Az addikció molekuláris neurobiológiája. Barta Csaba

Átírás

1 Az addikció molekuláris neurobiológiája Barta Csaba

2 Komplex jelleg: A szerfüggés etiológiája genetikai faktorok + környezeti tényezők és interakcióik családi halmozódás (Rounsaville, 1991; Luthar, 1992; Merikangas, 1998) ikervizsgálatok (Grove 1990; Pickens 1991; Swan, Tsuang, Kender et Prescott, van den Bree 1998) adoptációs vizsgálatok (Cadoret 1986, 1995; Meller 1986) Örökölhetőség (heritability) Addikció: 40-70%

3

4 A viselkedésben szerepet játszó neurotranszmitterek egyéb neurotranszmitterek: pl. GABA (inhibitoros, alkohol) neuropeptidek: pl. oxitocin (kötődés)

5 Az agyi jutalmazási (reward) rendszer nucl. accumbens heroin kokain elektród (Rhesus)

6 Az agyi jutalmazási (reward) rendszer Reward: NAc dopamin felszabadulás Comings: Reward Deficiency Syndrome, (2000) öngyógyítás

7 A heroin hatásmechanizmusa a rewardra:

8

9 A drogfüggés kandidáns génjei A kábítószerek célmolekuláinak génjei és opioid receptorok CB1 DAT Metabolizáló enzimek génjei CYP2 D6 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: DBH, COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A heroin cannabis kokain stimulánsok

10 A nikotinfüggés kandidáns génjei A nikotin célmolekuláinak génjei nikotinos acetilkolin receptorok 3/4/5/6/7 ( Mr Big : rs ) 1/2/3/4 Metabolizáló enzimek génjei CYP2 A6, CYP1 A1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 DRD4 transzporterek: DAT enzimek: DBH, COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzporterek: SERT enzimek: TPH, MAO-A

11 Az alkoholfüggés kandidáns génjei A célmolekulák génjei GABA receptor Metabolizáló enzimek génjei ADH1B, ADH1C ALDH2 CYP2 E1 A jutalmazó rendszer génjei dopaminerg rendszer: receptorok: D1-D5 DRD2 DRD4 transzport fehérjék: DAT enzimek: COMT szerotonerg rendszer: receptorok: 5HT 1B transzport fehérjék: SERT enzimek: MAO-A

12 Egy remek genotípus-fenotípus kereső oldal

13 Az ADHD-ban vizsgált gének: Heritabilitás: 78% 16/34

14 Heroinfüggésben vizsgált gének:

15 Ez mit jelenthet? valós átfedés: genetikai okság a kutatók intuícióhiánya publikációs torzulás a finanszírozás torzulása limitált a lehetséges célpontok száma

16 Az ADHD és drogfüggés kapcsolata ADHD: a gyermekek 5-10%-ban, 30-50%-ban felnőttkorra is megmaradhat Neurobiológiailag: dopaminerg rendszer alacsony aktivitása DA Kezelés: metilfenidát (Ritalin) stimuláns (DAT gátlás) prefrontalis cortex DA szint: kognitív tejesítmény (metilfenidát javítja eg.+beteg)! De: ADHD-ban paradox motoros aktivitáscsökkentés!

17 Az ADHD és drogfüggés kapcsolata Drogfüggők között gyakori az ADHD (utánkövetéssel kb. 2x-es) ADHD és SUD (Substance Use Disorder=drog vagy alkohol) komorbiditás kb % Félelem a köztudatban: a stimuláns hatékony ugyan, de növeli a SUD esélyét ha ez igaz: Előny / Hátrány mérlegelés ha preventív: - szerfogyasztás közvetlenül az ADHD következménye (öngyógyítás) - vagy a tüneteké (impulzivitás) - vagy a következményekből ered (alacsony önbecsülés) 2003 meta-analízis:?: ADHD stimuláns kezelés növeli-e a függőség esélyét? 6 tanulmány: 674 gyógyszerrel kezelt 360 nem gyógyszerrel kezelt, 4év követés Stimulánssal kezelt ADHD-s későbbi SUD rizikója kb. felére csökken (OR:1,9)

18 Lokalizáció: A dopamin D4 receptor és genetikai polimorfizmusai prefrontális kéreg, hippocampus GABA-erg sejtjei, amygdala, enthorhinális kéreg 11p bp: 1-2x transzkripció (?) 120 bp dup 48 bp: 2-10x 3. intracelluláris hurok 48 bp VNTR -521 C/T: T transzkripciós aktivitás 40% Újdonságkeresés: 48 bp VNTR 7x (TCI: NS) -521 CC 120 bp 1x/1x

