high RLE

25 A depresszió kialakulásának mechanizmusa KÜLSŐ KÖRNYEZET SZEMÉLYISÉG VONÁSOK, TEM- PERAMENTUM GS2 GS3 GS4 GS1 DEPRESSZIÓ GS5 BELSŐ KÖRNYEZET (Bagdy és mtsai 2012)

26 Gén-gén interakció A CB receptor és a szerotonin transzporter gén-gén interakciós hatása a szorongásra CB1R gene (CNR1) SERT gene (SLC6A4)

27 Az 5-HTTLPR és a CNR1 promoter gén x gén interakciója meghatározza a szorongást A magas szorongás esélyhányadosa (OR) az rs GG és 5-HTTLPR SS esetén 4,6 Lazáry et al 2009

Személyre Szabott Medicina Eltérő farmakológiai válaszok különböző személyekben/rágcsálókban A CB1R antagonistákat kivonták a forgalomból

28 Személyre Szabott Medicina Eltérő farmakológiai válaszok különböző személyekben/rágcsálókban A CB1R antagonistákat kivonták a forgalomból szorongást, depressziót keltő hatásuk miatt CB1R és SERT génpolimorfizmusuk alapján kiválaszthatjuk, kikben nem veszélyesek TiPS 2011 May

29 A GALANIN RENDSZER GÉNJEI ÉS A DEPRESSZIÓ Genetika/genomika (pszichiátriai) - A széleskörű genotípizálás alkalmas új gyógyszercélpontok azonosítására

31 A GALANIN RENDSZER GAL (h: 30; r: 29 aa) GALR1 G i frontal cortex cingular cortex amygdala PAG (lateral) (LC, non-na) GALR2 G q (LC) (DR) GALR3 G i LC, NA-erg DR PAG (ventral) Rat (vs. human): brainstem: less GALR3 compared to GALR1 forebrain: GALR1 expression lower (Skofitsch, Jakobowitz 1985; Köhler et al., 1989; Le Maitre et al., 2013)

32 A galanin rendszer génjeinek vizsgálata a Newmood mintában (n=2350) Független változó: stressz mértéke Gyermekkori életesemények Közelmúlt életeseményei Moduláló vagy fő hatás: gének, polimorfizmusok GAL (3 SNP), 1 szign GALR1 (6 SNP) 4 szign GALR2 (1 SNP) 1 szign GAL R3 (2 SNP) 1 szign Kimenet: depresszió (kombinált fenotípus) Depresszió megléte Depresszió tünetpontszám (BSI-DEPR) Szorongás tünetpontszám (BSI-ANX) (Juhasz et al, PNAS 2014)

33 Az 5-HTTLPR relevanciája a stresszel interakcióban a depresszió kialakulására (két gyerekkori életesemény szerint különböző kitettségű csoportban) (Juhasz et al, PNAS 2014)

34 Az 5-HTTLPR relevanciája stresszel interakcióban a depresszió kialakulására (két közelmúlt életesemény szerint különböző kitettségű csoportban) (Juhasz et al, PNAS 2014)

35 A GAL gének relevanciája a stresszel interakcióban a depresszió kialakulására (két gyerekkori életesemény szerint különböző kitettségű csoportban) (Juhasz et al, PNAS 2014)

36 A GAL gének relevanciája stresszel interakcióban a depresszió kialakulására (két közelmúlt életesemény szerint különböző kitettségű csoportban) (Juhasz et al, PNAS 2014)

37 A depresszió kialakulásának mechanizmusa KÜLSŐ KÖRNYEZET GALANIN RENDSZER GÉNJEI? DEPRESSZIÓ A galanin receptorok ígéretes célpontok a stressz által kiváltott depresszióban (Juhász és mtsai 2014)

38 Kognitív elemek A depresszió génjei (NEWMOOD) Személyiségvonások, temperamentumok és környezeti faktorok Negatív életesemények depressziót, szorongást kifejtő hatása Gyógyszerek szorongást, depressziót kiváltó hatása Évszakváltásra mutatott fogékonyság, szezonális depresszió Fehérje SERT, CB 1 SERT, CB 1 5-HT 2A Gén SLC6A4, CNR1 SLC6A4, CNR1 HTR2A Stressz feldolgozása 5-HT 1A, 5-HT 1B HTR1A, HTR1B Neuroticizmus, vonás jellegű szorongás SERT, CB 1 SLC6A4, CNR1 Reménytelenség TPH2 TPH2 Rumináció, önemésztés CREB 1, GIRK, BDNF CREB1, KCNJ6, BDNF Impulzivitás 5-HT 1A, COMT HTR1A, COMT (Bagdy Gy.:Magyar Tudomány június)

39 A depresszió kialakulásában szerepet játszó faktorok hatásait különböző gének közvetítik (Bagdy Gy.:Magyar Tudomány június)

40 Következtetések GYÓGYSZERCÉLPONT ÉS PATHOMECHANIZMUS KERESÉS 2015-BEN: akkor hatékony, ha az állatkísérletes és humán adatokat, valamint akár több száz lehetséges útvonalat EGYSZERRE VALAMINT EGYMÁSHOZ VISZONYÍTVA ÉRTÉKELÜNK Célpont keresése hipotézisen + mega adatbázisokon alapuló tradicionális farmakológia + génmódosítás (emberben genet. variancia)

Hasonló dokumentumok

Populációgenetikai vizsgálatok eredményei hangulatzavarokban. Képalkotó vizsgálatok alkalmazása a neuropszichofarmakológiában

Populációgenetikai vizsgálatok eredményei hangulatzavarokban Képalkotó vizsgálatok alkalmazása a neuropszichofarmakológiában Juhász Gabriella Semmelweis Egyetem, GYTK, Gyógyszerhatástani Intézet Neuroscience