19 Saját farmakogenetikai vizsgálat (OTKA F46788): Heroinfüggők methadon terápiájának hatékonyságát befolyásoló környezeti és genetikai tényezők meghatározása Nyírő Gyula Kórház Drogambulancia ELTE Személyiség- és Egészségpszichológiai Tanszék Semmelweis Egyetem Résztvevők: 283 fő 173 fő részletes fenotípus és genetika Non-invazív DNS mintavétel szájnyálkahártyáról Genotípus meghatározás: PCR, RFLP, agaróz gélelektroforézis

20 Fenotípusos jellemzők Általános adatok szociodemográfiai adatok családi jellemzők drog-karrier metadon válasz kezeléssel kapcsolatos adatok Methadone Treatment Interview (Demetrovics, 2001) state anxiety (STAI) (Spielberger, 1972) CES-D depression questionnaire (Radloff, 1977) satisfaction with life (SWLS - Diener et al, 1985; LSS - Campbell et al, 1976) California Personality Inventory (Gough, 1957; Oláh, 1984) Psychological Immune System Inventory (PISI) (Oláh, 2000) Rokeach Value Survey (Rokeach, 1973; Szakács, 1974; Szakács and Szakács, 1988)

21 Minta 201 fő 71,5% férfi Átlagos életkor: 27,2 év (SD: 5,2 év) 87,2% budapesti Életkörülmények: intakt családban (18%), egy szülővel (16%), magányos (9,5%), partnerrel (22%), saját család (9,5%) Végzettség: 37% általános iskola (2,7% nem fejezte be) 2,7% felsőfokú végzettség Átlagosan 7 év heroinhasználat minimum 2 év, maximum 22 év

22 frequency (%) A dopamin D4 receptor 3. exon polimorfizmusa 48 bp VNTR: 2-10x ismétlés (leggyakrabban 4x) DRD4 exon3 VNTR < 3 months > 3 months p=0,023 4x containing non 4x kezelésből kieső (low responder) kezelésben maradó (good responder)

23 frequency (%) A dopamin D4 receptor promoter polimorfizmusa DRD4-521 C/T p=0, CC CT TT 0 < 3 months > 3 months kezelésből kieső (low responder) kezelésben maradó (good responder)

24 frequency (%) A dopamin D4 receptor promoter polimorfizmusa DRD4-521 C/T p=0, non T T containing 20 0 < 3 months > 3 months kezelésből kieső (low responder) kezelésben maradó (good responder)

25 frequency (%) A dopamin D4 receptor promoter polimorfizmusa DRD4 120dup p=0, < 3 months > 3 months kezelésből kieső (low responder) kezelésben maradó (good responder)

26 Összefoglalás A DRD4 gén két polimorfizmusa (3. exon VNTR és -521 C/T) összefügg a metadonkezelésben részesülő heroinfüggők terápiás válaszával Farmakogenetikai adat, amely a kezelés várható kimenetelét befolyásolhatja, és a terápia megválasztásakor mérlegelhető! Korlátok! előzetes eredmény, mintaszám, pszichobiológiai magyarázat? Terveink: 23/27 A vizsgálat kibővítése (+ Suboxonos minta +32 genetikai variáns chipen) azonosított funkcionális variánsok génexpressziós vizsgálata

27 Vitatható kérdések: Kandidáns gén asszociációs vizsgálatok Genome Wide Association Studies (GWAS) Az addikció génje sok pozitív találat... de kevés pozitív replikáció Mit jelentenek számunkra? (a betegnek, a klinikusnak, a kutatónak?) a teljes genetikai hozzájárulás magas (akár 60-70%) de egyetlen génvariáns hozzájárulása nagyon alacsony (0,1% - max. 2,5%) sokszor gyakori variánsok genetikai variáns együttes konstellációja (puzzle)

28 Vitatható kérdések: Minek a génjei? Addikció Reward Szer A? B? D? C? Heroin Illegális drogok Stimulánsok Alkohol csak kevés drogspecifikus gén van, kivéve.. E? Norvégia: wing suite flying Trollveggen (2.44) ADHD

29 Vitatható kérdések: Minek a génjei? A betegség lefolyása során különböző befolyásoló tényezők: Iniciáció környezet / társak Csoportnyomás (peer pressure) újdonságkereső személyiség első használat ismételt expozíció / keresés visszaesés G sóvárgás (craving) abúzus dependencia E Biológiai faktorok kezelésbe kerülés E absztinencia kutatásban való részvétel végpont detektálás!